Дерамциклан - Deramciclane

Дерамциклан
Deramciclane.svg
Клинические данные
Другие именаДерамциклан
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC20ЧАС31NО
Молярная масса301.474 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Дерамциклан (ЭГИС-3886) не-бензодиазепин -тип анксиолитик препарат для лечения различных типов тревожные расстройства.[1] Дерамциклан - уникальная альтернатива существующим на рынке анксиолитикам, поскольку он имеет новую химическую структуру и мишень. Он действует как антагонист на 5-HT2А рецептор,[2] как обратный агонист на 5-HT2C рецептор,[3] и как Ингибитор обратного захвата ГАМК.[4] Два рецептора серотонина: G-белковые рецепторы и представляют собой два основных типа возбуждающих рецепторов серотонина. Их возбуждение было связано с беспокойство и настроение.[5] Дерамциклан не влияет CYP3A4 активность в метаболизме других препаратов,[6] но это слабый ингибитор CYP2D6.[7] Некоторые исследования также показывают, что препарат имеет умеренное сродство к дофамину. Рецепторы D2 и низкое сродство к дофаминовый рецептор D1.[8] Исследователи ищут альтернативы бензодиазепинам для анксиолитического применения, поскольку бензодиазепиновые препараты имеют успокаивающее и мышечный релаксант побочные эффекты.[9][10]

Коммерческая история

Дерамциклан был открыт EGIS Pharmaceuticals Ltd в Будапеште, Венгрия. В 2000 году EGIS передала Orion Pharma эксклюзивные права на дальнейшую разработку, регистрацию и продажу дерамцикланов. Успешные доклинические испытания, испытания фазы I и фазы II выглядели многообещающими для компании и ее инвесторов даже до третьего квартала 2002 года.[11] Исследования фазы I практически не показывают побочных эффектов дерамциклана.[8][12][13][14] Исследования фазы II показывают незначительные побочные эффекты или их отсутствие и статистически значимое улучшение показателей Шкала оценки тревожности Гамильтона в ответ на ежедневные дозы 60 мг, но не в ответ на ежедневные дозы 10 или 30 мг.[10] Наконец, в феврале 2003 г. разработка дерамциклана для использования против общее тревожное расстройство (GAD) был прекращен во время испытаний фазы III из-за клинически несущественных результатов по сравнению с группами плацебо.[11]

Фармакокинетика дерамциклана

Было проведено несколько клинических исследований для изучения фармакокинетика дерамциклана, который может легко пересечь гематоэнцефалический барьер.[2][15] В целом исследования показывают, что дерамциклан следует линейной фармакокинетике у людей при пероральных суточных дозах от 3 до 150 мг и дозах два раза в сутки от 10 до 60 мг.[8] Кроме того, не было обнаружено различий в адсорбции, распределении, метаболизме или выведении, когда пероральная доза вводится в форме таблеток или капсул.[13]

Дерамциклан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Исследования показывают, что препарат можно обнаружить в плазме уже через 20 минут после приема.[13] Дерамциклан демонстрирует Tmax 2–4 часа и не зависит от дозировки.[8][14] В Cmax в это время составляет примерно 140 нг / мл.[8] Типичный PTF (пиковое колебание минимума) составляет 70-80% в течение четырех недель приема и не зависит от дозы.[8][14] Пероральная таблетка дерамциклана дает биодоступность в среднем 36%,[8] который считается достаточно подходящим для перорального приема и позволяет избежать необходимости более инвазивного пути.[16]

Фармакокинетика дерамциклана также изучается на крысах, мышах, кроликах и собаках. Крысы и кролики демонстрируют самые высокие скорости метаболизма препарата, а собаки - единственные животные, демонстрирующие нелинейную фармакокинетику дерамциклана.[9] Фаза I метаболизма в крысе гепатоциты настолько похож на человеческий, что крыса может использоваться в качестве модели для прогнозирования метаболизма дерамциклана у человека.[9] У крыс Tmax составляет 0,5 часа после однократной дозы 10 мг / кг, а период полувыведения дерамциклана составляет около 3,5-5,5 часов.[17] Как и ожидалось, дерамциклан достигает наибольших пиковых концентраций в плазме при внутривенном введении, за которым следует внутрибрюшинный, затем пероральное введение с наименьшей пиковой концентрацией в плазме.[17]

Исследования, оценивающие период полувыведения дерамциклана, указывают на диапазон 20–32 часов для T1 / 2.[13][18] Период полувыведения увеличивается с дозировкой.[14] Есть некоторые свидетельства накопления дерамциклана, хотя это предмет дискуссий.[8][14]

