Латрепирдин - Википедия - Latrepirdine

Латрепирдин
Димеболин.svg
Клинические данные
Торговые наименованияДимебон
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.119.053 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС25N3
Молярная масса319.452 г · моль−1

Латрепирдин (ГОСТИНИЦА, также известный как димеболин и продается как Димебон), является антигистаминный препарат препарат, средство, медикамент который использовался клинически в Россия с 1983 года.[1]

Как в России, так и в западных странах проводились исследования потенциальных применений нейропротективного препарата для лечения Болезнь Альцгеймера и, возможно, как ноотропный, также.[2] После того, как крупное клиническое испытание фазы III лечения болезни Альцгеймера (БА) не дало никаких результатов, были продолжены три других испытания БА.[3] Крупные отраслевые разработки по этому показанию практически прекратились после того, как в 2012 году постигла та же участь еще одно исследование фазы III.[4] Латрепирдин не прошел испытания III фазы по Болезнь Хантингтона.[5]

Использует

Латрепирдин представляет собой низкомолекулярное соединение, активное пероральное применение, которое, как было показано на животных моделях болезни Альцгеймера и болезнь Хантингтона. Исследования показывают, что при отсутствии патологии нейродегенеративных заболеваний он также может оказывать влияние на когнитивные способности здоровых людей.[6] Однако из-за отрицательных результатов клинических испытаний на людях препарат остается нелицензированным для лечения любых нейродегенеративных состояний.[3][5]

Болезнь Альцгеймера: неудачные клинические испытания фазы III

Латрепирдин вновь привлек к себе внимание в 2009 году после того, как в небольших доклинических испытаниях было показано, что он оказывает положительное влияние на людей, страдающих от Болезнь Альцгеймера болезнь. Исследования на животных, показывающие потенциальное положительное влияние на модели болезни Альцгеймера, были показаны в российских исследованиях 2000 года.[7] Предварительные результаты испытаний на людях также были многообещающими. В первоначальном шестимесячном испытании фазы II результаты показали значительное улучшение по сравнению с плацебо через 12 месяцев.[8] Латрепирдин показал многообещающие результаты в двойном слепом исследовании, эквивалентном III фазе, в России с участием пациентов легкой и средней стадии.[9][10] В апреле 2009 года компании Pfizer и Medivation начали исследование фазы III (исследование CONCERT) с целью получения одобрения FDA.[11] В марте 2010 года Pfizer объявила, что это клиническое испытание не продемонстрировало каких-либо преимуществ для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.[3]

В 2009 году набиралось множество пациентов фазы III испытаний AD.[12][13][14][15]

В июле 2009 года компании Pfizer и Medivation объявили, что в качестве предлагаемого препарата будет использован латрепирдин. международное непатентованное название латрепирдин для лечения болезни Альцгеймера.[16]

В марте 2010 г. были опубликованы результаты III фазы клинических испытаний; исследуемый препарат от болезни Альцгеймера димебон потерпел неудачу в основном исследовании CONNECTION с участием пациентов с легким и средним заболеванием.[17]

Что касается CONCERT, то оставшееся исследование Pfizer и Medivation Phase III для латрепирдина при болезни Альцгеймера потерпело неудачу в 2012 году, что фактически положило конец развитию этого показания.[4]

Кокрановский метаанализ трех основных исследований эффективности фазы III не обнаружил значительного влияния латрепирдина на когнитивные функции и функции у пациентов с болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести, хотя, по-видимому, наблюдается умеренная польза от общих нарушений поведения.[18]

болезнь Хантингтона

В апреле 2011 года латрепирдин потерпел неудачу в клинических испытаниях фазы III у пациентов с болезнью Хантингтона.[5] Испытание спонсировалось Medivation Inc. и Pfizer.

