Осемозотан - Osemozotan

Осемозотан
Osemozotanstructure.tif
Легальное положение
Легальное положение
  • В целом: неконтролируемый
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC20ЧАС23NО4
Молярная масса341.407 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Осемозотан (MKC-242) это селективный 5-HT1А рецептор агонист с некоторыми функциональная избирательность, действуя как полный агонист на пресинаптическом и частичный агонист при постсинаптическом 5-HT1А рецепторы.[1] 5-HT1А стимуляция рецепторов влияет на высвобождение различных нейротрансмиттеры включая серотонин, дофамин, норэпинефрин, и ацетилхолин.[2] 5-HT1А рецепторы тормозят Рецептор, связанный с G-белком.[3] Осемозотан имеет антидепрессант, анксиолитик, антиобсессионный, безмятежный, и обезболивающее эффекты в исследованиях на животных,[4][5][6][2] и используется для исследования роли 5-HT1А рецепторы в модулировании высвобождения дофамин и серотонин в мозгу,[7][8] и их причастность к злоупотреблению стимуляторами, такими как кокаин и метамфетамин.[9][10][11][12][13]

Фармакодинамика

Целью Осемозотана является 5-HT.1А рецепторы. Эти молекулы связываются с почти в 1000 раз большим сродством к 5-HT.1А рецепторов, чем большинство других 5-HT, дофаминовых или адренергических рецепторов.[2] При многократном воздействии Осемозотана на 5-НТ1А рецепторов, по-видимому, нет изменений в количестве рецепторов, которые обычно не наблюдаются в фармацевтических агонисты.[14]

Фармакокинетика

Фармакокинетические данные были собраны из исследований на животных, проведенных на мышах и крысах. В CMax был получен через 15 минут после перорального приема Осемозотана, площадь под кривой составила 2943 нг x час / мл, а период полураспада было 1,3 часа.[6] Фармакокинетическое тестирование помогло объяснить более длительные фармакологические эффекты осемозотана и его повышенную эффективность. Было показано, что осемозотан обладает увеличенной продолжительностью фармакологического действия по сравнению с азапироны и требует существенно более низкой дозы для получения фармакологического эффекта.[6] Это может быть привлекательным для групп населения, которым придется принимать это лекарство, поскольку им, возможно, не придется принимать лекарство так часто в течение дня. В этих исследованиях была разница в дозировке, необходимой для показания, которое она использует.[6] Осемозотан не метаболизируется до 1- (2-пиримидинил) пиперазин, общий метаболит, обнаруженный в препаратах класса азапирон.[6] 1- (2-пиримидинил) пиперазин имеет сродство к рецепторам, отличным от 5-HT1А, снижая его специфичность и увеличивая риск нежелательных эффектов.[6] Поскольку осемозотан не экспрессирует этот метаболит, он обладает большей специфичностью к 5-HT.1А по сравнению с другими анксиолитическими препаратами.

Использует

Как упоминалось выше, осемозотан исследуется на предмет его использования для лечения боли, агрессивного поведения, беспокойства, депрессии, обсессивно-компульсивное расстройство и наркотическая зависимость от метамфетамина и кокаина.[2][6]

Боль

Было предложено использовать Осемозотан в качестве анальгетика из-за его активации 5-HT 1А рецепторы, которые приводят к ингибированию пути передачи сигналов серотонина в спинном мозге, чтобы вызвать гипоалгезия и уменьшить механическое аллодиния.[2][15]

Агрессивное поведение

Было обнаружено, что осемозотан снижает количество случаев боевых действий у мышей, как и буспирон, диазепам, и тандоспирон но для получения положительного эффекта потребовалась более низкая фармакологическая доза.[6] Осемозотан показал дозозависимые антиагрессивные эффекты и не продемонстрировал снижения моторной координации у мышей.[6]

Беспокойство и депрессия

5-HT 1А Было показано, что рецепторы при стимуляции обладают анксиолитическим и антидепрессивным фармакологическим действием.[2]

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР)

Было обнаружено, что у обсессивно-компульсивных пациентов повышен уровень 5-HT в головном мозге.[1][16] При использовании Осемозотана в качестве 5-HT 1А агонистом, будет снижение серотонинергической активности в головном мозге, что приведет к возможному антиобсессионному фармакологическому действию.[6] Одна модель на животных-мышах, используемая для тестирования на ОКР, известна как тест на закапывание мрамора, в котором регистрируется количество шариков, закопанных в течение определенного периода времени.[6] Мыши выполнили тест на закапывание мрамора как с осемозотаном, так и без него. При введении осемозотана количество закопанных шариков было уменьшено с незначительной потерей координации движений или без нее; Эти результаты испытаний подтверждают теорию о том, что осемозотан может быть полезен при лечении ОКР.[6]

