Ивакафтор - Википедия - Ivacaftor

Ивакафтор
Ivacaftor.svg
Клинические данные
Торговые наименованияКалидеко
Другие именаVX-770
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa612012
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: B3[1]
  • нас: N (еще не классифицировано)[1]
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Связывание с белками99%
МетаболизмCYP3A
Устранение период полураспада12 часов (разовая доза)
Экскреция88% фекалий
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.226.211 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC24ЧАС28N2О3
Молярная масса392.499 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Ивакафтор (торговое наименование Калидеко) это препарат, средство, медикамент используется для лечения кистозный фиброз у людей с определенными мутациями в регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) (в первую очередь мутация G551D), на долю которых приходится 4–5% случаев муковисцидоза.[2][3] Он также входит в комбинированные препараты, люмакафтор / ивакафтор (торговая марка Orkambi) и Тезакафтор / ivacaftor (торговые марки Symdeko и Symkevi), которые используются для лечения людей с муковисцидозом.[4][5][6]

Ивакафтор был разработан Vertex Pharmaceuticals в сочетании с Фонд кистозного фиброза и является первым лекарством, которое лечит основную причину, а не симптомы заболевания.[7] Он был одобрен США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в январе 2012 г.[8][9][10] Это один из самых дорогих препаратов, стоимость которого превышает 300 000 долларов США в год, что привело к критике дороговизны. Комбинированный препарат люмакафтор / ивакафтор был одобрен FDA в июле 2015 года.[11]

Муковисцидоз вызывается одним из нескольких дефектов белка CFTR, который регулирует поток жидкости внутри клеток и влияет на компоненты пота, пищеварительной жидкости и слизи. Одним из таких дефектов является мутация G551D, в которой аминокислота глицин (G) в позиции 551 заменяется на аспарагиновая кислота (D). G551D характеризуется дисфункциональным белком CFTR на поверхности клетки. В случае G551D белок доставляется в нужную область, на поверхность эпителиальных клеток, но, оказавшись там, белок не может транспортировать хлорид через канал. Ивакафтор, CFTR потенциатор, улучшает транспорт хлоридов через ионный канал, связываясь с каналами напрямую, чтобы вызвать нетрадиционный режим стробирования, который, в свою очередь, увеличивает вероятность того, что канал открыт.[12][13][14]

Медицинское использование

Ивакафтор применяется для лечения кистозный фиброз у людей, имеющих одну из нескольких специфических мутаций в регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) белок: E56K, G178R, S549R, K1060T, G1244E, P67L, E193K, G551D, A1067T, S1251N, R74W, L206W, G551S, G1069R, S1255P, D110E, R347H, D579G, D1235N, D579G, R10945Q, R10945 , R1070W, G1349D, R117C, A455E, S977F, F1074L, R117H, S549N, F1052V, D1152H.[15][16][17]

Ивакафтор также входит в состав комбинированного препарата, люмакафтор / ивакафтор, в одной таблетке, которая используется для лечения людей с кистозный фиброз у кого есть F508del мутация в CFTR.[18][19][4][20]

Ивакафтор также включен в комбинированный продукт Тезакафтор / ivacaftor с ivacaftor продается как Symdeko и как Symkevi.[5][21][22][23]

Симдеко показан для лечения людей в возрасте от шести лет и старше, у которых есть две копии мутации F508del в CFTR.[5][21][24]

Симкеви показан в комбинации с таблетками ивакафтора по 150 мг для лечения людей с муковисцидозом (МВ) в возрасте от двенадцати лет и старше, гомозиготных по мутации F508del или гетерозиготных по мутации F508del и имеющих одну из следующих мутаций в гене трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711 + 3A → G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789 + 5G → A, 3272 26A → G и 3849 + 10kbC → Т.[6]

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными реакциями, которые испытывали пациенты, получавшие ивакафтор в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях фазы III, были боли в животе (15,6% против 12,5% в группе плацебо), понос (12,8% против 9,6% в группе плацебо), головокружение (9,2% против 1,0% в группе плацебо), сыпь (12,8% против 6,7% в группе плацебо), реакции верхних дыхательных путей (включая инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, эритему глотки, ротоглотку). боль, ринит, заложенность носовых пазух и назофарингит) (63,3% по сравнению с 50,0% в группе плацебо), головная боль (23,9% по сравнению с 16,3% в группе плацебо) и наличие бактерий в мокроте (7,3% против 3,8% в группе плацебо). Один пациент в группе ивакафтора сообщил о серьезной побочной реакции: боли в животе.[25][26]

