Ломеризин - Lomerizine

Ломеризин
Ломеризин.png
Клинические данные
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC27ЧАС30F2N2О3
Молярная масса468.545 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Ломеризин (ГОСТИНИЦА ) (также известный как KB-2796) представляет собой дифенилпиперазин класса L и T-типа. блокатор кальциевых каналов.[1] Этот препарат в настоящее время клинически используется для лечения мигрень, а также используется экспериментально для лечения глаукома и повреждение зрительного нерва.

Растворимость

Благодаря своей липофильной природе и небольшому молекулярному размеру ломеризин способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Для доставки в водных системах может использоваться терапия наночастицами.[2] Наряду с липидами ломеризин растворим в хлороформе, метаноле и ДМСО.

Механизм действия

Ломеризин действует как антагонист кальция.[3] путем блокировки потенциал-зависимые кальциевые каналы.[4] Исследование с использованием [3H] Нитрендипин показал, что ломеризин аллостерически ингибирует связывание в кальциевых каналах на участке, отличном от участка связывания 1,4-дигидропиридина.[5] Однако считается, что его эффекты против мигрени связаны не с блокированием кальциевых каналов, а с антагонистическим действием ломеризина на 5HT2А рецептор. Было показано, что препарат конкурентно ингибирует связывание [3H] спиперон к 5-HT2А рецепторы, ингибирующие 5-HT высвобождение Ca2+.Ломеризин лечение 5-HT2А экспрессирующие клетки приводили к ингибированию Са2+ выпуск в ответ на 5-HT, а Ca2+ выпуск в ответ на АТФ не пострадали.[6] Предотвращая высвобождение Са2+, ломеризин предотвращает серотонин -индуцированное сокращение базилярная артерия, что может привести к мигрени.

Ломеризин также обладает нейропротекторным действием, особенно в случае повреждения сетчатки. Было показано, что дозы 0,03 мг / кг, вводимые внутривенно в качестве предварительной обработки, предотвращают глутамат-индуцированная нейротоксичность, а также обеспечивает защиту от NMDA -индуцированный и каинат -индуцированная нейротоксичность. Было показано, что ломеризин имеет небольшое сродство к NMDA или каинатным рецепторам, поэтому его защитная способность против нейротоксичности в этих случаях, как полагают, связана с блокированием Ca2+ приток через зависимые от напряжения кальциевые каналы.[7] Блокируя эти каналы и предотвращая Ca2+ высвобождения, ломеризин увеличивает циркуляцию в головка зрительного нерва. Эти эффекты показывают, что ломеризин может оказаться полезным средством лечения ишемических заболеваний сетчатки, таких как глаукома.[7]

Ломеризин также проявляет нейропротекторное действие против вторичной дегенерации в результате травмы в ганглиозные клетки сетчатки. В этом случае повышенная деполяризация мембраны в сочетании с неспособностью натрий-кальциевый обменник функционирование из-за истощенных запасов АТФ вызывает активацию кальций-зависимой передачи сигнала. Эти процессы приводят к гибели клеток в результате апоптоза или некроза.[4] Роль Ломеризина в блокировании Са2+ может спасти эти клетки от гибели, предотвращая эксайтотоксичность. Снижение внутриклеточного кальция также предотвращает некроз за счет снижения проницаемости, а гибель от апоптоза снижается за счет уменьшения количества кальций-зависимых апоптотических агентов.[4]

Хотя некоторые блокаторы кальциевых каналов, такие как флунаризин, действуют на дофаминергическую систему, ломеризин неэффективен in vivo при подавлении высвобождения дофамина. Однако было обнаружено, что он слабо ингибирует связывание [3H] спиперон к D2 дофаминовые рецепторы in vitro.[8] Хотя исследователи не уверены в причине этой разницы, одна из гипотез состоит в том, что введенные дозы не могут достичь достаточно высокой концентрации в мозге, чтобы повлиять на Рецепторы D2.[8]

Медицинское использование

Ломеризин обычно принимают внутрь в дозе от 2 до 10 мг два-три раза в день.[7] но дозы 20 мг не редкость.[9] Он также доступен в виде раствора гидрохлорида ломеризина для внутривенного введения, но предпочтительный путь введения, особенно для лечения зрительного нерва, - пероральный.[10]

В клиническом исследовании было показано, что длительное использование ломеризина безопасно и эффективно при лечении мигрени. Однако эффективность препарата снижается с возрастом, при этом существует значительная корреляция между возрастом и эффективностью предотвращения приступов мигрени.[9] Сообщалось об эффективности от 47% до 71%, и пол, по-видимому, не влияет на эффективность препарата.

