E-4031 - E-4031

E-4031
E-4031.png
Клинические данные
Другие имена(1- [2- (6-метил-2-пиридил) этил] -4- (4-метилсульфониламинобензоил) пиперидин)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС27N3О3S
Молярная масса401.53 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

E-4031 экспериментальный антиаритмический препарат III класса это блокирует калиевые каналы из типа hERG.[1]

Химия

E-4031 - это синтезированный токсин это метансульфонанилид Антиаритмический препарат III класса.[2]

Цель

E-4031 действует на определенный класс потенциалзависимые калиевые каналы в основном находится в сердце, каналах hERG. каналы hERG (Kv11.1) опосредуют яKr ток, который реполяризует клетки миокарда.[3][4] Канал hERG кодируется геном, родственным ether-a-go-go (hERG).[5]

Способ действия

E-4031 блокирует калиевые каналы hERG-типа [5][6] привязкой к открытым каналам.[7] Его структурная мишень внутри hERG-канала неясна, но известно, что некоторые другие антиаритмические препараты класса III метансульфонанилида связываются с доменом S6 или C-терминал HERG-канала.[8][9][10][11][12][13]

Снижение IKr в клетках миокарда продлевает потенциал сердечного действия и тем самым продлевает QT-интервал.[7][14] Во внесердечных клетках блокирование Iкр имеет другое действие: увеличивает частоту потенциалов действия.[5]

Токсичность

Поскольку E-4031 может удлинять интервал QT, он может вызвать летальный исход. аритмии.[13]

Терапевтическое использование

E-4031 используется исключительно в исследовательских целях. Пока один клиническое испытание было проведено, чтобы проверить влияние E-4031 на продление QT-интервал.[15]

