Ландиолол - Landiolol

Ландиолол
Структурная формула Ландиолола V1.svg
Клинические данные
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Маршруты
администрация		IV
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC25ЧАС39N3О8
Молярная масса509.600 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Ландиолол (ГОСТИНИЦА ) представляет собой β1-суперселективный внутривенный препарат ультракороткого действия. адренергический антагонист, который эффективно снижает частоту сердечных сокращений с меньшим отрицательным влиянием на артериальное давление или сократимость миокарда.[1][2] По сравнению с другими бета-блокаторами, у ландиолола самый короткий период полувыведения (от 3 до 4 минут), сверхбыстрое начало эффекта (частота сердечных сокращений начинает уменьшаться сразу после завершения приема) и предопределяемую эффективность при неактивном метаболиты (ЧСС возвращается к исходному уровню через 30 мин после завершения введения ландиолола гидрохлорида).[3] Чистый S-энантиомер Полагают, что структура ландиолола вызывает меньше побочных эффектов гипотензивного характера по сравнению с другими β-блокаторами. Это положительно сказывается на лечении пациентов при снижении ЧСС без снижения артериальное кровяное давление желательно.[4]Ландиолол был разработан путем изменения химической структуры эсмолол для получения соединения с более высоким показателем кардиоселективности и большей эффективностью без увеличения продолжительности его действия. Он продается как ландиолола гидрохлорид. На основании положительного профиля риска, пользы, ландиолол получил разрешение на продажу и представлен на европейских рынках под торговыми марками. Рапиблок, Raploc, Рунрапик, Ландиблок середина 2016 г. (в 2 формах: флакон по 300 мг и ампула по 20 мг). Ландиолол доступен в Японии под торговыми марками. Onoact (50 мг) и Корбета (12,5 мг для улучшения качества изображения при коронарной КТ-ангиографии).

Способ действия

Препарат действует как β1-селективный блокатор ультракороткого действия. Он быстро гидролизуется до неактивной формы обоими карбоксилэстераза в печени и псевдохолинэстераза в плазме, в результате чего период полувыведения составляет около 4 минут.[5]Ландиолол является высокоселективным антагонистом бета-1-адренорецепторов (селективность блокады бета-1-рецепторов в 255 раз выше, чем блокады бета-2-рецепторов), который подавляет положительные хронотропные эффекты катехоламинов адреналина и норадреналина на сердце. где преимущественно расположены бета-1-рецепторы. Считается, что ландиолол, как и другие бета-адреноблокаторы, снижает симпатическую активность, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений, уменьшению спонтанной активации эктопических кардиостимуляторов, замедлению проводимости и увеличению рефрактерного периода АВ-узла. Ландиолол не проявляет мембраностабилизирующей активности или внутренней симпатомиметической активности in vitro. В доклинических и клинических исследованиях ландиолол контролировал тахикардия ультракороткого действия с быстрым началом и прекращением действия, а также продемонстрированным антиишемическим и кардиозащитным действием.[6] На сегодняшний день у ландиолола самый короткий период полувыведения из плазмы и самая высокая кардиоселективность среди β-адреноблокаторов при клиническом применении. Селективность ландиолола для блокады β1-рецептора в 255 раз выше, чем для блокады β2-рецептора. Для сравнения, метопролол имеет гораздо меньшую кардиоселективность (ландиолол в 100 раз более кардиоселективен, чем метопролол,[7] и в 8 раз больше кардиоселекции, чем эсмолол[8]) и в шестьдесят раз более длительный период полувыведения (3-4 часа по сравнению с 3-4 минутами в случае ландиолола). FDA указывает, что CYP2D6 слабые метаболизаторы будут иметь пониженную кардиоселективность для метопролола из-за повышенных уровней метопролола в крови, поскольку изменение гена снижает превращение метопролола в неактивные метаболиты, что приводит к почти 5-кратному повышению концентрации метопролола в плазме.[9]Активация β2-адренорецепторов способствует расширению бронхов и ускорению клиренса альвеолярной жидкости в системе легочных дыхательных путей. Следовательно, кардиоселективный β1-блокатор с ограниченным действием на β2-рецептор снижает частоту сердечных сокращений без побочных эффектов со стороны легких у пациентов с ХОБЛ или астма. Фармакологическая стимуляция β2-рецепторов увеличивает коронарный кровоток у здоровых людей и у пациентов с легкими атеросклеротическими коронарными артериями. Таким образом, кардиоселективный β1-блокатор не только снижает потребность миокарда в кислороде во время упражнений, но также выявляет опосредованную β2-рецепторами гиперемию при коронарных нагрузках, при этом избирательно снижая частоту сердечных сокращений. Интересно, что ландиолол не обладает антагонистическими свойствами натрия и кальция, что делает его более подходящим кардиоселективным β-блокатором для пациентов с сердечной недостаточностью из-за его меньшей активности в отношении отрицательной инотропии, но при этом он предлагает более высокую эффективность для снижения частоты сердечных сокращений. В отличие от ландиолола, воздействие других β-блокаторов, таких как эсмолол, усиливает повторную экспрессию β-рецепторов, что объясняет эффект толерантности к лекарствам, наблюдаемый при длительной инфузии эсмолола. Длительное воздействие на клетки бета-блокаторов, которые действуют как фармакохапероны, приведет к увеличению общего поверхностного уровня β1-адренорецепторов, что приведет к усилению реакции на эндогенные агонисты, такие как катехоламины, если лечение внезапно прекратится. Это явление было описано как отскок отвыкания от бета-блокаторов. Однако у ландиолола отсутствует заметная фармакохаперонирующая активность, поскольку ландиолол с трудом проникает через клеточные мембраны из-за своей большой площади полярной поверхности.