Лекарственная зависимость

Было отмечено, что сенсибилизация кокаина может происходить из-за действия 5-HT 1А рецептор.[10][17] Хотя роль 5-HT рецепторов в отношении метамфетамина все еще не определена, было обнаружено, что использование осемозотана снижает уровни 5-HT у пациентов с многократным воздействием метамфетамина; это может быть возможность лечения наркотической зависимости с помощью кокаина и метамфетамина.[9]

Распространенность психических заболеваний

Около 18% взрослых американцев страдают каким-либо типом тревожного расстройства. [18] и каждый пятый взрослый в США принимает какие-либо лекарства, которые помогают контролировать свое поведение или улучшать его.[19] Распространенность использования рецептурных лекарств для лечения психических заболеваний за последние несколько лет заметно увеличилась, причем их число растет среди молодых людей и мужчин.[19] Ежегодно на лечение психических заболеваний тратится около 60 миллиардов долларов.[20]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Мацуда Т., Йошикава Т., Судзуки М., Асано С., Сомбунтум П., Такума К. и др. (Декабрь 1995 г.). Новое производное бензодиоксана, 5- (3 - [((2S) -1,4-бензодиоксан-2-илметил) амино] пропокси) -1,3-бензодиоксол HCl (MKC-242), с сильнодействующим и селективным агонистом активность центральных рецепторов серотонина 1А крысы ». Японский журнал фармакологии. 69 (4): 357–66. Дои:10.1254 / jjp.69.357. PMID  8786639.
  2. ^ а б c d е ж Мацуда Т. (2013). «Нейрофармакологические исследования рецептора серотонина 1А в головном мозге с использованием селективного агониста осемозотана». Биологический и фармацевтический бюллетень. 36 (12): 1871–82. Дои:10.1248 / bpb.b13-00645. PMID  24292048.
  3. ^ Сауду Ф., Хен Р. (декабрь 1994 г.). «Подтипы рецепторов 5-гидрокситриптамина у позвоночных и беспозвоночных». Neurochemistry International. 25 (6): 503–32. Дои:10.1016/0197-0186(94)90150-3. PMID  7894328. S2CID  34436470.
  4. ^ Абэ М., Табата Р., Сайто К., Мацуда Т., Баба А., Эгава М. (август 1996 г.). "Новое производное бензодиоксана, 5- [3 - [((2S) -1,4-бензодиоксан-2-илметил) амино] пропокси] -1,3-бензодиоксол HCl (MKC-242), с анксиолитическим действием и антидепрессантом» подобные эффекты в моделях на животных ". Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 278 (2): 898–905. PMID  8768745.
  5. ^ Сакауэ М., Аго Ю., Сова С., Кояма Ю., Баба А., Мацуда Т. (январь 2003 г.). «Агонист рецептора 5-HT1A MKC-242 увеличивает исследовательскую активность мышей в приподнятом крестообразном лабиринте». Европейский журнал фармакологии. 458 (1–2): 141–4. Дои:10.1016 / S0014-2999 (02) 02786-3. PMID  12498918.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Абэ, Митиказу, Хироши Накаи, Рэйко Табата, Кен-Ичи Сайто и Мицуо Эгава. «Эффект 5- {3 - [((2S) -1,4-бензодиоксан-2-илметил) амино] пропокси} -1,3-бензодиоксола HCL (MKC-242), нового агониста 5-HT1A-рецепторов», об агрессивном поведении и поведении мышей при закапывании мрамора ». Jpn. J. Pharmacol. 76 (1998): 297-304.
  7. ^ Сакауэ М., Сомбунтхум П., Нишихара Б., Кояма Ю., Хашимото Х., Баба А., Мацуда Т. (март 2000 г.). «Активация постсинаптического рецептора 5-гидрокситриптамина (1A) увеличивает высвобождение дофамина in vivo в префронтальной коре головного мозга крыс». Британский журнал фармакологии. 129 (5): 1028–34. Дои:10.1038 / sj.bjp.0703139. ЧВК  1571922. PMID  10696105.
