Тетаноспазмин - Tetanospasmin

Тетаноспазмин
PDB 1a8d EBI.jpg
Фрагмент тяжелой цепи C столбнячного токсина (PDB: 1a8d​)
Идентификаторы
ОрганизмClostridium tetani
СимволПалатка
UniProtP04958
Состав тетаноспазмина
Механизм действия тетаноспазмина

Столбнячный токсин чрезвычайно мощный нейротоксин продуцируется вегетативной клеткой Clostridium tetani[1] в анаэробный условия, вызывающие столбняк. Он не имеет известной функции для клостридий в почвенной среде, где они обычно встречаются. Его еще называют спазмогенный токсин, или же Палатка. LD50 этого токсина составило примерно 2,5-3 нг / кг,[2][3] делая его вторым после родственных ботулинический токсин (LD50 2 нг / кг)[4] как самый смертоносный токсин в мире. Однако эти тесты проводятся исключительно на мышах, которые могут реагировать на токсин иначе, чем люди и другие животные.

C. tetani также производит экзотоксин тетанолизин, гемолизин, вызывающий разрушение тканей.[5]

Распределение

Столбнячный токсин распространяется через тканевые пространства в лимфатический и сосудистые системы. Он попадает в нервную систему в нервно-мышечные соединения и мигрирует по нервным стволам в Центральная нервная система (ЦНС) ретроградным аксональным транспортом с использованием динеины.[6][7]

Структура

Столбнячный токсин белок имеет молекулярную массу 150кДа. Это переведено с tetX ген как один белок, который впоследствии расщепляется на две части: тяжелую или В-цепь 100 кДа и легкую или А-цепь 50 кДа. Цепи соединены между собой дисульфидная связь.

Ген TetX, кодирующий этот белок, расположен на плазмиде PE88.[8][9]

Некоторые структуры связывающего домена и пептидазного домена были решены с помощью Рентгеновская кристаллография и хранится в PDB. Сводка этих структур доступна с помощью UniPDB приложение в PDBe, Например 1z7h или же 3hmy.

Механизм действия

Механизм действия TeNT можно разбить и обсудить на следующих этапах:

Транспорт
  1. Специфическая привязка в периферийные нейроны
  2. Ретроградный аксональный транспорт в ЦНС тормозящие интернейроны
  3. Трансцитоз из аксона в тормозные интернейроны
Действие
  1. Транслокация легкой цепи в цитозоль, опосредованная температурой и pH
  2. Снижение дисульфидного мостика к тиолы, разрывая связь между легкой и тяжелой цепями
  3. Расщепление синаптобревина

Первые три шага описывают путь столбняка из периферической нервной системы туда, где он переносится, в ЦНС и оказывает окончательный эффект. Последние три шага документируют изменения, необходимые для окончательного механизма действия нейротоксина.

Транспорт к ингибиторным интернейронам ЦНС начинается с B-цепи, обеспечивающей нейроспецифическое связывание TeNT с мембраной нервного окончания. Связывается с полисиало GT1b.ганглиозиды, аналогично C. botulinum нейротоксин. Он также связывается с другим плохо охарактеризованным GPI-заякоренный белок рецептор более специфичен для TeNT.[10][11] И ганглиозид, и GPI-заякоренный белок расположены в липидные микродомены и оба необходимы для специфического связывания TeNT.[11] После связывания нейротоксин эндоцитозируется в нерв и начинает перемещаться через аксон к нейронам спинного мозга. Следующий шаг, трансцитоз от аксона в тормозящий интернейрон ЦНС, является одной из наименее изученных частей действия TeNT. Вовлечены по крайней мере два пути, один из которых основан на рециркуляции системы синаптических пузырьков 2 (SV2), а другой - нет.[12]

Когда везикула оказывается в тормозящем интернейроне, ее перемещение опосредуется pH и температурой, в частности низким или кислым pH везикулы и стандартными физиологическими температурами.[13][14] После того, как токсин был перемещен в цитозоль, происходит химическое восстановление дисульфидной связи для разделения тиолов, в основном за счет фермента НАДФН-тиоредоксинредуктаза-тиоредоксин. Тогда легкая цепь может расщепить связь Gln76-Phe77 синаптобревина.[15] Расщепление синаптобревина влияет на стабильность ядра SNARE, ограничивая его вход в низкоэнергетическую конформацию, которая является мишенью для связывания NSF.[16] Синаптобревин - это составной V-SNARE необходим для слияния пузырьков с мембранами. Конечная цель TeNT - расщепление синаптобревин и, даже в низких дозах, влияет на экзоцитоз из нейротрансмиттеры от тормозящего интернейроны. Блокировка нейротрансмиттеров γ-аминомасляная кислота (ГАМК) и глицин является прямой причиной физиологических эффектов, которые вызывает TeNT. ГАМК подавляет двигательные нейроны, поэтому, блокируя ГАМК, столбнячный токсин вызывает сильный спастический паралич.[17] Действие А-цепи также мешает пораженным нейронам высвобождать возбуждающие передатчики,[18] разрушая белок синаптобревин 2.[19] Комбинированное последствие - опасная чрезмерная активность мышцы от мельчайших сенсорных раздражителей, как затухание двигательные рефлексы подавляется, что приводит к генерализованным сокращениям мускулатуры агонистов и антагонистов, называемым «тетаническим спазмом».