Биотрансформация

Ландиолол метаболизируется путем гидролиза сложноэфирной части. Данные in vitro и in vivo позволяют предположить, что ландиолол в основном метаболизируется в плазме псевдохолинэстеразами и карбоксилэстеразами. Гидролиз высвобождает кеталь (спиртовой компонент), который далее расщепляется с образованием глицерина и ацетона, и компонент карбоновой кислоты (метаболит M1), который впоследствии подвергается бета-окислению с образованием метаболита M2 (замещенная бензойная кислота). Активность метаболитов М1 и М2 ландиолола по блокированию бета-1-адренорецепторов составляет 1/200 или менее от исходного соединения, что указывает на незначительное влияние на фармакодинамику, принимая во внимание максимальную рекомендуемую дозу ландиолола и продолжительность инфузии. Ни ландиолол, ни метаболиты M1 и M2 не проявили ингибирующего действия на метаболическую активность различных молекулярных видов цитохрома P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4) in vitro. Содержание цитохрома Р450 у крыс не изменилось после многократного внутривенного введения ландиолола. Нет данных о потенциальном влиянии ландиолола или его метаболитов на индукцию CYP P450 или зависимое от времени ингибирование.

IV ß-блокаторМаксимум. период полувыведения (мин)кардиоселективность (ß1 / ß2)метабилизация
Ландиолол4250псевдохолинэстеразы
Эсмолол930эри-эстеразы
Метопролол4203цитохром P2D6 (Лебер)

Использует

Ландиолол указывается как антиаритмический агент в Европе для

  • Суправентрикулярная тахикардия и для быстрого контроля частоты желудочков у пациентов с фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий в периоперационных, послеоперационных или других обстоятельствах, когда желателен краткосрочный контроль частоты желудочков с помощью агента короткого действия.
  • Без компенсации синусовая тахикардия где, по мнению врача, учащенное сердцебиение требует специального вмешательства.

Кроме того, ландиолол был одобрен для лечения мерцание желудочков или желудочковая тахикардия в Японии.

