Флупароксан - Fluparoxan

Флупароксан
Fluparoxan.svg
Клинические данные
Другие имена(+/-) - (транс) -5-фтор-2,3,3a, 9a-тетрагидро-1H- [1,4] бензодиоксино [2,3-c] пиррол гидрохлорид полугидрат
Маршруты
администрация		Устный
Легальное положение
Легальное положение
  • В целом: неконтролируемый
Фармакокинетический данные
Биодоступность85% перорального состава из таблеток
Метаболизмболее 90% выводится в виде (конъюгаты сульфаминовой кислоты и карбамоин-глюкуронида)
Устранение период полураспада6 часов
Экскрецияпочечный
Идентификаторы
Количество CAS
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC10ЧАС12ClFNО2.5
Молярная масса240.66 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Флупароксан (GR50360A) является мощным α2-адренергический рецептор антагонист (pKB = 7,9) с отличным α2/ α1 селективность (2630 раз), и это единственный хорошо изученный2 антагонист в его структурном семействе, который не противодействует ни одному варианту имидазолиновый рецептор.[1][2]Показано наличие центрального α2-адренорецепторная антагонистическая активность после пероральных доз у человека и была запатентована как антидепрессант к Glaxo в начале 1980-х годов, но его разработка была прекращена, когда соединение не смогло продемонстрировать явное клиническое преимущество перед существующими методами лечения.[1]

Механизм действия

Флупароксан - очень селективный α2-адреноблокатор,[3] которые легко проникают через гематоэнцефалический барьер. Блокада α2-адренорецепторы, особенно пресинаптический ауторецепторы в норадренергический нейроны флупароксаном вызывает увеличение синаптических концентраций норадреналина,[4] путем блокировки механизма обратной связи автоингибирования. Это высвобождение норадреналина имеет потенциальную ценность при лечении расстройств, связанных с дефицитом норадреналин в постсинаптический адренорецепторы, например, депрессия,[5] ранние особенности Болезнь Альцгеймера и шизофрения и другие нарушения развития нервной системы, связанные с когнитивными нарушениями.[6][7] Флупароксан также не проявляет антихолинергических, антидопаминергических, альфа-адренергических, бета-адренергических, мускариновых или 5-HT1-рецепторных эффектов.[3]

Фармакология

Механизм действия

Флупароксан показал α2антагонистическая активность -адренорецепторов in vivo у нескольких видов животных.[3] У мышей, находящихся в сознании, флупароксан при пероральном введении эффективно предотвращал клонидин -индуцированный переохлаждение и антиноцицепция. В то время как у крыс заметное ухудшение характеристик вращающегося стержня предотвращалось дозозависимым образом с помощью флупароксана. Флупароксан, предотвращенный перорально, агонист UK-14304 вызывал седативный эффект и брадикардия в зависимости от дозы у собак. Было показано, что флупароксан обладает центральным α2-активность антагониста адренорецепторов после однократной и многократной пероральной дозы у человека, значительно ослабляя все ответы на агонист клонидин (секреция гормона роста, брадикардия, гипотония, ксеростомия ) помимо седативных средств.[8]

Флупароксан показал положительный эффект при лечении когнитивной дисфункции у пациентов с шизофренией при пероральном приеме флупароксана,[1] и при лечении центральных нейродегенеративных расстройств на моделях болезни Альцгеймера, где он предотвращал возрастное снижение пространственной рабочей памяти у трансгенные мыши, хотя он не имел никакого эффекта в других задачах памяти, таких как распознавание объектов или Водный лабиринт Морриса и происходило при отсутствии очевидных сопутствующих изменений в патологии, таких как β-амилоид бляшка нагрузки и астроцитоз.[9]

Человек хиральный изомеры 7 (+) 3ар, 9ар и 8 (-) 3аS, 9аS флупароксана оба имели сопоставимые уровни α2эффективность антагонистов -адренорецепторов и α2/ α1 избирательность к рацемический флупароксан 6 (±) rel 3ар, 9ар in vitro и аналогичная эффективность in vivo в борьбе с гипотермией, вызванной клонидином у мышей.[3]

Рацемический флупароксан в виде полугидрата HCl, (+) энантиомер HCl и (-) энантиомерHCl
Эффективность антагонистов адренорецепторов рацемического флупароксана и энантиомеров in vitro и in vivo [1]
Соединение как HClα2-Адренорецепторы
Семявыносящий проток
UK14304		α1-Адренорецепторы
Анококцигеус
Фенилэфрин		Гипотермия
Клонидин
Мыши по		Оптическое вращениеТемпература плавления
ИзмерениеpKBpKBED50мг / кг[α]20-23D °mp°C
6 (+/-) rel 3ар, 9ар7.865.000.660245
7 (+) 3ар, 9ар7.884.470.73+159.6235-236
8 (-) 3аS, 9аS7.684.950.46-159.4238-240

