Репинотан - Repinotan

Репинотан
Repinotan.png
Клинические данные
Маршруты
администрация		Устный
Легальное положение
Легальное положение
  • В целом: неконтролируемый
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС24N2О4S
Молярная масса400.49 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Репинотан (BAYx3702), производное аминометилхромана, представляет собой селективный 5-HT1А рецептор полный агонист с высокой активностью и эффективностью.[1][2] Она имеет нейропротекторный эффекты в исследованиях на животных,[3][4][5] и был испытан на людях для уменьшения травм головного мозга после травм головы.[6] Впоследствии он был испытан до фазы II для лечения Инсульт, но хотя побочные эффекты были умеренными и заключались в основном в тошноте, репинотан не продемонстрировал достаточной эффективности, чтобы оправдать дальнейшие клинические испытания.[7][8][9] Тем не менее, репинотан продолжает изучаться для других применений, и было обнаружено, что он эффективен для противодействия угнетение дыхания произведено морфий, хотя и с небольшим уменьшением анальгетического эффекта.[10]

История

Компания Bayer Healthcare AG (Вупперталь, Германия) впервые синтезировала репинотан в начале 2000-х годов. В 2004 году ожидалось, что оно будет подано NDA. Исследования фазы III как в отношении ишемического инсульта, так и травматическое повреждение мозга были запущены в марте 2002 года.[11] Однако эти испытания показали, что препарат неэффективен для лечения (ноябрь 2009 г.).[12]

В октябре 2010 года дальнейшие исследования показали, что репинотан способен противодействовать угнетению дыхания, вызванному морфином. Репинотан продолжает изучаться, но пока не выпущен в продажу.[10]

Химические и физические свойства

Двумерная структура репинотана гидрохлорида

Репинотан представляет собой энантиомерно чистое производное аминометилхромана с сахаринилбутильным заместителем.[13] Он классифицируется как синтетический органический продукт и имеет пять акцепторов водородных связей и один донор водородных связей. Его топологическая полярная площадь поверхности равна 84,09, и он имеет семь вращающихся связей. Кроме того, его молекулярная масса составляет 400,15 г / моль. Репинотан имеет формальный заряд, равный нулю, и количество ковалентно связанных единиц, равное единице. По химическим и физическим свойствам он похож на лиганды кветиапина, PAT5A и пиоглитазона.[14]

Синтез

Компания Bayer Healthcare AG синтезировала репинотан в трех основных последовательностях реакций. Форма с метаболически стабильным 14углеродная этикетка была необходима для фармакокинетических исследований. Гидрохлорид гидроксилировали в положении 6 хроманового фрагмента.[13]

Схема первой реакции

Для первой последовательности реакций [14C] -фенол использовали в качестве исходного соединения. Затем образование аддукта Михаэля использовали для получения хромановых колец с [14C] -фенолом.[13]

Схема второй реакции

Во второй последовательности реакций первым использовали [карбонил-14C] -2-гидроксиацетофенон. Соединение XII образовалось в результате конденсации [карбонил-14C -] - 2-гидроксиацетофенона с диметилоксилатом и замыканием цикла. Конечный продукт был получен гидрогенолитическим дебензилированием и соляной кислотой.[13]

Схема третьей реакции

Третья реакция включает ацилирование промежуточного соединения XVII с использованием ацетилхлорида. Затем проводили деацетилирование и дебензилирование с помощью HCl. Pd / C использовали на стадии деацетилирования, а Pd / C использовали на стадии дебензилирования.[13]

Механизм действия

Репинотан HCI (BAYx3702) действует как высокоселективный полный агонист рецептора 5-HT1A. Он блокируется специфическим антагонистом рецептора 5-HT1A, WAY 100135. [10] и его основным метаболизатором является CYP2D6. Известно, что этнические различия влияют на CYP2D6. Считается, что репинотан действует за счет гиперполяризации нейронов.[15]

Когда репинотан впервые связывается как с пре-, так и с постсинаптическими рецепторами 5-HT1A, активируются связанные с G-белком внутренне выпрямляющие каналы K +. Это вызывает гиперполяризацию. Поскольку гиперполяризация вызывает подавление возбуждения нейронов и меньшее высвобождение глутамата, нейроны защищены от перевозбуждения. Это может объяснить нейрозащитные свойства репинотана.[8]