Клиническое значение

Клинические проявления столбняка возникают, когда столбнячный токсин блокирует тормозящие импульсы, препятствуя высвобождению нейротрансмиттеры, включая глицин и гамма-аминомасляная кислота. Эти тормозные нейротрансмиттеры подавляют альфа двигательные нейроны. При уменьшении торможения частота активации альфа-мотонейрона в состоянии покоя увеличивается, вызывая ригидность, беспрепятственное сокращение мышц и спазм. Характерные черты: рис сардонический (жесткая улыбка), тризм (широко известный как «замкнутая челюсть») и опистотонус (жесткая, изогнутая спина). Судороги может произойти, и автономная нервная система также могут быть затронуты. Тетаноспазмин, по-видимому, предотвращает высвобождение нейромедиаторов путем выборочного расщепления компонента синаптических пузырьков, называемого синаптобревин II.[20] Потеря торможения также влияет на преганглионарные симпатические нейроны в латеральном направлении. серое вещество спинного мозга и вызывает гиперактивность симпатической нервной системы и высокую циркуляцию катехоламин уровни. Гипертония и тахикардия чередующийся с гипотония и брадикардия может развиться.[21][22]

Тетанические спазмы могут проявляться в особой форме, называемой: опистотонос и быть достаточно серьезным, чтобы сломать длинные кости. Более короткие нервы подавляются в первую очередь, что приводит к характерным ранним симптомам на лице и челюсти. рис сардонический и тризм.

Связывание токсина с нейронами необратимо[6] а функция нерва может быть восстановлена ​​только за счет роста новых терминалов и синапсов.

Иммунитет и вакцинация

Из-за его чрезвычайной эффективности даже смертельной дозы тетаноспазмина может быть недостаточно, чтобы вызвать иммунный ответ. Таким образом, естественные столбнячные инфекции обычно не обеспечивают иммунитета к последующим инфекциям. Вместо иммунизации (которая непостоянна и должна периодически повторяться) используются менее смертоносные анатоксин полученный из токсина, как в вакцина против столбняка и немного комбинированные вакцины (Такие как АКДС ).