Метаболизм

Важно понимать путь метаболизма лекарственного средства, чтобы лучше понять его фармакологию, токсичность и предсказуемость на животных моделях. Путь метаболизма у людей не совсем ясен, хотя было показано, что при расщеплении дерамциклана происходят определенные реакции. Например, дерамциклан подвергается модификация боковой цепи и окисление в нескольких положениях молекулы.[9] Боковая цепная реакция образует фенилборнеол и N-десметилдерамциклан, который является активным метаболитом дерамциклана.[9] Окисление молекулы приводит к образованию многих гидрокси-, карбокси- и N-оксидных производных.[9]

Пищевое взаимодействие

Также важным для фармакокинетики лекарственного средства является его взаимодействие с пищей во время адсорбции, поскольку это влияет на требуемую дозировку. Дерамциклан - это неустойчивое к кислотам соединение. Кислотно-лабильные соединения легче расщепляются в кислой среде, поэтому снижение pH в желудке в результате присутствия пищи может отрицательно сказаться на биодоступности дерамциклана. Клинические исследования влияния пищи или ее отсутствия на адсорбцию дерамциклана показывают, что существует статистически значимое, но не клинически значимое увеличение биодоступности дерамциклана при приеме с пищей, поскольку точка критической нестабильности дерамциклана относительно низка при pH 2. Присутствие пищи не влияет на выведение дерамциклана. период полураспада (T1 / 2) или среднее Время жительства (MRT).[12]

Безопасность и побочные эффекты

Все клинические исследования показали, что дерамциклан хорошо переносится людьми в дозах от 0,2 до 150 мг.[13] Все зарегистрированные побочные эффекты были легкими-умеренными, наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и головокружение. Ни в одном клиническом исследовании не сообщалось о серьезных побочных эффектах, и не было обнаружено, что побочные эффекты зависят от дозы.[13] Участники испытания не показали значительного увеличения печени. фермент Мероприятия[8] и никаких изменений в ЭКГ,[8] систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление, Холестерин HDL, или же Холестерин ЛПНП уровни.[14] Еще одно преимущество дерамциклана заключается в том, что он не вызывает никаких эффектов отмены после длительных исследований, как это делают другие анксиолитики.

