Пиндолол - Pindolol

Пиндолол
Скелетная формула пиндолола
Модель заполнения пространства молекулы пиндолола
Клинические данные
Торговые наименованияВискен и др.[1]
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa684032
Беременность
категория
  • Австралия: C
  • нас: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)
Маршруты
администрация		Устно, внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
БиодоступностьОт 50% до 95%
МетаболизмПеченочный
Устранение период полураспада3–4 часа
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.033.501 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC14ЧАС20N2О2
Молярная масса248.326 г · моль−1
3D модель (JSmol )
ХиральностьРацемическая смесь
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Пиндолол, продается под торговой маркой Visken среди прочего, это неселективный бета-блокатор который используется при лечении гипертония.[1][2] Это также антагонист из серотонин 5-HT1А рецептор, предпочтительно блокируя тормозящий 5-HT1А ауторецепторы, и был исследован как дополнительная терапия к селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) в лечении депрессия.[3][4][5]

Медицинское использование

Пиндолол используется для гипертония в Соединенные Штаты, Канада, и Европа, а также для стенокардия за пределами США.[2] При использовании отдельно от гипертонии пиндолол может значительно снизить артериальное давление и частота сердцебиения, но доказательная база для его использования слабая, так как количество субъектов в опубликованных исследованиях невелико.[2] В некоторых странах пиндолол также используется для аритмии и профилактика острых стресс реакции.[требуется медицинская цитата ]

Противопоказания

Смотрите также: Бета-блокатор § Противопоказания, и Пропранолол § Противопоказания

Аналогичен пропранололу с дополнительным противопоказанием при гипертиреозе. У пациентов с тиреотоксикозом возможные вредные эффекты от длительного применения пиндолола не получили должной оценки. Бета-блокада может маскировать клинические признаки продолжающегося гипертиреоза или осложнений и создавать ложное впечатление об улучшении. Следовательно, резкая отмена пиндолола может сопровождаться обострением симптомов гипертиреоза, включая тиреоидный шторм.[6]

Пиндолол имеет скромный бета-адренергический агонист активности и поэтому используется с осторожностью в стенокардия.

Фармакология

Фармакодинамика

Пиндолол[7]
СайтKя (нМ)РазновидностьСсылка
5-HT1А15–81Человек[8][9][10]
5-HT1B4,100
34–151		Человек
Грызун		[9]
[7][11]
5-HT1D4,900Человек[9]
5-HT1E>10,000Человек[12]
5-HT1F>10,000Человек[13]
5-HT2А9,333Человек[14]
5-HT2B2,188Человек[14]
5-HT2C>10,000Человек[14]
5-HT3≥6,610Несколько[15][16][17]
5-HT5B>1,000Крыса[18]
5-HT6>10,000 (–)Мышь[19]
5-HT7>10,000Человек[20][21]
α17,585Голубь[15]
α2NDNDND
β10.52–2.6Человек[10][22]
β20.40–4.8Человек[10][22]
β344Человек[22]
D2-подобно>10,000Крыса[23]
  D2>10,000Голубь[15]
  D3>10,000Голубь[15]
Значения Kя (нМ), если не указано иное. Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком.

Пиндолол - это неизбирательный бета-блокатор или же β-адренорецептор антагонист с частичный агонист активность, а также обладает внутренняя симпатомиметическая активность. Это означает, что пиндолол, особенно в высоких дозах, оказывает такие эффекты, как адреналин (адреналин) или изопреналин (учащение пульса, повышение артериального давления, бронходилатация), но эти эффекты ограничены. Пиндолол также показывает мембраностабилизирующие эффекты подобно хинидин, что, возможно, объясняет его антиаритмические эффекты. Он также действует как серотонин 5-HT1А рецептор слабый частичный агонист (внутренняя активность = 20–25%) или функциональный антагонист.[24]