Кроме того, репинотан влияет на белок Bcl-2, серотонинергический фактор роста глии S-100beta и фактор роста нервов.[8] Репинотан способен подавлять каспазу-3 через MAPK и PKCalpha.[16] Апоптоз в результате аноксии / реоксигенации и обработки H (2) O (2) также может подавляться.[17]

Было обнаружено, что репинотан связывается с высоким или умеренным сродством с рецепторами альфа-1 и альфа-2 адренергических, 5-HT7- и 5-HT1D, дофаминовыми D2 и D4, сигма-сайтами и 5-HT2C. Он способен увеличивать активность дофаминергических нейронов VTA и высвобождение дофамина медиальной префронтальной корой.[18]

Фармакология

Фармакодинамика

Репинотан действует как селективный высокоаффинный полный агонист рецептора подтипа рецептора 5-HT1A.[12] Он увеличивает активность дофаминовых (DA) нейронов в вентральной тегментальной области, а также высвобождение DA в медиальной префронтальной коре.[19]

Кроме того, это чрезвычайно мощный препарат, способный преодолевать гематоэнцефалический барьер. После инфузии почти мгновенно достигается равновесие распределения между плазмой и мозгом.[20]

Эффективность репинотана в основном зависит от таких факторов, как промежуток времени между началом симптомов инсульта и приемом препарата. Возраст и артериальное давление пациента также играют роль. Обычно наблюдается снижение реакции с увеличением возраста, а также уменьшение реакции по мере повышения артериального давления.[21] Наиболее эффективная доза составляет примерно 1,25 мг в день.[22]

Фармакокинетика

Первичный путь введения Репинотана - внутривенная инъекция,[12] что указывает на то, что он попадает прямо в кровоток. Он способен преодолевать гематоэнцефалический барьер - высокоселективный барьер, отделяющий циркулирующую кровь от внеклеточной жидкости мозга. Диффузия действует как движущая сила, которая позволяет репинотану пересекаться в обоих направлениях. Кроме того, препарат не заряжен, что согласуется с тем фактом, что он способен преодолевать липофильный и неполярный гематоэнцефалический барьер.[20]

Период полувыведения репинотана составляет примерно 1 час. Выведение происходит параллельно из плазмы и мозга. Кроме того, объем распределения репинотана в равновесном состоянии и плазменный клиренс не зависят от дозы. Это свидетельствует о линейной фармакокинетике в диапазоне 0,1–3,0 мкг репинотана / кг / ч.[23]

Скорость инфузии до 150 мкг / ч хорошо воспринимается.[24] Оптимальная доза Репинотана - 1,25 мг / сут.[22]

Возможное влияние пола и возраста на прием репинотана

Пол и возраст не влияют на фармакокинетику репинотана. Собственный вес тоже не играет большой роли.[24]

Уход

Острый ишемический инсульт

Репинотан был первоначально разработан компанией Bayer Healthcare AG (Вупперталь, Германия) в качестве перорального средства для лечения депрессии.[11] Однако вместо этого он был испытан как кандидат для уменьшения травм головного мозга после травмы головы. Затем препарат был исследован в качестве средства профилактики вторичного повреждения головного мозга у жертв ишемического инсульта. Ранние испытания показали способность репинотана снижать потерю нейронов СА1 и СА3 в гиппокампе. Также уменьшилось повреждение корковой ткани. Кроме того, было показано, что репинотан смягчает дефицит пространственного обучения.[25] Однако испытания были прекращены из-за недостаточной эффективности репинотана.[12]

Респираторная депрессия

Зависимость дозы репинотана от ноцицепции

В настоящее время было обнаружено, что репинотан эффективен при остановке угнетения дыхания, вызванного морфином. Кроме того, он подавляет ноцицепцию в высоких дозах, но усиливает ноцицепцию в малых дозах (0,2 мкг / кг).[10] Репинотан может применяться при болезни Паркинсона, так как он способен снижать эксайтотоксичность, вызванную глутаматом, и, следовательно, некоторую гибель клеток.[26]