Фармакология

Фармакодинамика

Ивакафтор является «потенциатором» CFTR, что означает, что он увеличивает вероятность того, что дефектный канал будет открыт и позволит ионам хлора проходить через поры канала.[18]

Фармакокинетика

Распределение

Ивакафтор примерно на 99% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альфа-1-кислотный гликопротеин и альбумин. Ивакафтор не связывается с эритроцитами человека.[25][26]

Биотрансформация

Ивакафтор интенсивно метаболизируется у человека. В пробирке и in vivo данные указывают на то, что ивакафтор метаболизируется главным образом CYP3A. M1 и M6 - два основных метаболита ивакафтора у человека. M1 имеет примерно одну шестую эффективность ивакафтора и считается фармакологически активным. M6 имеет менее одной пятидесятой активности ивакафтора и не считается фармакологически активным.[25][26]

Устранение

После перорального приема большая часть ивакафтора (87,8%) выводится с фекалиями после метаболического преобразования. Основные метаболиты M1 и M6 составляли приблизительно 65% от общей дозы, элиминированной с 22% как M1 и 43% как M6. Выведение ивакафтора с мочой в неизмененном виде было незначительным. Кажущийся конечный период полувыведения составлял приблизительно 12 часов после однократной дозы в сытом состоянии. Кажущийся клиренс (CL / F) ивакафтора был одинаковым для здоровых субъектов и пациентов с МВ. Среднее (± стандартное отклонение) CL / F для дозы 150 мг составляло 17,3 (8,4) л / ч у здоровых субъектов в стабильном состоянии.[25][26]

Общество и культура

Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило ивакафтор в январе 2012 г.[27] и вскоре после этого Европейское агентство по лекарствам (EMA)[25][26] и Канада[28] и в некоторых европейских странах.[29][30][31]

Люмакафтор / ивакафтор был одобрен FDA в июле 2015 г. революционная терапия статус и под приоритетный обзор.[32]

Экономика

Стоимость ивакафтора составляет 311 000 долларов США в год, примерно столько же, сколько и на другие лекарства от крайне редких заболеваний.[33] За первые девять месяцев второго года работы на рынке (2014 г.) продажи ивакафтора составили 339 млн долларов, что составляет 54% выручки Vertex от продаж продукции. За тот же период общие расходы на разработку лекарств составили 458 миллионов долларов, большая часть из которых была потрачена на исследования, связанные с кистозным фиброзом.[34]

В редакционной статье JAMA назвали цену ивакафтора «непомерно высокой», сославшись на поддержку Фонд кистозного фиброза в его развитии и вклад фундаментальных научных исследований, выполненных Национальные институты здоровья и использовались Vertex в своих программах по поиску лекарств от муковисцидоза.[35] Компания ответила в электронном письме, что «хотя академические исследования, финансируемые государством, обеспечили важное раннее понимание причины кистозного фиброза, ученым Vertex потребовалось 14 лет собственных исследований, финансируемых в основном компанией, прежде чем препарат получил одобрение».[36]

Фонд Cystic Fibrosis Foundation, некоммерческая организация, занимающаяся улучшением здравоохранения для людей с кистозным фиброзом, предоставила 150 миллионов долларов на разработку ивакафтора в обмен на лицензионные права в случае, если препарат будет успешно разработан и коммерциализирован. В 2014 году Фонд продал эти лицензионные права за 3,3 миллиарда долларов. Фонд заявил, что намерен потратить эти средства на поддержку дальнейших исследований.[37][38]

Vertex заявила, что сделает это лекарство бесплатным для пациентов в США без страховки и с семейным доходом менее 150 000 долларов.[39] В 2012 году 24 американских врача и исследователя, участвовавших в разработке препарата, написали Vertex, протестуя против цены на препарат, которая была установлена ​​на уровне около 300 000 долларов в год. В Великобритании компания предоставляла препарат бесплатно в течение ограниченного времени некоторым пациентам, а затем покинула больницы, чтобы решить, продолжать ли платить за него этим пациентам. Агентства Великобритании оценили стоимость одного года жизни с поправкой на качество (QALY ) по цене от 335 000 до 1 274 000 фунтов стерлингов, что намного выше Национальный институт здравоохранения и передового опыта пороги.[40]

Препарат не входил в Льготы по лекарствам Онтарио план до июня 2014 года, когда Правительство Онтарио и производитель договорились о том, что "министр здравоохранения Онтарио Деб Мэтьюз назвал «справедливую цену» для налогоплательщиков ». Переговоры длились 16 месяцев, и было подсчитано, что в то время это лекарство требовалось примерно 20 жителям Онтарио.[41]