Фармакокинетика

Пиндолол быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Он подвергается некоторому метаболизму при первом прохождении, что приводит к пероральной биодоступности 50-95%. Пациенты с уремией могут иметь пониженную биодоступность. Пища не влияет на биодоступность, но может увеличить резорбцию. После перорального однократного приема 20 мг пиковые концентрации в плазме достигаются в течение 1-2 часов. Влияние пиндолола на частоту пульса (снижение) проявляется через 3 часа. Несмотря на довольно короткий период полувыведения, составляющий 3-4 часа, гемодинамические эффекты сохраняются в течение 24 часов после приема. Период полураспада в плазме увеличивается до 3-11,5 часов у пациентов с почечной недостаточностью, до 7-15 часов у пожилых пациентов и с 2,5-30 часов у пациентов с циррозом печени. Примерно 2/3 пиндолола метаболизируется в печени с образованием гидроксилатов, которые обнаруживаются в моче в виде глюконуридов и эфирных сульфатов. Оставшаяся 1/3 пиндолола выводится с мочой в неизмененном виде.

История

Пиндолол был запатентован Sandoz в 1966 году и спущен на воду в США в 1977 году.[25]К концу февраля 2020 года FDA добавило этот продукт в свой список «НЕДОСТАТОЧНОСТЬ НАРКОТИКОВ», заявив, что это связано с «нехваткой активного ингредиента», и это, вероятно, связано со вспышкой коронавируса и связанными с этим воздействиями на цепочку поставок.

Исследование

Депрессия

Пиндолол исследовался как дополнительный препарат к антидепрессант терапия такими СИОЗС, как флуоксетин в лечении депрессия с 1994 г.[5] Обоснование этой стратегии основано на том факте, что пиндолол является антагонистом серотонина 5-HT.1А рецептор.[4] Пресинаптический и соматодендритный 5-HT1А рецепторы действуют как тормозящий ауторецепторы, запретить серотонин релиз, и их действие вызывает депрессию.[4] В этом отличие от постсинаптического 5-HT.1А рецепторы, которые опосредуют антидепрессивный эффект.[4] Блокируя 5-HT1А ауторецепторы в дозах, которые селективный для них постсинаптический 5-HT1А рецепторов, пиндолол может подавлять высвобождение серотонина и, таким образом, улучшать антидепрессивный эффект СИОЗС.[4] Результаты усиливающей терапии пиндололом обнадеживают в ранних исследованиях низкого качества.[3] Однако в 2015 г. регулярный обзор и метаанализ из пяти рандомизированные контролируемые испытания не обнаружил в целом значительного преимущества.[5] Также не было значительных различий в переносимость или же безопасность.[5] Однако пиндолол может ускорить наступление антидепрессивного действия СИОЗС.[4]