Дополнительные лекарства Триалед

Еще одно лекарство от инсульта, испытанное в то же время, пикозотан, похоже на репинотан в том, что он также является агонистом серотонина. Другие препараты включали зонампанел, который действует как антагонист рецептора AMPA вместо агониста рецептора 5-HT1A, и DP-b99. DP-b99 - хелатор металла с железом.[27]

Побочные эффекты

Побочные эффекты репинотана во время испытаний в качестве лечения ишемического инсульта состояли в основном из серотонинергических побочных эффектов, включая тошноту и рвоту. Наиболее частым побочным эффектом была головная боль. Наиболее частыми тяжелыми последствиями были неврологическое ухудшение, кровоизлияние в мозг и отек мозга. Однако в целом было доказано, что репинотан безопасен.[22]

Его текущее исследование как антагониста угнетения дыхания, вызываемого морфином, показало, что он не вызывает серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Однако небольшое снижение артериального давления было более незначительным эффектом.[10] Репинотан связан с уменьшением диаметра зрачка.[28]

Исходные прогнозы и текущая доступность

В настоящее время репинотан коммерчески недоступен в США. Первоначально Lehman Brothers ожидала, что продажи в США составят 1000 миллионов долларов, а дата запуска - 2006 год. Оборот банка Vontobel и Bayer оценивается в 450 миллионов евро. Тем не менее, лекарство продолжает исследоваться на предмет лечения, отличного от его первоначального назначения.[11]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ De Vry, J .; Schohe-Loop, R .; Heine, H.G .; Greuel, J.M .; Mauler, F .; Schmidt, B .; Sommermeyer, H .; Глейзер, Т. (1998). «Характеристика производного аминометилхромана BAY x 3702 как сильнодействующего агониста рецептора 5-гидрокситриптамина1А». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 284 (3): 1082–1094. PMID  9495870.
  2. ^ Dong, J .; De Montigny, C .; Блиер, П. (1998). «Полные агонистические свойства BAY x 3702 при электрофизиологических исследованиях пресинаптических и постсинаптических 5-HT1A рецепторов в гиппокампе и спинном шве крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 286 (3): 1239–1247. PMID  9732384.
  3. ^ Алессандри, Б.; Tsuchida, E .; Баллок, Р. М. (1999). «Нейрозащитный эффект нового агониста серотониновых рецепторов, BAY X3702, на очаговое ишемическое повреждение головного мозга, вызванное острой субдуральной гематомой у крысы». Исследование мозга. 845 (2): 232–235. Дои:10.1016 / S0006-8993 (99) 01948-4. PMID  10536203.
  4. ^ Kline, A.E .; Yu, J .; Horváth, E .; Marion, D.W .; Диксон, К. Э. (2001). «Селективный агонист рецептора 5-HT (1A) репинотан HCl снижает гистопатологию и дефицит пространственного обучения после черепно-мозговой травмы у крыс». Неврология. 106 (3): 547–555. Дои:10.1016 / S0306-4522 (01) 00300-1. PMID  11591455.
  5. ^ Mauler, F .; Хорват, Э. (2005). «Нейропротекторная эффективность репинотана HCl, агониста рецептора 5-HT1A, на животных моделях инсульта и черепно-мозговой травмы». Журнал церебрального кровотока и метаболизма. 25 (4): 451–459. Дои:10.1038 / sj.jcbfm.9600038. PMID  15674237.
  6. ^ Ohman, J .; Браакман, Р .; Legout, V .; Группа по изучению травм головного мозга (2001). «Репинотан (BAY x 3702): агонист 5HT1A у пациентов с черепно-мозговой травмой». Журнал нейротравмы. 18 (12): 1313–1321. Дои:10.1089/08977150152725614. PMID  11780862.