Фармакология

Латрепирдин, по-видимому, действует через несколько механизмов действия, блокируя действие нейротоксических веществ. бета-амилоид белки и ингибирующие L-типа кальциевые каналы,[19] модулируя действие AMPA и NMDA рецепторы глутамата,[20] и может оказывать нейрозащитный эффект, блокируя новую мишень, которая включает митохондриальные поры,[21] которые, как полагают, играют роль в гибели клеток, связанной с нейродегенеративными заболеваниями и процессом старения.[22] Он также блокирует ряд других рецепторов, в том числе α-адренергический, 5-HT2C, 5-HT5А, и 5-HT6.[23] Важно отметить, что латрепирдин не имеет холинолитик последствия.[24]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Матвеева И.А. (июль – август 1983 г.). «Действие димебона на гистаминовые рецепторы». Фармакология и токсикология (на русском). 46 (4): 27–29. PMID  6225678.
  2. ^ Шевцова Е.Ф., Киреева Е.Г., Бачурин С.О. (2005). «Митохондрии как мишень для нейропротекторов». Вестник Российской Академии медицинских наук. (9): 13–17. PMID  16250325.
  3. ^ а б c Наркотики из романа Альцгеймера, MedPage сегодня, 03 марта 2010 г.
  4. ^ а б Sweetlove M: Фаза III КОНЦЕРТНОЕ испытание латрепирдина. Отрицательные результаты. Фарм Мед 2012; 26 (2): 113-115
  5. ^ а б c «Неудача фазы III приводит к тому, что Medivation и Pfizer отказываются от Димебона из-за болезни Хантингтона - GEN». GEN. 2011-04-12.
  6. ^ Бачурин С., Букатина Е., Лермонтова Н., Ткаченко С., Афанасьев А., Григорьев В., Григорьева И., Иванов Ю., Саблин С., Зефиров Н. (июнь 2001 г.). «Антигистаминный агент Димебон как новый нейропротектор и усилитель познания». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 939 (1): 425–435. Bibcode:2001НЯСА.939..425Б. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2001.tb03654.x. PMID  11462798. S2CID  31389614.
  7. ^ Лермонтова Н.Н., Лукоянов Н.В., Серкова Т.П., Лукоянова Е.А., Бачурин С.О. (июнь 2000 г.). «Димебон улучшает обучение животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера». Вестник экспериментальной биологии и медицины. 129 (6): 544–546. Дои:10.1007 / BF02434871. PMID  11022244. S2CID  32513986.
  8. ^ Поллак, Эндрю (11.06.2007). «Антигистаминные препараты показывают многообещающие результаты в лечении болезни Альцгеймера». Нью-Йорк Таймс. Получено 2010-05-01.
  9. ^ Пхенд Кристалл; Джасмер Роберт (17.07.2008). «Старые антигистаминные препараты используются в качестве потенциальной терапии болезни Альцгеймера». Medpage сегодня.
  10. ^ Дуди Рэйчел С. и др. (19 июля 2008 г.). «Влияние димебона на познание, повседневную деятельность, поведение и общие функции у пациентов с болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование». Ланцет. 372 (9634): 207–215. Дои:10.1016 / S0140-6736 (08) 61074-0. PMID  18640457. S2CID  205951657.
  11. ^ https://www.reuters.com/article/pressRelease/idUS117499+15-Apr-2009+PRN20090415 «Pfizer и Medivation начинают 3-ю фазу исследования димебона, добавленного к донепезилу у пациентов с болезнью Альцгеймера», апрель 2009 г.
  12. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00838110 «Исследование фазы 3 для оценки безопасности и переносимости димебона у пациентов с болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной»
  13. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00912288 «Фаза 3 исследования эффективности димебона у пациентов с умеренной и тяжелой болезнью Альцгеймера»
  14. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00939783 «Расширение протокола B1451027 для оценки долгосрочной безопасности и переносимости димебона у пациентов с болезнью Альцгеймера»
  15. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00954590 «Исследование безопасности и эффективности димебона (латрепирдина) у пациентов с болезнью Альцгеймера от умеренной до тяжелой (КОНТАКТ)»
  16. ^ «Pfizer и Medivation инициируют 3-ю фазу испытания димебона на пациентах с болезнью Хантингтона» (Пресс-релиз). Pfizer Inc. 30 июля 2009 г.. Получено 31 июля, 2009.
  17. ^ «Димебон разочарован в испытании фазы 3 - ALZFORUM». www.alzforum.org.
  18. ^ Чау, Сара А; Херрманн, Натан; Ruthirakuhan, Myuri T; Чен, Цзинхань Дж; Lanctôt, Криста Л. (2015). «Латрепирдин от болезни Альцгеймера». Кокрановская база данных Syst Rev (4): CD009524. Дои:10.1002 / 14651858.CD009524.pub2. ЧВК  7388906. PMID  25897825.
  19. ^ Лермонтова Н.Н., Редкозубов А.Е., Шевцова Е.Ф., Серкова Т.П., Киреева Е.Г., Бачурин С.О. (ноябрь 2001 г.). «Димебон и такрин подавляют нейротоксическое действие бета-амилоида в культуре и блокируют Са (2+) каналы L-типа». Вестник экспериментальной биологии и медицины. 132 (5): 1079–1083. Дои:10.1023 / А: 1017972709652. PMID  11865327. S2CID  822340.
  20. ^ Григорьев В.В., Драный О.А., Бачурин С.О. (ноябрь 2003 г.). «Сравнительное исследование механизмов действия димебона и мемантина на глутаматные рецепторы AMPA- и NMDA-подтипов в нейронах головного мозга крыс». Булл Эксп Биол Мед. 136 (5): 474–477. Дои:10.1023 / B: BEBM.0000017097.75818.14. PMID  14968164. S2CID  13207412.
  21. ^ Бачурин С.О., Шевцова Е.П., Киреева Е.Г., Оксенкруг Г.Ф., Саблин С.О. (май 2003 г.). «Митохондрии как мишень для нейротоксинов и нейропротекторов». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 993 (1): 334–44, обсуждение 345–9. Bibcode:2003НЯСА.993..334Б. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2003.tb07541.x. PMID  12853325. S2CID  15818833.
  22. ^ «Димебон (TM) компании Medivation сохраняет статистически значимое преимущество по всем пяти конечным точкам эффективности в испытании болезни Альцгеймера после одного года терапии» (Пресс-релиз). 2007-06-11. Архивировано из оригинал на 2012-08-06. Получено 2020-02-23.
  23. ^ Ву Дж, Ли Кью, Безпрозванный И. (2008). «Оценка димебона на клеточной модели болезни Хантингтона». Молекулярная нейродегенерация. 3: 15. Дои:10.1186/1750-1326-3-15. ЧВК  2577671. PMID  18939977.
  24. ^ Ганкина Е.М., Породенко Н.В., Кондратенко Т.И., Северин Е.С., Каминка М.Е., Машковский М.Д. (1993). «[Влияние антигистаминных препаратов на связывание меченого мепирамина, кетансерина и хинуклидинилбензилата в мозге крысы]». Экспериментальная и Клиническая Фармакология (на русском). 56 (1): 22–4. PMID  8100727.