Другие

  • Пиндолол - мощный поглотитель оксид азота. Этот эффект усиливается бикарбонат натрия. Подавление синтеза оксида азота оказывает на животных анксиолитический эффект.[26]
  • Аугментационная терапия преждевременная эякуляция: Согласно недавнему исследованию, пиндолол можно эффективно добавлять в стандартную терапию против преждевременной эякуляции, которая обычно состоит из ежедневных доз антидепрессантов СИОЗС, таких как флуоксетин или пароксетин. Увеличение пиндолола приводит к значительному увеличению латентного периода эякуляции, даже у тех, кто ранее не испытывал улучшения при монотерапии СИОЗС.[27]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Drugs.com Международные торговые марки пиндолола В архиве 2017-10-01 на Wayback Machine Доступ к странице 4 сентября 2015 г.
  2. ^ а б c Вонг, GW; Boyda, HN; Райт, JM (ноябрь 2014 г.). «Эффективность монотерапии частичным агонистом бета-блокатора при первичной гипертензии в отношении снижения артериального давления». Кокрановская база данных Syst Rev. 11 (11): CD007450. Дои:10.1002 / 14651858.CD007450.pub2. ЧВК  6486122. PMID  25427719.
  3. ^ а б Блиер П., Бержерон Р. (1998). «Использование пиндолола для усиления действия антидепрессантов». J Clin Психиатрия. 59 Дополнение 5: 16–23, обсуждение 24–5. PMID  9635544.
  4. ^ а б c d е ж Селада П., Бортолоцци А., Артигас Ф (2013). «Рецепторы серотонина 5-HT1A как мишени для агентов для лечения психических расстройств: обоснование и текущий статус исследований». Препараты ЦНС. 27 (9): 703–16. Дои:10.1007 / s40263-013-0071-0. PMID  23757185.
  5. ^ а б c d Лю И, Чжоу Х, Чжу Д., Чен Дж, Цинь Б, Чжан И, Ван Х, Ян Д., Мэн Х, Ло Цюй, Се П (2015). «Эффективно ли увеличение пиндолола у пациентов с депрессией, резистентных к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина? Систематический обзор и метаанализ». Человек Psychopharmacol. 30 (3): 132–42. Дои:10.1002 / л. 2465. PMID  25689398.
  6. ^ «Архивная копия». В архиве из оригинала 27.09.2011. Получено 2010-08-15.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  7. ^ а б Roth, BL; Дрискол, Дж. «ПДСП Кя База данных". Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP). Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Получено 14 августа 2017.
  8. ^ Хамон М., Ланфумей Л., эль-Местикави С., Бони С., Микель М.С., Боланьос Ф., Шехтер Л., Гозлан Х. (1990). «Основные особенности центральных рецепторов 5-HT1». Нейропсихофармакология. 3 (5–6): 349–60. PMID  2078271.
  9. ^ а б c Weinshank RL, Zgombick JM, Macchi MJ, Branchek TA, Hartig PR (1992). «Рецептор серотонина 1D человека кодируется подсемейством двух различных генов: 5-HT1D альфа и 5-HT1D бета». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 89 (8): 3630–4. Дои:10.1073 / пнас.89.8.3630. ЧВК  48922. PMID  1565658.
  10. ^ а б c Крушинский Дж. Х., Шаус Дж. М., Томпсон Д. К., Каллигаро Д. О., Нельсон Д. Л., Люке С. Г., Уэйнскотт Д. Б., Вонг Д. Т. (2007). «Аналоги индолоксипропаноламина как антагонисты рецептора 5-HT (1A)». Биоорг. Med. Chem. Латыш. 17 (20): 5600–4. Дои:10.1016 / j.bmcl.2007.07.086. PMID  17804228.
  11. ^ Бесс Ф.Г., Мартин ИЛ (1994). «Молекулярная биология 5-HT рецепторов». Нейрофармакология. 33 (3–4): 275–317. Дои:10.1016/0028-3908(94)90059-0. PMID  7984267.
  12. ^ Згомбик JM, Schechter LE, Macchi M, Hartig PR, Branchek TA, Weinshank RL (1992). «Человеческий ген S31 кодирует фармакологически определенный рецептор серотонина 5-гидрокситриптамина1Е». Мол. Pharmacol. 42 (2): 180–5. PMID  1513320.
  13. ^ Адхам Н., Као Х. Т., Шектер Л. Е., Бард Дж., Олсен М., Уркхарт Д., Дуркин М., Хартиг П. Р., Вайншанк Р. Л., Бранчек Т. А. (1993). «Клонирование другого рецептора серотонина человека (5-HT1F): пятый подтип рецептора 5-HT1, связанный с ингибированием аденилатциклазы». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 90 (2): 408–12. Дои:10.1073 / пнас.90.2.408. ЧВК  45671. PMID  8380639.