Провинция Альберта начали покрытие препарата в июле 2014 года, а в сентябре провинция Саскачеван стала третьей провинцией, включившей его в свой провинциальный план по наркотикам.[42]

Задержка с согласованием цены Vertex для оплаты национальных планов здравоохранения привела к протестам групп пациентов в Уэльсе.[43][44] Англия,[45] и Австралия.[46]

По состоянию на март 2016 г.стоимость комбинированного препарата в США составила 259 000 долларов в год.[47]

Исследование

Здесь описаны клинические испытания, использованные при разрешении ивакафтора регулирующими органами.

Мутация G551D

Из примерно 70000 случаев муковисцидоза во всем мире 4% (~ 3000) вызваны мутацией под названием G551D.[48][49] Безопасность и эффективность ивакафтора для лечения муковисцидоза у пациентов с этой мутацией изучалась в двух клинических испытаниях.[нужна цитата ]

Первое испытание было проведено на взрослых с исходной респираторной функцией (ОФВ1) от 32% до 98% от нормы для людей того же возраста, роста и веса. Исходный средний показатель составил 64%. Улучшение ОФВ1 было быстрым и устойчивым. По истечении 48 недель у людей, получавших ивакафтор, наблюдалось в среднем абсолютное увеличение ОФВ1 на 10,4% по сравнению со снижением на 0,2% в группе плацебо. Частота обострений легких снизилась примерно вдвое в группе ивакафтора по сравнению с группой плацебо.[16]

Во втором испытании, проведенном с участием детей в возрасте от 6 до 11 лет, среднее улучшение ОФВ1 было абсолютным увеличением на 12,5% в группе ивакафтора через 48 недель по сравнению с очень небольшим снижением в группе плацебо.[16]