Ландиолол может использоваться в качестве терапии первой линии для контроля острого желудочкового ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий (рекомендация уровня I - Руководящие принципы Европейского общества кардиологов 2020 г.[10])

Благоприятные эффекты ландиолола были продемонстрированы в более чем шестидесяти клинических испытаниях (поиск по сайту - август 2018 г.). Ландиолол обычно хорошо переносился с относительно низким риском гипотонии и брадикардия. Большинство клинических испытаний ландиолола проводилось в периоперационных условиях для лечения или профилактики наджелудочковой тахикардии или тахиаритмии до или после кардиохирургических и внесердечных операций. Были опубликованы рандомизированные клинические испытания по сравнению ландиолола с плацебо <[11][12][13] дилтиазем,[14] и амиодарон[15] у пациентов с сердечной недостаточностью или без нее. Отчеты о случаях применения ландиолола после инфаркта миокарда,[16] огнеупорный электрический шторм[17] были опубликованы. Быстрый оборот ландиолола снизит количество побочных эффектов из-за самоограничения приема. Ландиолол может оказывать кардиозащитное действие у крыс с сепсисом, нормализуя коронарную микроциркуляцию за счет блокирования вызванного сепсисом снижения экспрессии сигнальной системы VEGF, но независимо от воспалительных цитокинов.

Эффективность и безопасность ландиолола при септическом шоке изучалась в многоцентровом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании, и результаты исследования были опубликованы в известном журнале Lancet Respiratory в 2020 году, демонстрируя клиническое воздействие ландиолола на пациентов с сепсисом через значительное уменьшение впервые возникшей аритмии и поддержание пациентов в пределах целевого диапазона ЧСС. Кроме того, ландиолол продемонстрировал положительное клиническое воздействие в отношении дней без вентиляции, дней без интенсивной терапии и дней без госпитализации. Пациенты в группе ландиолола имели выживаемость 88% к 28-му дню, в отличие от 20% смертности в контрольной группе к 28-му дню. Это очень важные результаты, которые могут включать ландиолол в стандарт лечения пациентов с сепсисом. , поскольку тахикардия и фибрилляция предсердий являются ключевыми прогностическими факторами сепсиса. Кроме того, тахикардия, превышающая 100 ударов в минуту (ударов в минуту) при поступлении в отделение интенсивной терапии (ОИТ), является фактором риска ухудшения прогноза.[18]

Недавняя публикация в Journal of Cardiology проиллюстрировала в реальных условиях безопасность и эффективность ландиолола для лечения фибрилляции предсердий или трепетания предсердий при хронической сердечной недостаточности (более тысячи пациентов в 209 медицинских учреждениях по всей Японии). В этом обследовании, которое является одним из крупнейших исследований, когда-либо проводившихся у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, требующей внутривенного контроля, сообщение о серьезной гипотензии было у менее 1% пациентов, что подчеркивает кардиоселективность ландиолола с ограниченным влиянием на кровь. давление. Примечательно, что более 70% пациентов относились к классу III или IV по NYHA (35% по NYHA IV), и около 50% имели ФВ ЛЖ ниже 40%. Среднее время до первого возвращения к синусовому ритму после введения ландиолола составляло 14 часов, а средняя максимальная скорость инфузии составляла 3 мкг / кг / мин.[19]

Ландиолол - многообещающий препарат для лечения послеоперационной фибрилляции предсердий при внесердечной хирургии с профилем, который позволяет контролировать частоту сердечных сокращений с минимальным влиянием на артериальное давление. Ландиолол обладает ограниченным отрицательным инотропным действием и хорошо переносится респираторной системой. Дополнительные преимущества, связанные с регуляцией воспалительного ответа и притуплением адренергического пути, вероятно, способствуют снижению частоты возникновения POAF. Использование низкой дозировки (5–10 мкг / кг / мин) обычно достаточно для быстрого контроля частоты сердечных сокращений, что связано с более ранней и более высокой скоростью преобразования в синусовый ритм по сравнению с контролем.

Превосходная переносимость ландиолола в более низких дозах (3-5 мкг / кг / мин) позволяет начинать профилактическое использование во время операции и в послеоперационный период. Профилактика ландиололом связана с уменьшением частоты послеоперационной фибрилляции предсердий, не вызывая побочных эффектов, связанных с бета-блокадой. Оптимизированная схема инфузии с продолжением инфузии ландиолола в послеоперационный период, по-видимому, связана с лучшим ответом, в то время как инфузия, ограниченная интраоперационным периодом, может быть недостаточной.[20]

У пациентов с нарушением функции левого желудочка (ФВЛЖ <40%, ДИ <2,5 л / мин / м2, NYHA 3-4), например после операция на сердце, во время ишемии или в сепсис состояния, более низкие дозы, начиная с 1 микрограмма / кг массы тела / мин и постепенно увеличиваясь при тщательном мониторинге артериального давления до 10 мкг / кг / мин, были использованы для достижения контроля частоты сердечных сокращений.[21]