Рекомендации

  1. ^ Ким И., Бойл К.М., Кэрролл Д.Л. (апрель 2005 г.). «Постнатальное развитие E-4031-чувствительного калиевого тока в хеморецепторных клетках сонной артерии крысы». Журнал прикладной физиологии (Bethesda, Мэриленд: 1985). 98 (4): 1469–77. Дои:10.1152 / japplphysiol.01254.2003. PMID  15591286.
  2. ^ Оинума Х., Мияке К., Яманака М., Номото К., Като Х., Савада К., Шино М., Хамано С. (март 1990 г.). «4 '- [(4-Пиперидил) карбонил] метансульфонанилиды как сильнодействующие, селективные, биодоступные антиаритмические средства класса III». Журнал медицинской химии. 33 (3): 903–5. Дои:10.1021 / jm00165a003. PMID  2308138.
  3. ^ Герлах AC, Stoehr SJ, Castle NA (январь 2010 г.). «Фармакологическое удаление инактивации калиевого канала человеческого гена эфир-à-go-go, связанного с инактивацией 3-нитро-N- (4-феноксифенил) бензамидом (ICA-105574)». Молекулярная фармакология. 77 (1): 58–68. Дои:10.1124 / моль 109.059543. PMID  19805508. S2CID  20582680.
  4. ^ Перрин М.Дж., Суббиа Р.Н., Ванденберг Д.И., Хилл А.П. (2008). «Каналы K + гена, связанного с эфирным эфиром человека (hERG): функция и дисфункция». Прогресс в биофизике и молекулярной биологии. 98 (2–3): 137–48. Дои:10.1016 / j.pbiomolbio.2008.10.006. PMID  19027781.
  5. ^ а б c Вайнсберг Ф., Бауэр К. К., Шварц Дж. Р. (1997). «Антиаритмический агент класса III E-4031 селективно блокирует инактивирующий внутренний выпрямляющий калиевый ток в опухолевых клетках передней доли гипофиза крыс (клетки GH3 / B6)». Арка Пфлюгера - Eur J Physiol. 434 (1): 1–10. Дои:10.1007 / s004240050356. PMID  9094250. S2CID  10233500.
  6. ^ Sanguinetti MC, Юркевич Н.К. (июль 1990 г.). «Два компонента сердечного выпрямителя с задержкой тока K +. Дифференциальная чувствительность к блокировке антиаритмическими средствами III класса». Журнал общей физиологии. 96 (1): 195–215. Дои:10.1085 / jgp.96.1.195. ЧВК  2228985. PMID  2170562.
  7. ^ а б Спектор П.С., Курран М.Э., Китинг М.Т., Сангинетти М.С. (март 1996 г.). «Антиаритмические препараты класса III блокируют HERG, К + канал сердечного выпрямителя с задержкой сердечного ритма. Блокирование открытых каналов метансульфонанилидами». Циркуляционные исследования. 78 (3): 499–503. Дои:10.1161 / 01.res.78.3.499. PMID  8593709.
  8. ^ Лиз-Миллер Дж.П., Дуан Й., Тенг GQ, Дафф Х.Д. (февраль 2000 г.). «Молекулярная детерминанта высокоаффинного связывания дофетилида с HERG1, экспрессируемым в ооцитах Xenopus: участие сайтов S6». Молекулярная фармакология. 57 (2): 367–74. PMID  10648647.
  9. ^ Митчесон Дж. С., Чен Дж., Лин М., Калберсон С., Сангинетти М. С. (октябрь 2000 г.). «Структурная основа синдрома удлиненного интервала QT, вызванного лекарственными средствами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (22): 12329–33. Bibcode:2000ПНАС ... 9712329М. Дои:10.1073 / pnas.210244497. ЧВК  17341. PMID  11005845.
  10. ^ Камия К., Митчесон Дж. С., Ясуи К., Кодама И., Сангинетти М.С. (август 2001 г.). «Открытая блокировка каналов HERG K (+) веснариноном». Молекулярная фармакология. 60 (2): 244–53. Дои:10.1124 / моль.60.2.244. PMID  11455010.
  11. ^ Санчес-Чапула Дж. А., Наварро-Поланко Р. А., Калберсон С., Чен Дж., Сангинетти М. С. (июнь 2002 г.). «Молекулярные детерминанты потенциал-зависимого человеческого гена, родственного эфир-а-го-го (HERG), блок K + каналов». Журнал биологической химии. 277 (26): 23587–95. Дои:10.1074 / jbc.M200448200. PMID  11960982. S2CID  25655188.
  12. ^ Санчес-Чапула Дж. А., Феррер Т., Наварро-Поланко РА, Сангвинетти МС (май 2003 г.). «Напряжение-зависимый профиль блока генных каналов, связанных с эфиром человека, зависит от одного остатка в трансмембранном домене S6». Молекулярная фармакология. 63 (5): 1051–8. Дои:10.1124 / моль. 63.5.1051. PMID  12695533.
  13. ^ а б Перри М., де Гроот М.Дж., Хеллиуэлл Р., Лейшман Д., Тристани-Фирузи М., Сангинетти М.С., Митчесон Дж. (Август 2004 г.). «Структурные детерминанты блокады каналов HERG клофилием и ибутилидом». Молекулярная фармакология. 66 (2): 240–9. Дои:10,1124 / моль. 104,000117. PMID  15266014. S2CID  7974939.
  14. ^ Wettwer E, Grundke M, Ravens U (ноябрь 1992 г.). «Дифференциальные эффекты новых антиаритмических агентов III класса алмокаланта, E-4031 и D-соталола, и хинидина на замедленные выпрямительные токи в миоцитах желудочков морских свинок». Сердечно-сосудистые исследования. 26 (11): 1145–52. Дои:10.1093 / cvr / 26.11.1145. PMID  1291093.
  15. ^ Окада Ю., Огава С., Саданага Т., Митамура Х. (январь 1996 г.). «Оценка обратного блокирующего действия антиаритмических препаратов класса III с помощью 24-часовой холтеровской электрокардиографии». Журнал Американского колледжа кардиологии. 27 (1): 84–9. Дои:10.1016/0735-1097(95)00424-6. PMID  8522715.