Другие мутации

В третьем клиническом испытании изучали эффективность ивакафтора у людей с муковисцидозом, вызванным мутациями G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N или S549R. В этом испытании, в котором участвовали 39 человек в возрасте старше шести лет, использовался перекрестный дизайн. Люди в испытании имели ОФВ1 в среднем 78% от нормы на исходном уровне. Участники исследования были рандомизированы для получения ивакафтора или плацебо в течение восьми недель. После этого последовал период вымывания от четырех до восьми недель, затем каждая группа получала лечение, противоположное тому, которое она получала в первой части испытания. На 8 неделе у людей, получавших ивакафтор, наблюдалось среднее абсолютное улучшение ОФВ1 на 13,8%, но наблюдалась сильная зависимость эффективности от конкретной мутации, которая была у пациента. Подробные данные для различных типов мутаций показаны во вкладыше к упаковке США.[16]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б «Ивакафтор (Калидеко) во время беременности». Drugs.com. 9 ноября 2019 г.. Получено 26 июн 2020.
  2. ^ Джонс А.М., Хельм Дж. М. (октябрь 2009 г.). «Новые методы лечения муковисцидоза». Наркотики. 69 (14): 1903–10. Дои:10.2165/11318500-000000000-00000. PMID  19747007. S2CID  23344660.
  3. ^ McPhail GL, Clancy JP (апрель 2013 г.). «Ивакафтор: первая терапия, действующая на основную причину муковисцидоза». Наркотики сегодня. 49 (4): 253–60. Дои:10.1358 / dot.2013.49.4.1940984. PMID  23616952.
  4. ^ а б «Информация о назначении оркамби-люмакафтора и ивакафтора в таблетках, покрытых пленочной оболочкой гранулах оркамби-люмакафтора и ивакафтора». DailyMed. 15 июля 2019 г.. Получено 20 ноября 2019.
  5. ^ а б c «Информация о назначении набора симдекотезакафтор и ивакафтор». DailyMed. 11 июн 2019. Получено 20 ноября 2019.
  6. ^ а б «Симкеви ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 17 сентября 2018 г.. Получено 26 июн 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  7. ^ «Исследование фазы 3 VX-770 демонстрирует заметное улучшение функции легких у людей с муковисцидозом с мутацией G551D» (Пресс-релиз). Фонд кистозного фиброза. 23 февраля 2011 г. - через PR Newswire.
  8. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Калидеко (ивакафтор)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 13 марта 2012 г. В архиве из оригинала 21 ноября 2019 г.. Получено 20 ноября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  9. ^ «Самый важный новый препарат 2012 года». Forbes.
  10. ^ Nocera J (18 июля 2014 г.). "Лекарство за 300 000 долларов". Нью-Йорк Таймс. Получено 20 ноября 2019.
  11. ^ "Оркамби (люмакафтор / ивакафтор) Таблетка для перорального применения". НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 21 ноября 2019. В архиве из оригинала 21 ноября 2019 г.. Получено 20 ноября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  12. ^ Экфорд П.Д., Ли К., Рамджисинг М., Медведь С.Е. (октябрь 2012 г.). «Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), потенциатор VX-770 (ивакафтор) открывает ворота дефектного канала мутантного CFTR зависимым от фосфорилирования, но не зависимым от АТФ образом». J. Biol. Chem. 287 (44): 36639–49. Дои:10.1074 / jbc.M112.393637. ЧВК  3481266. PMID  22942289.
  13. ^ Ван Гур Ф, Хадида С., Гроотенхуис П.Д., Бертон Б., Цао Д., Нойбергер Т., Тернбулл А., Сингх А., Джубран Дж., Хазлвуд А., Чжоу Дж., Маккартни Дж., Арумугам В., Декер К., Ян Дж., Янг К., Олсон ER, Wine JJ, Frizzell RA, Ashlock M, Negulescu P (ноябрь 2009 г.). «Восстановление функции эпителиальных клеток дыхательных путей при МВ in vitro с помощью потенциатора CFTR, VX-770». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 106 (44): 18825–30. Bibcode:2009ПНАС..10618825В. Дои:10.1073 / pnas.0904709106. ЧВК  2773991. PMID  19846789.
  14. ^ Слоан П.А., Роу С.М. (ноябрь 2010 г.). «Муковисцидоз, восстановление трансмембранного регулятора проводимости белка как терапевтическая стратегия при муковисцидозе». Curr Opin Pulm Med. 16 (6): 591–7. Дои:10.1097 / MCP.0b013e32833f1d00. ЧВК  3733473. PMID  20829696.
  15. ^ Фонд кистозного фиброза: FDA одобряет ивакафтор для 23 дополнительных мутаций CFTR [1]
  16. ^ а б c d «Калидеко-ивакафтор в таблетках, покрытых пленочной оболочкой. Калидеко-ивакафтор в гранулах, информация о назначении». DailyMed. 25 апреля 2019 г.. Получено 20 ноября 2019.
  17. ^ «FDA расширяет одобренное использование Kalydeco для лечения дополнительных мутаций муковисцидоза». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 17 мая 2017. В архиве из оригинала 21 ноября 2019 г.. Получено 20 ноября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  18. ^ а б Кук К., Тейлор-Кузар Дж. Л. (2015). «Люмакафтор и ивакафтор в лечении пациентов с муковисцидозом: современные данные и перспективы на будущее». Ther Adv Respir Dis. 9 (6): 313–26. Дои:10.1177/1753465815601934. PMID  26416827.
  19. ^ «Оркамби (люмакафтор и ивакафтор)». CenterWatch. Получено 24 марта 2016.