Рекомендации

  1. ^ "тетаноспазмин " в Медицинский словарь Дорланда
  2. ^ "Pinkbook | Столбняк | Эпидемиология болезней, предупреждаемых с помощью вакцин | CDC". www.cdc.gov. Получено 2017-01-18.
  3. ^ «Таблица токсинов» Здоровье и безопасность окружающей среды »Университет Флориды». www.ehs.ufl.edu. Получено 2017-01-18.
  4. ^ «Ботулизм». Всемирная организация здоровья. Получено 2017-01-18.
  5. ^ Уилли, Джоанн (2009). Принципы микробиологии Прескотта. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. стр.481. ISBN  978-0-07-337523-6.
  6. ^ а б Фаррар JJ; Yen LM; Повар Т; Fairweather N; Binh N; Парри Дж; Парри CM (сентябрь 2000 г.). "Столбняк". Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии. 69 (3): 292–301. Дои:10.1136 / jnnp.69.3.292. ЧВК  1737078. PMID  10945801.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  7. ^ AU Lalli G, Gschmeissner S, Schiavo G (15 ноября 2003 г.). «Миозин Va и двигатели на основе микротрубочек необходимы для быстрого ретроградного аксонального транспорта столбнячного токсина в мотонейронах». Журнал клеточной науки. 116 (22): 4639–50. Дои:10.1242 / jcs.00727. PMID  14576357.
  8. ^ Эйзель У., Ярауш В., Горецки К., Хеншен А., Энгельс Дж., Веллер У., Худель М., Хаберманн Э., Ниманн Х (1986). «Столбнячный токсин: первичная структура, экспрессия в E. coli и гомология с ботулотоксинами». EMBO J. 5 (10): 2495–502. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1986.tb04527.x. ЧВК  1167145. PMID  3536478.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  9. ^ Попп Д., Нарита А., Ли Л. Дж., Гошдастидер Ю., Сюэ Б., Сринивасан Р., Баласубраманиан М.К., Танака Т., Робинсон Р.К. (2012). «Новая актиноподобная структура филаментов из Clostridium tetani». Журнал биологической химии. 287 (25): 21121–9. Дои:10.1074 / jbc.M112.341016. ЧВК  3375535. PMID  22514279.CS1 maint: использует параметр авторов (ссылка на сайт)
  10. ^ Munro, P; Кодзима, H; Dupont, JL; Bossu, JL; Пулен, B; Боке, П. (30 ноября 2001 г.). «Высокая чувствительность нейрональных клеток мыши к столбнячному токсину требует наличия GPI-заякоренного белка». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 289 (2): 623–9. Дои:10.1006 / bbrc.2001.6031. PMID  11716521.
  11. ^ а б Зима, А; Ульрих, WP; Wetterich, F; Веллер, У; Галла, HJ (17 июня 1996 г.). «Ганглиозиды в фосфолипидных двухслойных мембранах: взаимодействие со столбнячным токсином». Химия и физика липидов. 81 (1): 21–34. Дои:10.1016/0009-3084(96)02529-7. PMID  9450318.
  12. ^ Да, Флорида; Донг, М; Яо, Дж; Тепп, WH; Lin, G; Джонсон, EA; Чепмен, ER (24 ноября 2010 г.). «SV2 опосредует проникновение столбнячного нейротоксина в центральные нейроны» (PDF). Патогены PLOS. 6 (11): e1001207. Дои:10.1371 / journal.ppat.1001207. ЧВК  2991259. PMID  21124874.
  13. ^ Пираццини, М; Россетто, О; Bertasio, C; Бордин, Ф; Светило, CC; Бинц, Т; Монтекукко, К. (4 января 2013 г.). «Динамика и температурная зависимость мембранной транслокации столбнячных и ботулинических нейротоксинов C и D в нейронах». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 430 (1): 38–42. Дои:10.1016 / j.bbrc.2012.11.048. PMID  23200837.
  14. ^ Бернс, младший; Болдуин, MR (8 августа 2014 г.). «Нейротоксин столбняка использует два последовательных мембранных взаимодействия для формирования канала». Журнал биологической химии. 289 (32): 22450–8. Дои:10.1074 / jbc.m114.559302. ЧВК  4139251. PMID  24973217.
  15. ^ Пираццини, М; Бордин, Ф; Россетто, О; Светило, CC; Бинц, Т; Монтекукко, К. (16 января 2013 г.). «Система тиоредоксинредуктаза-тиоредоксин участвует во проникновении нейротоксинов столбняка и ботулина в цитозоль нервных окончаний». Письма FEBS. 587 (2): 150–5. Дои:10.1016 / j.febslet.2012.11.007. PMID  23178719.
  16. ^ Пеллегрини, LL; О'Коннор, V; Lottspeich, F; Бец, Г. (2 октября 1995 г.). «Клостридиальные нейротоксины нарушают стабильность низкоэнергетического комплекса SNARE, опосредующего активацию NSF слияния синаптических пузырьков». Журнал EMBO. 14 (19): 4705–13. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00152.x. ЧВК  394567. PMID  7588600.
  17. ^ Кумар, Винай; Аббас, Абул К .; Фаусто, Нельсон; Астер, Джон (28 мая 2009 г.). Патологическая основа болезни Роббинса и Котрана, Профессиональное издание: Консультация эксперта - Интернет (Патология Роббинса) (Kindle Locations 19359-19360). Elsevier Health. Kindle Edition.
  18. ^ Канда К., Такано К. (февраль 1983 г.). «Влияние столбнячного токсина на возбуждающий и тормозной постсинаптические потенциалы в мотонейроне кошки». J. Physiol. 335: 319–333. Дои:10.1113 / jphysiol.1983.sp014536. ЧВК  1197355. PMID  6308220.
  19. ^ Скьяво Г., Бенфенати Ф., Пулен Б., Россетто О., Польверино де Лаурето П., Дас Гупта Б. Р., Монтекукко С. (29 октября 1992 г.). «Нейротоксины столбняка и ботулина-B блокируют высвобождение нейромедиаторов за счет протеолитического расщепления синаптобревина». Природа. 359 (6398): 832–5. Bibcode:1992Натура.359..832S. Дои:10.1038 / 359832a0. PMID  1331807.
  20. ^ Тодар, Кен (2005). «Патогенные клостридии, включая ботулизм и столбняк». Интернет-учебник по бактериологии Тодара. Получено 24 июн 2018.
  21. ^ Лоскальцо, Джозеф; Fauci, Anthony S .; Браунвальд, Юджин; Деннис Л. Каспер; Хаузер, Стивен Л; Лонго, Дэн Л. (2008). Принципы внутренней медицины Харрисона. McGraw-Hill Medical. ISBN  978-0-07-146633-2.
  22. ^ «Столбняк в неотложной медицине». Emedicine. Получено 2011-09-01.

внешняя ссылка