BmTx3 - BmTx3

BmTx3 это нейротоксин, который является составной частью яд из скорпион Бутхус Мартенси Карш. Блокирует А-тип калиевые каналы в Центральная нервная система и hERG -каналы в сердце.

Источник / Изоляция

BmTx3 изначально был очищен от яда китайского скорпиона, Бутхус Мартенси Karsch.BmTx3 - это короткоцепочечный пептид как и другие блокаторы калиевых каналов в яде скорпиона и добавлены к филогенетическое дерево в подсемействе α-KTx15. Его трехмерная структура еще не выяснена, но, основываясь на сходстве последовательностей, она, вероятно, напоминает трехмерную структуру BmTx1. [1] или же Discrepin.[2]

Биохимия

BmTx3 состоит из α-спирали и двух сегментов β-листа, сшитых тремя дисульфидными мостиками (мотив Cs-α / β).[1] Это короткоцепочечный пептид с молекулярной массой 3751,6 Да; он состоит из 37 аминокислоты.[1]

α / β мотив BmTx3

Цель

BmTx3 - первый токсин из подсемейства скорпионов α-KTx 15 [3] с двумя функциональными гранями. Как и все пептиды α-KTx, BmTx3 блокирует A-тип (IА) калиевые токи (КD = 54 нМ). BmTx3 блокирует в основном белки Kv4.x и имеет более высокое сродство к каналам Kv4.1, чем к каналам Kv4.2 и Kv4.3.[4] Вторая функциональная сторона BmTx3 блокирует канал hERG (human Ether-à-go-go) (KD = 2 мкМ), характеристика, принадлежащая пептидам γ-KTx.[4]Сайт связывания BmTx3, по-видимому, в основном локализован в нейроны но также может присутствовать в глиальные клетки, эндотелиальные клетки и / или артериальные гладкомышечные клетки. Распределение сайтов связывания BmTx3 неоднородно; высокая плотность обнаружена в хвостатый –скорлупа и прилежащее ядро, таламус, образование гиппокампа и мозжечок.[4]

Способ действия

Функциональное лицо «короткоцепочечных» токсинов скорпиона состоит из двух важных диады (Lys и Tyr) на стороне β-листа. Лизин вставляется глубоко в поры канала и Тирозин, как предпоследний или окончательный и гидрофобный остаток, поворачивает его, чтобы зафиксировать, что приводит к физической закупорке поры канала.[1] Это подтверждается выводом о том, что удаление двух C-терминал остатки (sBmTx3-delYP) приводят к потере способности блокировать IА-Текущий.[1]

Считается, что другая функциональная грань расположена на стороне α-спирали и состоит из Arg18 и Лис19, как и функциональное лицо других токсинов hERG. Известно, что пептиды α-KTx используют сторону β-листа для взаимодействия с рецептором, тогда как пептиды γ-KTx обычно используют сторону α-спирали.[5] Поскольку BmTx3, по-видимому, использует обе стороны для связывания с разными калиевыми каналами, это может быть эволюционным переходным процессом между двумя семействами.[5]

Токсичность

При введении мышам вызывает эпилептиформное поведение.[6] Это может быть связано с его влиянием на A-тип K+ каналы, которые, как и Kv4.x, участвуют в потенциал действия обратное распространение, частота срабатывания, инициирование всплеска и определение формы волны потенциала действия.[4]Блокирование канала hERG может вызывать лекарственные синдром удлиненного интервала QT, аритмии и мерцание желудочков что может привести к смерти.[5]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Вашер, Х. (2003). «Функциональные последствия удаления двух С-концевых остатков токсина скорпиона BmTX3». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. 1646 (1–2): 152–156. Дои:10.1016 / S1570-9639 (02) 00557-5. PMID  12637022.
  2. ^ Престипино, Г. (2009). «Токсины скорпиона, которые блокируют переходные токи (I (A)) гранулярных клеток мозжечка крысы». Письма токсикологии. 187 (1): 1–9. Дои:10.1016 / j.toxlet.2009.01.027. PMID  19429236.
  3. ^ Вашер, Х. (2004). «Определение подсемейства альфа-KTx15». Токсикон. 43 (8): 887–94. Дои:10.1016 / j.toxicon.2004.03.023. PMID  15208021.
  4. ^ а б c d Вашер, Х. (2006). «Каналы Kv4, чувствительные к BmTX3 в нервной системе крыс: авторадиографический анализ их распределения в онтогенезе мозга». Eur J Neurosci. 24 (5): 1325–40. Дои:10.1111 / j.1460-9568.2006.05020.x. PMID  16987219.
  5. ^ а б c Хайс, И. (2004). «BmTx3, токсин скорпиона с двумя предполагаемыми функциональными гранями, отдельно активными на токах K + и HERG A-типа». Biochem. J. 378 (Pt 3): 745–52. Дои:10.1042 / BJ20031324. ЧВК  1223995. PMID  14599291.
  6. ^ Вашер, Х. (2001). «Новый класс сайтов связывания токсина скорпиона, относящийся к K + каналу А-типа: фармакологическая характеристика и локализация в мозге крысы». FEBS Lett. 501 (1): 31–5. Дои:10.1016 / S0014-5793 (01) 02620-5. PMID  11457451.