AH-1058 - AH-1058

AH-1058
AH-1058.svg
Легальное положение
Легальное положение
  • Следственный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
UNII
Химические и физические данные
ФормулаC30ЧАС28N2О3
Молярная масса464.565 г · моль−1
3D модель (JSmol )

AH-1058 это липофильный антиаритмический блокатор кальциевых каналов синтезированы фармацевтическими исследовательскими лабораториями Ajinomoto Co., Inc в Кавасаки, Япония.[1] Это получено из ципрогептадин, соединение с известным антисеротоническим действием, антигистаминный и свойства блокирования кальциевых каналов.[1][2] В Название ИЮПАК AH-1058 представляет собой: 4- (5H-дибензо [a, d] циклогептен-5-илиден) -1- [E-3- (3-метокси-2-нитро) фенил-2-пропенил] пиперидин гидрохлорид.[3]

Медицинское использование

AH-1058 обладает характеристиками антиаритмических средств класса IV (блокаторы кальциевых каналов L-типа). Также наблюдались антиаритмические характеристики класса I (блокатор натриевых каналов), но влияние AH-1058 на натриевые каналы вариабельно и неизвестно.[1] Некоторые предлагаемые варианты использования AH-1058 включают лечение: стенокардия, стеноз выходного тракта от обструктивного гипертрофическая кардиомиопатия и желудочковые аритмии.[1][4] Лечение этих состояний (долгосрочное и краткосрочное) возможно из-за кардиоселективной природы AH-1058 и способности AH-1058 ингибировать кальциевые каналы и, таким образом, снижать сократимость сердца и потребление энергии.[3][5]

Исследования сравнивали AH-1058 с широко используемыми и клинически доступными лекарствами, такими как верапамил (антиаритмический препарат IV класса)[1] и атенолол (а Бета-блокатор )[6] для оценки эффективности AH-1058. Эффекты AH-1058 проявляются медленнее, но продолжительнее, чем эффекты верапамила и атенолола.[7][5] Кроме того, минимальное влияние AH-1058 на общую периферическое сосудистое сопротивление это важное преимущество перед атенолол и верапамил, поскольку эти препараты можно принимать в течение длительного времени для лечения заболеваний.[8] Наконец, AH-1058 проявляет большую селективность в отношении сердечной ткани, чем верапамил и атенолол, с тем же уровнем активности, что и верапамил in vitro.[8][9] Исследования AH-1058 были ограничены in vitro и in vivo модели собак и морских свинок,[3] с большей эффективностью, проявляемой in vitro, чем in vivo.[7] Наряду со снижением активности in vivo, уровни в крови не коррелируют с активностью AH-1058.[8]

Фармакология

Механизм действия

AH-1058 - кардиоселективный блокатор кальциевых каналов L-типа.[1][3][10] AH-1058 связывается с теми же сайтами на субъединице альфа-1 Кальциевые каналы L-типа в качестве фенилалкиламины (например, верапамил) и бензотиазепины; оба являются хорошо известными блокаторами кальциевых каналов.[5] Эти сайты на субъединице альфа-1 отличаются от активного сайта кальциевого канала, что означает, что AH-1058 связывает кальциевые каналы L-типа. аллостерически изменить деятельность.[5] Вдобавок AH-1058, по-видимому, взаимодействует с несколькими состояниями кальциевых каналов L-типа (т.е. в состоянии покоя и в неактивном состоянии), подавляя кальциевые токи.[1] Также было замечено незначительное влияние на натриевые каналы при более высоких концентрациях, но эти эффекты, по-видимому, различаются между видами.[1]