Ломеризин может вызывать сонливость и покраснение, но у него отсутствуют серьезные сердечно-сосудистые эффекты и гипотензия, вызываемые другими антагонистами кальция. Предполагается, что это связано с избирательностью препарата в отношении церебральных артерий.[3] над периферическими артериями. О других побочных эффектах не сообщалось.

Острая токсичность ломеризина для мышей составила 44 мг / кг внутривенно, 300 мг / кг перорально и более 1200 мг / кг подкожно. Передозировка может привести к припадкам или судорогам. О токсичности для людей не сообщалось.[11]

Фармакокинетика

При внутривенном введении кроликам в дозе 0,03 мг / кг препарат достигал средней пиковой концентрации в плазме 19,5 ± 6,5 нг / мл. Этот препарат полностью метаболизировался в течение 60 минут после приема.[10] При введении крысам в дозе 5 мг / кг ломеризин достигал CМаксимум 27,6 нг / мл и тМаксимум 90 минут. В мембранах аорты морских свинок и собак препарат замещает связывание агониста кальция. 3H-нитрендипин с IC50 86 нМ и Kя 340 нМ.[12]

При пероральном введении здоровым мужчинам в дозах 10, 20 и 40 мг ломеризин давал пиковые уровни в плазме ≈ 7,3, 15,7 и 31,3 нг / мл.[10] В группе из 18 здоровых взрослых 10 мг ломеризина при пероральном введении оказали период полураспада 5,48 ± 0,90 часа, с максимальной концентрацией в сыворотке (CМаксимум) 9,06 ± 2,46 нг / мл. ТМаксимум сообщалось как 2,72 ± 0,91 часа[13]

В IC50 для ломеризина у людей составляет 2430,0 нМ.[14] Биодоступность перорального ломеризина не зависит от pH желудочного сока.[15]