  7. ^ Луцеп, Х. Л. (2005). «Репинотан, агонист 5-HT1A, в лечении острого ишемического инсульта». Текущие целевые показатели по лекарствам. ЦНС и неврологические расстройства. 4 (2): 119–120. Дои:10.2174/1568007053544165. PMID  15857296.
  8. ^ а б c Берендс А.С., Луитен П.Г., Ньякас С. (2005). «Обзор нейропротективных свойств агониста рецептора 5-HT1A репинотана HCl (BAYx3702) при ишемическом инсульте». Препарат для ЦНС. 11 (4): 379–402. Дои:10.1111 / j.1527-3458.2005.tb00055.x. ЧВК  6741728. PMID  16614737.
  9. ^ Teal, P .; Davis, S .; Hacke, W .; Kaste, M .; Lyden, P .; Исследователи модифицированного рандомизированного контролируемого исследования воздействия; Fierus, M .; Bayer Healthcare, A. (2009). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетических / фармакодинамических эффектов целевого воздействия репинотана внутривенно у пациентов с острым ишемическим инсультом: модифицированное рандомизированное исследование с контролируемым воздействием (mRECT)». Инсульт: журнал церебрального кровообращения. 40 (11): 3518–3525. Дои:10.1161 / STROKEAHA.109.551382. PMID  19745176.
  10. ^ а б c d е Guenther U, Wrigge H, Theuerkauf N, Boettcher MF, Wensing G, Zinserling J, Putensen C, Hoeft A (октябрь 2010 г.). «Репинотан, селективный агонист 5-HT1A-R, противодействует угнетению дыхания, вызванному морфином, у анестезированных крыс». Анест. Анальг. 111 (4): 901–7. Дои:10.1213 / ANE.0b013e3181eac011. PMID  20802053.
  11. ^ а б c Луцеп, Х.Л. (июнь 2002 г.). «Репинотан Байер». Текущее мнение об исследуемых лекарствах. 3 (6): 924–7. PMID  12137415.
  12. ^ а б c d Бирюзовый, P; Дэвис, S; Хаке, Вт; Kaste, M; Lyden, PD; Модифицированное исследование рандомизированного контролируемого воздействия, исследователи; Фиерус, М; Bayer HealthCare, AG (ноябрь 2009 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетических / фармакодинамических эффектов целевого воздействия репинотана внутривенно у пациентов с острым ишемическим инсультом: модифицированное рандомизированное исследование с контролируемым воздействием (mRECT)». Инсульт: журнал церебрального кровообращения. 40 (11): 3518–25. Дои:10.1161 / strokeaha.109.551382. PMID  19745176.
  13. ^ а б c d е Зайдель, Д .; Конрад, М .; Schoof, Y .; Шохе-Луп Р. (ноябрь 2002 г.). «Синтез меченного [14C] гидрохлорида репинотана и его основного метаболита М-6». Журнал меченых соединений и радиофармпрепаратов. 45 (13): 1115–1132. Дои:10.1002 / jlcr.629.
  14. ^ «ПабХим-Репинотан». Pubchem. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США. Получено 10 ноября 2014.
  15. ^ Танигава, Т; Heinig, R; Куроки, Й; Хигучи, S (февраль 2006 г.). «Оценка межэтнических различий в фармакокинетике репинотана с использованием популяционного подхода» (PDF). Метаболизм и фармакокинетика лекарств. 21 (1): 61–69. Дои:10.2133 / dmpk.21.61. PMID  16547395.
  16. ^ Де Ври, Дж; Schohe-Loop, R; Гейне, HG; Greuel, JM; Маулер, Ф; Шмидт, В; Sommermeyer, H; Глейзер, Т. (март 1998 г.). «Характеристика производного аминометилхромана BAY x 3702 как сильнодействующего агониста рецептора 5-гидрокситриптамина1А». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 284 (3): 1082–94. PMID  9495870.
  17. ^ Адаев, Т; Рэй, я; Sondhi, R; Собоцкий, Т; Банерджи, П. (7 апреля 2003 г.). «Рецептор 5-HT1A, связанный с G-белком, вызывает подавление каспазы-3 через MAPK и протеинкиназу Calpha». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 1640 (1): 85–96. Дои:10.1016 / s0167-4889 (03) 00023-5. PMID  12676358.