Фармакокинетика

Флупароксан связывает белок крысы и человека на 81-92% и 95% соответственно. Флупароксан показывает высокую проницаемость in vitro для MCDK (Papp нм / с = 2500) и Како-2 (Papp нм / с = 2000) клеток, что хорошо коррелирует с известным высоким оральным кишечным всасыванием (100%) у людей.[10]Флупароксан хорошо всасывается после приема внутрь у всех животных. Клиренс был в основном метаболическим: как пероральные, так и внутривенные дозы выводились в основном с мочой (> 90% введенной дозы), в основном в виде метаболитов фазы II (сульфаминовая кислота и карбамойя глюкуронид конъюгаты).[11] Флупароксан имеет высокий пероральный биодоступность (100%) и большая продолжительность действия (2 часа) у крысы,[1] что объясняет его сходную эффективность, наблюдаемую как при пероральном, так и при внутривенном способах введения у этого вида.[3] Превосходная фармакокинетика флупароксана у животных передается и человеку. [1] где он имеет превосходную биодоступность (97%) и более длительную продолжительность действия (6-7 часов).

Метаболизм

Флупароксан не метаболизируется человеком. цитохром P450 ферменты CYP 1A и CYP 2A, и было обнаружено, что они не являются мутагенами в культивируемых периферических тканях человека. лимфоциты и не вызывали генных мутаций при введении китайскому хомячку фибробласты в культуре.[11] В тестах на микробиологическую мутагенность, включая тест флуктуации с активацией S9, мутагенный потенциал выявлен не был. После инкубации с печенью крысы гидроксилированные метаболиты обнаружены не были. микросомы (S9) или в моче крысы после перорального приема.[1] Соединение хорошо переносилось при повторном пероральном введении крысам (≤ 200 мг / кг / день) и собаке (≤ 80 мг / кг / день) в течение 12 месяцев.

Химия

Рацемический (±) флупароксан 6 представляет собой белый кристаллический порошок в виде полугидрата гидрохлорида, т.пл. 245 ° С.[1] Это смесь двух энантиомеры и является умеренно липофильным (log P = 1,2) с хорошей растворимостью 80 мг / мл в воде при 25 ° C. Соединение очень стабильно в твердом состоянии, его биодоступность из таблеток составляет 85%, а абсорбция происходит быстро.[1]

Синтез

Рацемический (±) флупароксан 6 был впервые синтезирован конвергентным маршрутом,[1][2] который включает преобразование бис-бензилового эфира цис-бутен-1,4-диола 1 в его эпоксид 2 с последующим раскрытием цикла, катализируемым кислотой, с образованием рацемического диола, который затем превращался в рацемический транс-бис-тозилат 3. Сочетание 3-фторокатехол 4 с рацемическим транс-бис-тозилатом 3 в присутствии основания дает при снятии защиты бензодиоксандиол 5 который был преобразован в рацемический 6 путем связывания его бис-мезилата с бензиламином с последующим снятием защиты.[1][2]

Конвергентный синтез флупароксана

Индивидуальные хиральные изомеры (+) 7 и (-) 8 флупароксана первоначально были получены из (+) и (-) изомеров диэтил тартрат через соответствующие хиральные транс-бис-тозилаты по конвергентному пути, аналогичному тому, который показан в синтезе рацемического флупароксана.[1]