Смотрите также

  • Тиагабин, еще один ингибитор обратного захвата ГАМК

Рекомендации

  1. ^ Orion Pharma лицензирует дерамциклан от Egis Pharmaceuticals. Фаза 3 программы по тревоге началась, 2000 http://www.evaluategroup.com/Universal/View.aspx?type=Story&id=29979
  2. ^ а б Канерва Х., Вилкман Х., Ногрен К., Килкку О, Куоппамяки М., Сювэлахти Э., Хиетала Дж. (Июль 1999 г.). «Занятость 5-HT2A рецептора головного мозга дерамциклана у людей после однократного перорального приема - исследование позитронно-эмиссионной томографии». Психофармакология. 145 (1): 76–81. Дои:10.1007 / s002130051034. PMID  10445375.
  3. ^ Pälvimäki EP, Majasuo H, Kuoppamäki M, Männistö PT, Syvälahti E, Hietala J (март 1998 г.). «Дерамциклан, предполагаемый анксиолитический препарат, является обратным агонистом серотонинового рецептора 5-HT2C, но не вызывает подавления рецептора 5-HT2C». Психофармакология. 136 (2): 99–104. Дои:10.1007 / s002130050544. PMID  9551765.
  4. ^ Ковач И., Максай Г., Симони М. (март 1989 г.). «Ингибирование высокоаффинного синаптосомного захвата гамма-аминомасляной кислоты производным бициклогептана». Arzneimittel-Forschung. 39 (3): 295–7. PMID  2502985.
  5. ^ Селада П., Пуч М., Амаргос-Бош М., Адель А., Артигас Ф (июль 2004 г.). «Терапевтическая роль рецепторов 5-HT1A и 5-HT2A при депрессии». Журнал психиатрии и неврологии. 29 (4): 252–65. ЧВК  446220. PMID  15309042.
  6. ^ Laine K, Ahokoski O, Huupponen R, Hänninen J, Palovaara S, Ruuskanen J, et al. (Декабрь 2003 г.). «Влияние нового анксиолитического препарата дерамциклана на фармакокинетику и фармакодинамику пробного лекарственного средства CYP3A4 буспирона». Европейский журнал клинической фармакологии. 59 (10): 761–6. Дои:10.1007 / s00228-003-0674-3. PMID  14566442.
  7. ^ Laine K, De Bruyn S, Björklund H, Rouru J, Hänninen J, Scheinin H, Anttila M (февраль 2004 г.). «Влияние нового анксиолитического препарата дерамциклана на активность цитохрома P (450) 2D6, измеренную с помощью фармакокинетики дезипрамина». Европейский журнал клинической фармакологии. 59 (12): 893–8. Дои:10.1007 / s00228-003-0714-z. PMID  14730412.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j Хуппонен Р., Анттила М., Роуру Дж., Канерва Х., Миеттинен Т., Шейнин М. (август 2004 г.). «Фармакокинетика дерамциклана и N-десметилдерамциклана после однократных и многократных пероральных доз у здоровых добровольцев». Международный журнал клинической фармакологии и терапии. 42 (8): 449–55. Дои:10.5414 / cpp42449. PMID  15366325.
  9. ^ а б c d е ж Monostory K, Kohalmy K, Ludányi K, Czira G, Holly S, Vereczkey L, et al. (Ноябрь 2005 г.). «Биотрансформация дерамциклана в первичных гепатоцитах крысы, мыши, кролика, собаки и человека». Метаболизм и утилизация лекарств. 33 (11): 1708–16. Дои:10.1124 / dmd.105.003764. PMID  16118331. S2CID  6551928.
  10. ^ а б Науккаринен Х., Раассина Р., Пенттинен Дж., Ахокас А., Йокинен Р., Копонен Х. и др. (Декабрь 2005 г.). «Дерамциклан в лечении генерализованного тревожного расстройства: плацебо-контролируемое двойное слепое исследование по подбору доз». Европейская нейропсихофармакология. 15 (6): 617–23. Дои:10.1016 / j.euroneuro.2005.03.002. PMID  15949921.
  11. ^ а б Удар по Ориону, поскольку дерамциклан терпит неудачу в исследованиях фазы III тревоги, 2003 г. http://www.thepharmaletter.com/article/blow-to-orion-as-deramciclane-fails-in-phase-iii-anxiety-studies
  12. ^ а б Драбант С., Немес КБ, Хорват В., Толокан А., Грезаль Г., Анттила М. и др. (Ноябрь 2004 г.). «Влияние пищи на пероральную биодоступность дерамциклана из таблетки с пленочным покрытием у здоровых мужчин-добровольцев». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики. 58 (3): 689–95. Дои:10.1016 / j.ejpb.2004.03.036. PMID  15451546.
  13. ^ а б c d е ж Канерва Х., Килкку О, Хейнонен Э., Хельминен А, Роуру Дж., Тарпила С. и др. (Октябрь 1999 г.). «Фармакокинетика разовой дозы и безопасность дерамциклана для здоровых добровольцев мужского пола». Биофармацевтика и утилизация лекарств. 20 (7): 327–34. Дои:10.1002 / (SICI) 1099-081X (199910) 20: 7 <327 :: AID-BDD192> 3.0.CO; 2-8. PMID  10760840.
  14. ^ а б c d е ж Канерва Х., Килкку О, Хельминен А., Роуру Дж., Шейнин М., Хуппонен Р. и др. (Декабрь 1999 г.). «Фармакокинетика и безопасность дерамциклана при многократном пероральном приеме». Международный журнал клинической фармакологии и терапии. 37 (12): 589–97. PMID  10599951.
  15. ^ Кертес С., Капус Г., Гашайи И., Левей Г. (февраль 2010 г.). «Дерамциклан улучшает распознавание объектов у крыс: потенциальная роль рецепторов NMDA». Фармакология, биохимия и поведение. 94 (4): 570–4. Дои:10.1016 / j.pbb.2009.11.012. PMID  19963003.
  16. ^ Huupponen R, Paija O, Salonen M, Björklund H, Rouru J, Anttila M (2003). «Фармакокинетика дерамциклана, нового анксиолитического агента, после внутривенного и перорального введения». Лекарства в исследованиях и разработках. 4 (6): 339–45. Дои:10.2165/00126839-200304060-00002. PMID  14584962.
  17. ^ а б Немес К.Б., Аберманн М., Боджти Э., Грезаль Г., Аль-Бехаиси С., Хлебович И. (январь 2000 г.). «Пероральная, внутрибрюшинная и внутривенная фармакокинетика дерамциклана и его N-десметилового метаболита у крыс». Журнал фармации и фармакологии. 52 (1): 47–51. Дои:10.1211/0022357001773670. PMID  10716602.
  18. ^ Фоли Ф. У., Трауготт Ю., Ла Рокка Н. Г., Смит С. Р., Перлман К. Р., Карузо Л. С., Шейнберг Л.С. (март 1992 г.). «Проспективное исследование депрессии и иммунной дисрегуляции при рассеянном склерозе». Архив неврологии. 49 (3): 238–44. Дои:10.1001 / archneur.1992.00530270052018. PMID  1536625.