  8. ^ Аго Й, Кояма Й, Баба А., Мацуда Т. (декабрь 2003 г.). «Регулирование рецепторами 5-HT1A высвобождения in vivo 5-HT и DA в лобной коре головного мозга мышей». Нейрофармакология. 45 (8): 1050–6. Дои:10.1016 / S0028-3908 (03) 00304-6. PMID  14614948. S2CID  20463997.
  9. ^ а б Аго Й, Накамура С., Уда М., Каджи Й., Абэ М., Баба А., Мацуда Т. (сентябрь 2006 г.). «Ослабление агонистом рецептора 5-HT1A осемозотаном поведенческих эффектов однократного и многократного приема метамфетамина у мышей». Нейрофармакология. 51 (4): 914–22. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2006.06.001. PMID  16863654. S2CID  38888234.
  10. ^ а б Аго Й, Накамура С., Хаяси А., Ито С., Баба А., Мацуда Т. (сентябрь 2006 г.). «Влияние осемозотана, ритансерина и азасетрона на кокаин-индуцированную поведенческую сенсибилизацию у мышей». Фармакология, биохимия и поведение. 85 (1): 198–205. Дои:10.1016 / j.pbb.2006.07.036. PMID  16962650. S2CID  1794862.
  11. ^ Аго Й, Накамура С., Баба А., Мацуда Т. (январь 2008 г.). «Нейропсихотоксичность употребляемых наркотиков: влияние лигандов рецепторов серотонина на индуцированную метамфетамином и кокаином поведенческую сенсибилизацию у мышей». Журнал фармакологических наук. 106 (1): 15–21. Дои:10.1254 / jphs.FM0070121. PMID  18198473.
  12. ^ Цучида Р., Кубо М., Курода М., Шибасаки Ю., Синтани Н., Абэ М. и др. (Март 2009 г.). «Антигиперкинетическое действие агониста серотониновых 1А-рецепторов осемозотана, вводимого мышам совместно с психостимуляторами или нестимулирующим атомоксетином». Журнал фармакологических наук. 109 (3): 396–402. Дои:10.1254 / jphs.08297FP. PMID  19270432.
  13. ^ Цучида Р., Кубо М., Шинтани Н., Абэ М., Кёвес К., Уэцуки К. и др. (Апрель 2009 г.). «Тормозящие эффекты осемозотана, агониста серотониновых 1A-рецепторов, на индуцированную метамфетамином экспрессию c-Fos в нейронах префронтальной коры». Биологический и фармацевтический бюллетень. 32 (4): 728–31. Дои:10.1248 / bpb.32.728. PMID  19336914.
  14. ^ Асано С., Мацуда Т., Йошикава Т., Сомбунтум П., Тасаки Х., Абэ М., Баба А. (май 1997 г.). «Взаимодействие перорально вводимого 5- [3 - [((2S) -1,4-бензодиоксан-2-илметил) амино] пропокси] -1,3-бензодиоксола (MKC-242) с рецепторами 5-HT1A в головном мозге крысы»). Японский журнал фармакологии. 74 (1): 69–75. Дои:10.1254 / jjp.74.69. PMID  9195299.
  15. ^ Хоригучи Н., Аго Й, Хасебе С., Хигашино К., Асада К., Кита Й и др. (Ноябрь 2013). «Изоляционное выращивание снижает механическую аллодинию у мышей с хронической воспалительной болью». Фармакология, биохимия и поведение. 113: 46–52. Дои:10.1016 / j.pbb.2013.10.017. PMID  24161684. S2CID  19975118.
  16. ^ Макмиллен Б.А., Скотт С.М., Уильямс Х.Л., Сангера МК (апрель 1987 г.). «Эффекты гепирона, анксиолитического препарата арил-пиперазина, на агрессивное поведение и моноаминергическую нейротрансмиссию головного мозга». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг. 335 (4): 454–64. Дои:10.1007 / bf00165563. PMID  2439924. S2CID  23396992.
  17. ^ Накамура С., Аго Й., Хаяси А., Ито С., Какуда М., Хашимото Х. и др. (Декабрь 2006 г.). «Модификация кокаин-индуцированных поведенческих и нейрохимических эффектов агонистом / антагонистом рецептора серотонина 1A у мышей». Синапс. 60 (7): 479–84. Дои:10.1002 / син.20323. PMID  16952156.
  18. ^ "Факты и статистика | Американская ассоциация тревожности и депрессии, ADAA".
  19. ^ а б «Отчет: каждый пятый взрослый в США принимает лекарства от поведения».
  20. ^ «НИПЗ» Статистика ».