  20. ^ "Снимки испытаний лекарств: Оркамби". НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 30 июля 2015 г. В архиве из оригинала 21 ноября 2019 г.. Получено 20 ноября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  21. ^ а б "Снимки испытаний лекарств: Симдеко". НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 7 марта 2018. В архиве из оригинала 21 ноября 2019 г.. Получено 20 ноября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  22. ^ «Симдеко (тезакафтор / ивакафтор) таблетки». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 13 марта 2018. В архиве с оригинала 11 декабря 2019 г.. Получено 11 декабря 2019.
  23. ^ «Резюме, основа решения - Symdeko». Министерство здравоохранения Канады. 15 апреля 2019. В архиве из оригинала 21 ноября 2019 г.. Получено 20 ноября 2019.
  24. ^ «FDA расширяет одобрение лечения кистозного фиброза, чтобы включить пациентов в возрасте от 6 лет и старше». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 21 июня 2019. В архиве с оригинала 11 декабря 2019 г.. Получено 11 декабря 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  25. ^ а б c d е «Kalydeco: Приложение I: Краткое описание характеристик продукта» (PDF). Европейское агентство по лекарственным средствам.
  26. ^ а б c d е "Калидеко EPAR". Европейское агентство по лекарствам (EMA). 17 сентября 2018. В архиве из оригинала 21 ноября 2019 г.. Получено 20 ноября 2019.
  27. ^ «FDA одобряет использование Kalydeco для лечения редкой формы муковисцидоза». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 31 января 2012. Архивировано из оригинал 18 марта 2016 г.. Получено 20 ноября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  28. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал 6 августа 2014 г.. Получено 19 августа 2014.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  29. ^ "Kalydeco 50 мг гранулы саше - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc). 30 августа 2019. В архиве из оригинала 21 ноября 2019 г.. Получено 20 ноября 2019.
  30. ^ "Калидеко 75 мг гранулы саше - Сводка характеристик продукта (SmPC)". (emc). 30 августа 2019. В архиве из оригинала 21 ноября 2019 г.. Получено 20 ноября 2019.
  31. ^ «Калидеко 150 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой - Сводка характеристик продукта (SmPC)». (emc). 30 августа 2019. В архиве из оригинала 21 ноября 2019 г.. Получено 20 ноября 2019.
  32. ^ «FDA одобряет новое лечение муковисцидоза» (Пресс-релиз). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 2 июля 2015 г. Архивировано с оригинал 26 января 2018 г. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  33. ^ «F.D.A. одобряет новое лекарство от кистозного фиброза». Нью-Йорк Таймс. 31 января 2012 г.. Получено 10 февраля 2015.
  34. ^ "Vertex Pharmaceuticals 10-Q, квартал до 30 сентября 2014 г.". Получено 10 февраля 2015.
  35. ^ Брайан П. О'Салливан; Дэвид М. Оренштейн; Карлос Э. Милла (2 октября 2013 г.). «Точка зрения: ценообразование на орфанные препараты: выдержит ли рынок то, что общество не может?». JAMA. 310 (13): 1343–1344. Дои:10.1001 / jama.2013.278129. PMID  24084916.
  36. ^ «Муковисцидоз: благотворительный и промышленный партнер для получения прибыли». MedPage сегодня. 19 мая 2013. Получено 10 февраля 2015.
  37. ^ «Фонд CF потерял на Kalydeco 3,3 млрд долларов за продажу компании Royalty Pharma | Xconomy». 19 ноября 2014 г.
  38. ^ «Продажа роялти от фонда CF изменит жизнь людей с CF». Архивировано из оригинал 27 декабря 2014 г.
  39. ^ «FDA одобряет КАЛИДЕКО ™ (ивакафтор), первое лекарство для лечения основной причины кистозного фиброза» (Пресс-релиз). Кембридж, Массачусетс: Vertex Pharmaceuticals. 31 января 2012 г.. Получено 1 февраля 2014.
  40. ^ Дебора Коэн; Джеймс Рэфтери (12 февраля 2014 г.). «Орфанные препараты: платите дважды: вопросы по поводу высокой стоимости лекарства от муковисцидоза, разработанного при благотворительном финансировании». BMJ. 348: g1445. Дои:10.1136 / bmj.g1445. PMID  24523379. S2CID  8702814.
  41. ^ Фергюсон Р. (20 июня 2014 г.). «OHIP для покрытия лекарственного средства от муковисцидоза Калидеко». Звезда Торонто. Получено 20 июн 2014.
  42. ^ "Саскачеван оплатит лекарство от муковисцидоза Kalydeco на сумму 300 тысяч долларов". CBC Новости. 28 августа 2014 г.. Получено 28 августа 2014.
  43. ^ "Призыв к введению препарата Kalydeco | Уэльс - Новости ITV".
  44. ^ «Муковисцидоз: новый препарат Калидеко отказался от Уэльской службы здравоохранения». BBC News Online. 8 мая 2013 г.
  45. ^ «Протесты в больнице Бирмингема из-за того, что больному муковисцидозом отказывают в спасении жизни». Бирмингемская почта. 29 октября 2012 г.
  46. ^ «Прорыв Kalydeco: призыв к спасающей жизни медицине доказывает свою победу». Manning River Times. 23 декабря 2013 г.
  47. ^ Вассерман, Эмили (23 марта 2016 г.). "NICE сначала отрицательно оценивает комбинацию Vertex CF с Orkambi, ссылаясь на затраты". FiercePharma.
  48. ^ «Часто задаваемые вопросы о причинах, диагностике, лечении кистозного фиброза и многом другом | Фонд CF».
  49. ^ Бобадилла Дж. Л., Мачек М., Файн Дж. П., Фаррелл П. М. (июнь 2002 г.). «Муковисцидоз: всемирный анализ мутаций CFTR - корреляция с данными о заболеваемости и применение для скрининга». Гм. Мутат. 19 (6): 575–606. Дои:10.1002 / humu.10041. PMID  12007216. S2CID  35428054.

внешняя ссылка