История

Хотя было показано, что флупароксан обладает центральным α2Активность антагонистов -адренорецепторов после однократной и многократной пероральной дозы у человека, клиническая оценка депрессии и ее разработка для лечения мужской сексуальной дисфункции была прекращена в начале 1990-х годов, когда соединение не продемонстрировало явного клинического преимущества перед существующими методами лечения. То же верно и для других α2антагонисты -адренорецепторы при депрессии, и в настоящее время принято считать, что исходная гипотеза о том, что блокирование α2-пресинаптические адренорецепторы для повышения уровня норадреналина в головном мозге недостаточны в качестве нейробиологической основы для депрессивных расстройств, при этом истинная картина, вероятно, будет гораздо более сложной и неоднородной, включая оба моноаминергический и немоноаминергические игроки.[12] В отличие от этого, в последнее время интерес к флупароксану возрос благодаря его положительным эффектам в лечении когнитивной дисфункции в центральных органах. нейродегенеративные заболевания.[1]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Бортвик AD (2017). «Флупароксан: всесторонний обзор его открытия, адренергической активности и активности ЦНС, а также лечения когнитивной дисфункции при центральных нейродегенеративных заболеваниях». Мини-обзоры по медицинской химии. 17 (7): 572–582. Дои:10.2174/1389557516666160321115041. PMID  26996616.
  2. ^ а б c Китчин Дж., Бортвик А.Д., Броди А.С., Черри П.С., Крэйм А.Дж., Пайп А.Дж., Прокопиу П.А., Моряк М.А., Тернбулл Дж.П. (декабрь 1995 г.). «Синтез бензодиоксинопирролов как селективных α 2антагонисты -адренорецепторы ». Биоорганическая и медицинская химия. 3 (12): 1595–1603. Дои:10.1016/0968-0896(95)00143-3. PMID  8770384.
  3. ^ а б c d е Халлидей, Калифорния, Джонс Б.Дж., Скингл М., Уолш Д.М., Уайз Х., Тайерс МБ (апрель 1991 г.). «Фармакология флупароксана: селективный α2-Антагонист адренорецепторов ". Британский журнал фармакологии. 102 (4): 887–895. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1991.tb12272.x. ЧВК  1917968. PMID  1677298.
  4. ^ Фернандес-Пастор Б., Меана Дж. Дж. (Май 2002 г.). «In vivo тоническая модуляция высвобождения норадреналина в коре головного мозга крысы соматодендритными α2-адренорецепторами locus coeruleus». Европейский журнал фармакологии. 442 (3): 225–229. Дои:10.1016 / S0014-2999 (02) 01543-1. PMID  12065075.
  5. ^ Cottingham C, Wang Q (ноябрь 2012 г.). «Нарушение регуляции α2-адренорецепторов при депрессивных расстройствах: значение для нейробиологии депрессии и антидепрессивной терапии». Неврология и биоповеденческие обзоры. 36 (10): 2214–2225. Дои:10.1016 / j.neubiorev.2012.07.011. ЧВК  3508310. PMID  22910678.
  6. ^ Мариен М.Р., Кольперт ФК, Розенквист АС (апрель 2004 г.). «Норадренергические механизмы при нейродегенеративных заболеваниях: теория». Обзоры исследований мозга. 45 (1): 38–78. Дои:10.1016 / j.brainresrev.2004.02.002. PMID  15063099. S2CID  20549357.
  7. ^ Гиббс А.А., Наудц К.Х., Азеведо Р.Т., Дэвид А.С. (апрель 2010 г.). «Делеционный вариант α2b-адренорецептора снижает влияние полиморфизма COMT val 158 met на характеристики эпизодической памяти». Европейская нейропсихофармакология. 20 (4): 272–275. Дои:10.1016 / j.euroneuro.2009.12.007. PMID  20110158. S2CID  32471274.
  8. ^ Джонсон М.А., Блэквелл С.П., Смит Дж. (Май 1995 г.). «Антагонизм эффектов клонидина антагонистом альфа 2-адренорецепторов флупароксаном». Британский журнал клинической фармакологии. 39 (5): 477–483. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1995.tb04483.x. ЧВК  1365053. PMID  7669482.
  9. ^ Скаллион GA, Кендалл Д.А., Марсден Калифорния, Сантер Д., Pardon MC (март 2011 г.). «Хроническое лечение с α 2Антагонист -адренорецепторов флупароксан предотвращает возрастные нарушения в пространственной рабочей памяти у трансгенных мышей APP × PS1 без изменения нагрузки на бляшки β-амилоида или астроцитоза ». Нейрофармакология. 60 (2): 223–234. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2010.09.002. PMID  20850464. S2CID  32320290.
  10. ^ Gristwood WE (декабрь 1990 г.). «Определение флупароксана (GR50360) в плазме с помощью газовой хроматографии». Журнал хроматографии B. 527 (2): 436–440. Дои:10.1016 / S0378-4347 (00) 82128-3. PMID  2387889.
  11. ^ а б Бересфорд А.П., Эллис В.Дж., Айртон Дж., Джонсон М.А., Льюис Д.Ф. (январь 1997 г.). «Индукция цитохрома P4501A (CYP1A) у крыс и человека бензодиоксинопроизводным флупароксаном». Ксенобиотика. 27 (2): 159–173. Дои:10.1080/004982597240668. PMID  9058530.
  12. ^ Belmaker RH, Agam G (январь 2008 г.). "Сильное депрессивное расстройство". Медицинский журнал Новой Англии. 358 (1): 55–68. Дои:10.1056 / NEJMra073096. PMID  18172175.

внешняя ссылка