Способ действия

Кальцийблокирующая активность AH-1058 может уменьшить желудочковую сократимость, частота сердцебиения, и проводимость сквозь атриовентрикулярный узел.[1][3][7] Кроме того, было показано, что AH-1058 снижает систолическое артериальное давление при минимальном влиянии на общую периферическое сосудистое сопротивление и уходя диастолическое артериальное давление незатронутый.[8] Порядок силы воздействия AH-1058 на сердечно-сосудистая система это: сокращение желудочков> коронарный кровоток >> атриовентрикулярная проводимость> синоатриальный автоматизм (уровень синоатриальной самоактивации).[7]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я Такахара А., Унеяма Х., Сасаки Н., Уэда Х., Дохмото Х., Сёдзи М., Хара Й., Накая Х., Ёсимото Р. (апрель 1999 г.). «Действие нового антиаритмического препарата AH-1058 на экспериментальные аритмии и сердечные мембранные токи». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии. 33 (4): 625–32. Дои:10.1097/00005344-199904000-00016. PMID  10218734.
  2. ^ Котаке Х, Сайто М., Огино К., Хираи С., Мацуока С., Хасэгава Дж., Машиба Х (июль 1987 г.). «Об ионном механизме ципрогептадин-индуцированной брадикардии в препарате синоатриального узла кролика». Европейский журнал фармакологии. 139 (3): 307–13. Дои:10.1016/0014-2999(87)90588-7. PMID  3666007.
  3. ^ а б c d е Такахара А., Сугияма А., Дохмото Х., Йошимото Р., Хашимото К. (июнь 2000 г.). «Электрофизиологические и кардиогемодинамические эффекты AH-1058, блокатора кальциевых каналов нового типа, оцененные на собачьей модели in vivo». Японский журнал фармакологии. 83 (2): 107–12. Дои:10.1254 / jjp.83.107. PMID  10928322.
  4. ^ Такахара А., Дохмото Х., Ёсимото Р., Сугияма А., Хашимото К. (февраль 2001 г.). «Сердечно-сосудистое действие кардиоселективного блокатора Са (2+) каналов AH-1058 у находящихся в сознании собак по данным телеметрии». Европейский журнал фармакологии. 413 (1): 101–8. Дои:10.1016 / s0014-2999 (01) 00740-3. PMID  11173068.
  5. ^ а б c d Такахара А., Сугияма А., Ёсимото Р., Хашимото К. (2001). «AH-1058: новый кардиоселективный блокатор каналов Ca2 +». Обзоры сердечно-сосудистых препаратов. 19 (4): 279–96. Дои:10.1111 / j.1527-3466.2001.tb00071.x. PMID  11830748.
  6. ^ Резюме Ram (декабрь 2010 г.). «Бета-адреноблокаторы при гипертонии». Американский журнал кардиологии. 106 (12): 1819–25. Дои:10.1016 / j.amjcard.2010.08.023. PMID  21126627.
  7. ^ а б c d Такахара А., Сугияма А., Дохмото Х., Ёсимото Р., Хашимото К. (май 2000 г.). «Сравнение сердечно-сосудистых эффектов нового блокатора кальциевых каналов AH-1058 с эффектами верапамила, оцененными в препаратах сердца собак, перфузированных кровью». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии. 35 (5): 741–8. Дои:10.1097/00005344-200005000-00010. PMID  10813376.
  8. ^ а б c d Такахара А., Дохмото Х., Ёсимото Р., Сугияма А., Хашимото К. (март 2001 г.). «Использование телеметрической системы для оценки сердечно-сосудистого профиля AH-1058, нового кардиоселективного блокатора каналов Ca2 +, у находящихся в сознании собак». Японский журнал фармакологии. 85 (3): 331–4. Дои:10.1254 / jjp.85.331. PMID  11325028.
  9. ^ Дохмото Х., Такахара А., Унеяма Х., Йошимото Р. (февраль 2003 г.). «Эффекты блокирования сердечных каналов Ca (2+) производным ципрогептадина AH-1058 в изолированных кардиомиоцитах морских свинок». Журнал фармакологических наук. 91 (2): 163–6. Дои:10.1254 / jphs.91.163. PMID  12686762.
  10. ^ Танака Х., Итикава Т., Мацуи С., Окадзаки К., Масумия Х., Каваниши Т., Сигенобу К. (1999). «Антагонистические эффекты кальциевых каналов AH-1058, нового антиаритмического препарата, на миокард морских свинок». Научные коммуникации в области молекулярной патологии и фармакологии. 104 (1): 13–21. PMID  10604274.