Таблица преобразования для непрерывной внутривенной инфузии: мкг / кг / мин в мл / ч (пример ниже для Rapibloc 300 мг / 50 мл = концентрация 6 мг / мл):

кг массы тела5 мкг / кг / мин10 мкг / кг / мин20 мкг / кг / мин30 мкг / кг / мин40 мкг / кг / мин80 мкг / кг / мин
40248121632мл / ч
50510152040мл / ч
603612182448мл / ч
70714212856мл / ч
804816243264мл / ч
90918273672мл / ч
10051020304080мл / ч

Формула для расчета часовой скорости инфузии в мл / ч = (масса тела в кг x дозировка в мкг / кг / мин) / 100

Рекомендации

  1. ^ Икешита К., Нисикава К., Торияма С., Ямасита Т., Тани Ю., Ямада Т., Асада А. (2008). «Ландиолол имеет менее сильный отрицательный инотропный эффект, чем эсмолол в изолированных сердцах кроликов». Журнал анестезии. 22 (4): 361–6. Дои:10.1007 / s00540-008-0640-4. PMID  19011773. S2CID  5731527.
  2. ^ Вада Й, Айба Т, Цудзита И, Ито Х, Вада М, Накадзима I, Исибаши К., Окамура Х, Миямото К., Нода Т, Сугано Й, Канзаки Х, Анзай Т, Кусано К., Ясуда С., Хори М, Огава Х (Апрель 2016 г.). «Практическая применимость ландиолола, β1-селективного блокатора ультракороткого действия, для лечения быстрых предсердных и желудочковых тахиаритмий с дисфункцией левого желудочка». Журнал аритмии. 32 (2): 82–8. Дои:10.1016 / j.joa.2015.09.002. ЧВК  4823575. PMID  27092187.
  3. ^ Атараси Х., Курума А., Яшима М., Сайто Х., Ино Т., Эндох Й., Хаякава Х. (август 2000 г.). «Фармакокинетика ландиолола гидрохлорида, нового бета-адреноблокатора ультракороткого действия, у пациентов с сердечной аритмией». Клиническая фармакология и терапия. 68 (2): 143–50. Дои:10.1067 / mcp.2000.108733. PMID  10976545. S2CID  46146913.
  4. ^ Игучи С., Ивамура Х, Нисизаки М., Хаяси А., Сенокучи К., Кобаяси К., Сакаки К., Хачия К., Ичиока Ю., Кавамура М. (июнь 1992 г.). «Разработка высококардиоселективного бета-адреноблокатора ультракороткого действия, ONO-1101». Химико-фармацевтический бюллетень. 40 (6): 1462–9. Дои:10.1248 / cpb.40.1462. PMID  1356643.
  5. ^ Circ J. 25 апреля 2016 г .; 80 (5): 1106-7
  6. ^ «Краткое описание характеристик продукта Rapibloc» (PDF).
  7. ^ Бейкер Дж. Г. (февраль 2005 г.). «Селективность антагонистов бета-адренорецепторов к человеческим бета1-, бета2- и бета3-адренорецепторам». Британский журнал фармакологии. 144 (3): 317–22. Дои:10.1038 / sj.bjp.0706048. ЧВК  1576008. PMID  15655528.
  8. ^ Окадзима М., Такамура М., Танигучи Т. (август 2015 г.). «Ландиолол, β1-блокатор ультракороткого действия, полезен для лечения суправентрикулярных тахиаритмий при сепсисе». Всемирный журнал интенсивной терапии. 4 (3): 251–7. Дои:10.5492 / wjccm.v4.i3.251. ЧВК  4524822. PMID  26261777.
  9. ^ Дин Л. (2017). «Метопролол терапия и генотип CYP2D6». В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике. Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID  28520381. Код книжной полки: NBK425389.
  10. ^ Европейский журнал сердца, ehaa612, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612 Опубликовано: 29 августа 2020 г.
  11. ^ Одзима Т., Накамори М., Накамура М., Кацуда М., Хаята К., Като Т., Китадани Дж., Табата Х., Такеучи А., Ямауэ Х. (июль 2017 г.). «Рандомизированное клиническое испытание ландиолола гидрохлорида для профилактики фибрилляции предсердий и послеоперационных осложнений после эзофагэктомии по поводу рака». Британский журнал хирургии. 104 (8): 1003–1009. Дои:10.1002 / bjs.10548. PMID  28444964. S2CID  1079409.