  14. ^ а б c Найт А.Р., Мисра А., Куирк К., Бенвелл К., Ревелл Д., Кеннет Г., Бикердайк М. (2004). «Фармакологическая характеристика сайта связывания радиолиганда-агониста 5-HT (2A), 5-HT (2B) и 5-HT (2C) рецепторов». Наунин Шмидебергс Арка. Pharmacol. 370 (2): 114–23. Дои:10.1007 / s00210-004-0951-4. PMID  15322733.
  15. ^ а б c d Мос Дж, Ван Хест А., Ван Дриммелен М., Херреманс А. Х., Оливье Б. (1997). «Предполагаемый антагонист рецептора 5-HT1A DU125530 блокирует различительный стимул агониста рецептора 5-HT1A флезиноксана у голубей». Евро. J. Pharmacol. 325 (2–3): 145–53. Дои:10.1016 / s0014-2999 (97) 00131-3. PMID  9163561.
  16. ^ Neijt HC, Karpf A, Schoeffter P, Engel G, Hoyer D (1988). «Характеристика сайтов узнавания 5-HT3 в мембранах клеток нейробластомы-глиомы NG 108-15 с помощью [3H] ICS 205-930». Наунин Шмидебергс Арка. Pharmacol. 337 (5): 493–9. Дои:10.1007 / bf00182721. PMID  3412489.
  17. ^ Хойер Д., Нейт Х.С. (1988). «Идентификация сайтов узнавания серотонина 5-HT3 в мембранах клеток нейробластомы N1E-115 путем связывания радиолиганда». Мол. Pharmacol. 33 (3): 303–9. PMID  3352595.
  18. ^ Wisden W, Parker EM, Mahle CD, Grisel DA, Nowak HP, Yocca FD, Felder CC, Seeburg PH, Voigt MM (1993). «Клонирование и характеристика рецептора 5-HT5B крысы. Доказательства того, что рецептор 5-HT5B соединяется с белком G в мембранах клеток млекопитающих». FEBS Lett. 333 (1–2): 25–31. Дои:10.1016/0014-5793(93)80368-5. PMID  8224165.
  19. ^ Плассат Дж. Л., Амлайки Н., Хен Р. (1993). «Молекулярное клонирование рецептора серотонина млекопитающих, который активирует аденилатциклазу». Мол. Pharmacol. 44 (2): 229–36. PMID  8394987.
  20. ^ Бард Дж.А., Згомбик Дж., Адхам Н., Вайсс П., Бранчек Т.А., Вайншанк Р.Л. (1993). «Клонирование нового рецептора серотонина человека (5-HT7), положительно связанного с аденилатциклазой». J. Biol. Chem. 268 (31): 23422–6. PMID  8226867.
  21. ^ Джаспер Дж. Р., Косака А., З. П., Чанг DJ, Эглен Р. М. (1997). «Клонирование, экспрессия и фармакология усеченного варианта сплайсинга человеческого рецептора 5-HT7 (h5-HT7b)». Br. J. Pharmacol. 122 (1): 126–32. Дои:10.1038 / sj.bjp.0701336. ЧВК  1564895. PMID  9298538.
  22. ^ а б c Хоффманн С., Лейтц М.Р., Обердорф-Маасс С., Лозе М.Дж., Клотц К.Н. (2004). «Сравнительная фармакология подтипов человеческих бета-адренорецепторов - характеристика стабильно трансфицированных рецепторов в клетках СНО». Наунин Шмидебергс Арка. Pharmacol. 369 (2): 151–9. Дои:10.1007 / s00210-003-0860-у. PMID  14730417.
  23. ^ Людтке Р.Р., Фриман Р.А., Баунди В.А., Мартин М.В., Хуанг Й., Мах Р.Х. (2000). «Характеристика (125) I-IABN, нового азабициклононанбензамида, селективного в отношении D2-подобных рецепторов допамина». Синапс. 38 (4): 438–49. Дои:10.1002 / 1098-2396 (20001215) 38: 4 <438 :: AID-SYN9> 3.0.CO; 2-5. PMID  11044891.
  24. ^ Артигас Ф, Аделл А, Селада П. (2006). «Пиндолол, усиливающий антидепрессивный ответ». Curr Drug Targets. 7 (2): 139–47. Дои:10.2174/138945006775515446. PMID  16475955.
  25. ^ «Открытие и разработка основных лекарственных средств. Глава 2 в« Фармацевтические инновации: революция в здоровье человека ». Том 2 серии« Фонд химического наследия », посвященной инновациям и предпринимательству. Редакторы Ральфа Ландау, Базиля Ахилладелиса, Александра Скрябина. Фонд химического наследия, 1999. ISBN  9780941901215 185 стр.
  26. ^ Fernandes, E; Gomes, A; Коста, Д; Лима, JL (2005). «Пиндолол - мощный поглотитель активных форм азота». Науки о жизни. 77 (16): 1983–1992. Дои:10.1016 / j.lfs.2005.02.018. PMID  15916777.
  27. ^ Safarinejad, MR (2008). «Высокие дозы пиндолола один раз в день для лечения преждевременной эякуляции, резистентной к пароксетину: двойное слепое, плацебо-контролируемое и рандомизированное исследование». Журнал клинической психофармакологии. 28 (1): 39–44. Дои:10.1097 / jcp.0b013e31816073a5. PMID  18204339.