  18. ^ Díaz-Mataix, L; Артигас, Ф; Селада, П. (май 2006 г.). «Активация пирамидных клеток в медиальной префронтальной коре головного мозга крысы, проецируемых в вентральную область покрышки агонистом рецептора 5-HT1A». Европейская нейропсихофармакология. 16 (4): 288–96. Дои:10.1016 / j.euroneuro.2005.10.003. HDL:10261/34586. PMID  16290106.
  19. ^ Díaz-Mataix, L; Скорца, MC; Бортолоцци, А; Тот, М; Celada, P; Артигас, Ф (23 ноября 2005 г.). «Участие рецепторов 5-HT1A в префронтальной коре в модуляции дофаминергической активности: роль в атипичном антипсихотическом действии» (PDF). Журнал неврологии. 25 (47): 10831–43. Дои:10.1523 / jneurosci.2999-05.2005. ЧВК  6725886. PMID  16306396.
  20. ^ а б Шварц, Т; Беккерманн, Б; Бюнер, К; Маулер, Ф; Schuhmacher, J; Зайдель, Д; Стейнке, Вт; Вайнц, К; Циммерд, Д. (сентябрь 2005 г.). «Фармакокинетика репинотана у здоровых животных и животных с поражением головного мозга». Биофармацевтика и утилизация лекарств. 26 (6): 259–68. Дои:10.1002 / bdd.458. PMID  15966026.
  21. ^ Teal, P .; Davis, S .; Hacke, W .; Kaste, M .; Lyden, P.D .; Фиерус, М. (10 сентября 2009 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание для оценки эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетических / фармакодинамических эффектов целевого воздействия репинотана внутривенно у пациентов с острым ишемическим инсультом: модифицированное рандомизированное контролируемое испытание (mRECT)». Гладить. 40 (11): 3518–3525. Дои:10.1161 / STROKEAHA.109.551382. PMID  19745176.
  22. ^ а б c Бирюзовый, P; Серебро, Флорида; Симард, Д. (февраль 2005 г.). «Исследование BRAINS: безопасность, переносимость и определение дозы репинотана при остром инсульте». Канадский журнал неврологических наук. 32 (1): 61–7. Дои:10,1017 / с0317167100016899. PMID  15825548.
  23. ^ Heinig, R; Sundaresan, P; Шах, А; Бетчер, М. (2005). «Влияние пола и возраста на фармакокинетику репинотана». Клинические исследования лекарств. 25 (2): 125–34. Дои:10.2165/00044011-200525020-00005. PMID  17523762.
  24. ^ а б Heinig, R; Бёттчер, MF (2005). «Фармакокинетика возрастающих доз внутривенного репинотана у здоровых добровольцев мужского пола». Клинические исследования лекарств. 25 (2): 115–23. Дои:10.2165/00044011-200525020-00004. PMID  17523761.
  25. ^ Kline, AE; Ю, Дж; Хорват, Э; Марион, DW; Диксон, CE (2001). «Селективный агонист рецептора 5-HT (1A) репинотан HCl снижает гистопатологию и дефицит пространственного обучения после черепно-мозговой травмы у крыс». Неврология. 106 (3): 547–55. Дои:10.1016 / s0306-4522 (01) 00300-1. PMID  11591455.
  26. ^ Bezard, E; Герлах, I; Moratalla, R; Брутто, CE; Йорк, Р. (июль 2006 г.). «Опосредованная агонистом рецептора 5-HT1A защита от токсичности МРТР на моделях болезни Паркинсона у мышей и макак». Нейробиология болезней. 23 (1): 77–86. Дои:10.1016 / j.nbd.2006.02.003. HDL:10261/59551. PMID  16545572.
  27. ^ Ферро, JM; Давалос, А (2006). «Другие нейропротективные методы лечения острого инсульта, проходящие испытания». Цереброваскулярные заболевания. 21 Дополнение 2 (2): 127–30. Дои:10.1159/000091712. PMID  16651823.
  28. ^ Boettcher, M; Heinig, R; Венсинг, G; Kuhlmann, J (март 2005 г.). «Реакция зрачка: действительный чувствительный клинический биомаркер для соединений 5-HT». Фундаментальная и клиническая фармакология и токсикология. 96 (3): 246. Дои:10.1111 / j.1742-7843.2005.pto960317.x. PMID  15733223.