  12. ^ Сяо Дж, Хэ П, Цзоу Цзюй, Чжао И, Сюэ З, Дэн Х, Ли С, Го Цюй, Тао Г, Ян Т, Ланг З, Хэ Дж, Ван X (март 2015 г.) «Ландиолол в лечении интраоперационной суправентрикулярной тахикардии: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Журнал клинической анестезии. 27 (2): 120–8. Дои:10.1016 / j.jclinane.2014.07.003. PMID  25434501.
  13. ^ Сезай А., Минами К., Накай Т., Хата М., Ёситаке И., Вакуи С., Шионо М., Хираяма А. (июнь 2011 г.). «Ландиолола гидрохлорид для профилактики фибрилляции предсердий после аортокоронарного шунтирования: новые данные исследования PASCAL». Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии. 141 (6): 1478–87. Дои:10.1016 / j.jtcvs.2010.10.045. PMID  21269646.
  14. ^ Сакамото А., Китакадзе М., Такамото С., Намики А., Касануки Н., Хосода С. (2012). «Ландиолол, β-блокатор ультракороткого действия, более эффективно устраняет фибрилляцию предсердий, чем дилтиазем, после операции на открытом сердце: проспективное, многоцентровое, рандомизированное открытое исследование (исследование JL-KNIGHT)». Тираж Журнал. 76 (5): 1097–101. Дои:10.1253 / circj.CJ-11-1332. PMID  22361918.
  15. ^ Сибата СК, Учияма А., Охта Н., Фуджино Ю. (апрель 2016 г.). «Эффективность и безопасность Ландиолола по сравнению с амиодароном для лечения послеоперационной фибрилляции предсердий у пациентов интенсивной терапии». Журнал кардиоторакальной и сосудистой анестезии. 30 (2): 418–22. Дои:10.1053 / j.jvca.2015.09.007. PMID  26703973.
  16. ^ Киёкуни М., Кониси М., Сакамаки К., Кавасима С., Нарикава М., Дой Х и др. (Октябрь 2016 г.). «Благоприятное влияние ранней инфузии ландиолола, блокатора бета-1-адренорецепторов очень короткого действия, на реперфузионный статус при остром инфаркте миокарда». Международный журнал кардиологии. 221: 321–6. Дои:10.1016 / j.ijcard.2016.07.076. PMID  27404699.
  17. ^ Канамори К., Аояги Т., Микамо Т., Цуцуи К., Кунисима Т., Инаба Н., Хаями Н., Муракава Ю. (2015). «Успешное лечение рефрактерного ГРОЗЕ С Landiolol После более чем 100 электрических Defibrillations». Международный кардиологический журнал. 56 (5): 555–7. Дои:10.1536 / ihj.15-102. PMID  26346519.
  18. ^ Какихана Й., Нисида О, Танигучи Т. и др. Эффективность и безопасность ландиолола, β1-селективного антагониста ультракороткого действия, для лечения тахиаритмии, связанной с сепсисом (J-Land 3S): многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование [опубликовано в Интернете перед печатью, март 2020 г. 31]. Ланцет Респир Мед. 2020; S2213-2600 (20) 30037-0. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30037-0
  19. ^ Ямашита Т., Накасу Ю., Мизутани Х., Сумитани К. Проспективное обсервационное исследование ландиолола у пациентов с фибрилляцией предсердий / трепетанием предсердий с хронической сердечной недостаточностью - исследование ландиолола AF-CHF. J Cardiol. 2019; 74 (5): 418-425. DOI: 10.1016 / j.jjcc.2019.05.012
  20. ^ Eur Heart J Suppl. 2018 Янв; 20 (Дополнение A): A10 – A14
  21. ^ SmPC ландиолола гидрохлорид 300 мг

внешняя ссылка

  • «Ландиолол». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.