Рекомендации

  1. ^ Селт М., Бартлетт Калифорния, Харви А.Р., Данлоп С.А., Фицджеральд М. (ноябрь 2009 г.). «Ограниченное восстановление зрительной функции после частичного повреждения зрительного нерва; временное исследование с использованием блокатора кальциевых каналов ломеризина». Brain Res. Бык. 81 (4–5): 467–471. Дои:10.1016 / j.brainresbull.2009.11.004. PMID  19913075.
  2. ^ Эванс, Кэмерон У .; Последний, Мелисса Дж .; Хо, Дивей; Peerzade, Saquib Ahmed M.A .; Clemons, Tristan D .; Фицджеральд, Мелинда; Данлоп, Сара А.; Айер, К. Сваминатан (март 2012 г.). «Мультимодальные и многофункциональные наносферы из стелс-полимеров для устойчивой доставки лекарств». Новый журнал химии. 36 (7): 1457. Дои:10.1039 / c2nj40016b.
  3. ^ а б Тамаки, Y; Арайе, М; Фукая, Y; Нагахара, М; Имамура, А; Хонда, М; Обата, Р; Томита, К. (ноябрь 2003 г.). «Влияние ломеризина, антагониста кальциевых каналов, на кровообращение сетчатки и зрительного нерва у кроликов и людей». Исследовательская офтальмология и визуализация. 44 (11): 4864–71. Дои:10.1167 / iovs.02-1173. PMID  14578410.
  4. ^ а б c Фитцджеральд, М; Пэйн, Южная Каролина; Бартлетт, Калифорния; Evill, L; Харви, АР; Данлоп, С.А. (ноябрь 2009 г.). «Вторичная гибель ганглиозных клеток сетчатки и нейропротекторные эффекты блокатора кальциевых каналов ломеризина». Исследовательская офтальмология и визуализация. 50 (11): 5456–62. Дои:10.1167 / iovs.09-3717. PMID  19474405.
  5. ^ Ивамото, Т; Морита, Т; Канадзава, Т; Отака, H; Ито, К. (октябрь 1988 г.). «Влияние KB-2796, нового антагониста кальция, и других дифенилпиперазинов на связывание [3H] нитрендипина». Японский журнал фармакологии. 48 (2): 241–7. Дои:10.1254 / jjp.48.241. PMID  2850381.
  6. ^ Исии, М; Кобаяши, S; Окура, М; Ямамото, Р. Симидзу, S; Kiuchi, Y (октябрь 2009 г.). «Ингибирующее действие ломеризина, профилактического препарата от мигрени, на вызванное серотонином сокращение основной артерии». Журнал фармакологических наук. 111 (2): 221–5. Дои:10.1254 / jphs.09205sc. PMID  19783864.
  7. ^ а б c Hara, H; Toriu, N; Симадзава, М. (2004). «Клинический потенциал ломеризина, блокатора Са2 + каналов в качестве лекарственного средства против глаукомы: влияние на глазное кровообращение и повреждение нейронов сетчатки». Обзоры сердечно-сосудистых препаратов. 22 (3): 199–214. Дои:10.1111 / j.1527-3466.2004.tb00141.x. PMID  15492768.
  8. ^ а б Икегами, А; Одзаки, А; Hara, H; Сукамото, Т; Ямасита, А; Ито, К. (апрель 1992 г.). «Нейрохимическое исследование эффектов нового антагониста дифенилпиперазина кальция, KB-2796, на центральную дофаминергическую систему крыс». Японский журнал фармакологии. 58 (4): 399–405. Дои:10.1254 / jjp.58.399. PMID  1405037.
  9. ^ а б Имаи, Нобору; Кониси, Такаши; Сэридзава, Масахиро; Окабе, Такаши (2007). «Отличаются ли эффекты от длительного приема ломеризина с возрастом?». Медицина внутренних органов. 46 (10): 683–684. Дои:10.2169 / internalmedicine.46.6409. PMID  17527044.
  10. ^ а б c Хара, Хидеаки; Симадзава, Масамицу; Ивакура, Ясуши. «Патент на Ломеризин».
  11. ^ "Паспорт безопасности материала дигидрохлорида ломеризина" (PDF). Chemblink. Сигма-Олдрич.
  12. ^ Эртель, Т. Годфрейнд при участии Э. (2004). Блокаторы кальциевых каналов. Базель [u.a.]: Birkhauser. п. 139. ISBN  3764364351.
  13. ^ Рен, Y; Лю, Т; Песня, G; Ху, Y; Лян, Дж (февраль 2014 г.). «Определение ломеризина в плазме человека с помощью жидкостной хроматографии / тандемной масс-спектрометрии и его применение в фармакокинетических исследованиях». Журнал хроматографии B. 947-948: 96–102. Дои:10.1016 / j.jchromb.2013.12.026. PMID  24412691.
  14. ^ Knutsen, LJ; Хоббс, CJ; Эрншоу, CG; Fiumana, A; Гилберт, Дж; Меллор, SL; Radford, F; Смит, штат Нью-Джерси; Берч, П.Дж.; Рассел Берли, Дж; Уорд, SD; Джеймс, ИФ (февраль 2007 г.). «Синтез и SAR новых 2-арилтиазолидинонов в качестве селективных анальгетических блокаторов кальциевых каналов N-типа». Письма по биоорганической и медицинской химии. 17 (3): 662–7. Дои:10.1016 / j.bmcl.2006.10.098. PMID  17134896.
  15. ^ Накада, Юичиро; Йокомачи, Хидехару; Ивакура, Ясуши; Такахаши, Ёситеру; Одзава, Наоки (1999). «Влияние кислотности желудочного сока на пероральное всасывание ломеризина гидрохлорида». Якудзайгаку. 59 (2): 84–88.