Алозетрон - Alosetron

Алозетрон
Alosetron.svg
Alosetron ball-and-stick model.png
Клинические данные
Торговые наименованияЛотронекс
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa601230
Беременность
категория
  • нас: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)
Маршруты
администрация		Устный (таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность50–60%
Связывание с белками82%
МетаболизмПеченочные (включая CYP2C9, CYP3A4 и CYP1A2 )
Устранение период полураспада1,5–1,7 часов
ЭкскрецияПочечный 73%, фекальный 24%
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC17ЧАС18N4О
Молярная масса294.358 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Алозетрон, продается под торговой маркой Лотронекс среди прочего, это 5-HT3 антагонист используется для лечения тяжелой диареи с преобладанием синдром раздраженного кишечника (СРК) только у женщин.

Он был запатентован в 1987 году и разрешен для медицинского применения в 2002 году.[1] В настоящее время он продается компанией Prometheus Laboratories Inc. (Сан Диего ). Алосетрон был снят с продажи в 2000 году из-за появления серьезных опасных для жизни желудочно-кишечный побочные эффекты, но был повторно введен в 2002 году с ограничением доступности и использования.

Медицинское использование

Алосетрон показан только женщинам с тяжелым синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи (СРК-Д), у которых есть:

  • хронические симптомы СРК (обычно продолжаются 6 месяцев или дольше),
  • исключены анатомические или биохимические аномалии желудочно-кишечного тракта, и
  • не ответил адекватно на обычную терапию.

Тяжелая форма СРК-Д включает: диарею и 1 или несколько из следующих факторов:

  • частые и сильные боли / дискомфорт в животе,
  • частые позывы на кишечник или недержание кала,
  • инвалидность или ограничение повседневной активности из-за СРК.[2]

Эффективность

Исследование фазы III для утверждения было опубликовано в 2000 году как финансируемое промышленностью рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (PCT). Его авторы обнаружили, что 1 мг алосетрона, принимаемый перорально два раза в день в течение 12 недель, был связан с 12% (ДИ 4,7-19,2) улучшением облегчения боли в животе и дискомфорта, связанных с пациентами с преобладанием диареи.[3] В настоящее время в США одобрен рецепт на алозетрон в дозах 0,5 и 1 мг.[4]

В обзоре медицинского специалиста FDA от 4 ноября 1999 г. отмечается: «Пациенты, которые, по мнению исследователей, соответствовали подтипу с преобладанием диареи, на исходном уровне имели… значения консистенции стула, которые не были ни жидкими, ни водянистыми».[5] Консультативный комитет FDA по гастроинтестинальным препаратам назвал эффективность препарата «умеренной», подчеркнув, что плацебо помогло 40–50% женщин оценить первичный результат.[4]

Противопоказания

В брошюре с информацией о назначениях Lotronex указано, что алозетрон не следует назначать пациентам с запорами. Другие противопоказания: хронические или тяжелые запоры в анамнезе или последствия запоров; кишечная непроходимость, стриктура, токсичный мегаколон, перфорация желудочно-кишечного тракта и / или спайки, ишемический колит, нарушение кишечного кровообращения, тромбофлебит, или состояние гиперкоагуляции; болезнь Крона или же язвенный колит; дивертикулит; тяжелая печеночная недостаточность. Одновременное использование флувоксамин тоже противопоказан.[2]

Побочные эффекты

Алозетрон был отменен в 2000 году после того, как алозетрон ассоциировался с серьезными опасными для жизни желудочно-кишечными побочными эффектами. Кумулятивная заболеваемость ишемический колит было 2 из 1000, в то время как серьезные осложнения, вызванные запор (непроходимость, перфорация, удар, токсичный мегаколон, вторичная ободочная кишка ишемия, смерть ) был 1 из 1000.[2] Обзор, проведенный в 1999 году медицинским специалистом FDA Джоном Сеньором, показал, что 27% пациентов испытывали запор.[6] В исследовании фазы III сообщалось, что запор возник у 30% и 3% пациентов в группах алозетрона и плацебо, соответственно. Это было названо наиболее важной причиной выбывания пациентов из исследования.[3]

Механизм действия

Алосетрон оказывает антагонистическое действие на 5-HT.3 рецепторы кишечная нервная система желудочно-кишечного тракта. Будучи 5-HT3 антагонист как ондансетрон, он не классифицируется и не одобряется как противорвотное средство. Поскольку стимуляция 5-HT3 рецепторов положительно коррелирует с моторикой желудочно-кишечного тракта, 5-HT алосетрона3 антагонизм замедляет движение фекалий через толстую кишку, увеличивая степень абсорбции воды и уменьшая влажность и объем оставшихся продуктов жизнедеятельности.[2]

История

Алозетрон был первоначально одобрен Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 9 февраля 2000 г.,[7] после семимесячного обзора.[8] На момент первоначального утверждения Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США Авторы обзора (FDA) обнаружили, что алозетрон улучшает симптомы у 10-20% пациентов.[9]

Отгрузка в аптеки началась в марте 2000 года. 17 июля медицинский работник подал в FDA отчет о смерти 50-летней женщины, которая пострадала. мезентериальная ишемия. В отчете указано, что алозетрон был «главным подозреваемым» в смерти.[6]

Алосетрон был добровольно изъят с рынка GlaxoWellcome 28 ноября 2000 г. в связи с появлением серьезных опасных для жизни желудочно-кишечный побочные эффекты, в том числе 5 смертельных случаев и дополнительные операции на кишечнике.[8] FDA сообщило о 49 случаях ишемический колит и 21 случай «тяжелого запора», и что 10 из 70 пациентов были прооперированы, а 34 других были обследованы в больницах и выписаны без хирургического вмешательства. К 17 ноября 2000 г. фармацевты выписали алосетрон на 474 115 рецептов.[8] Продолжали поступать сообщения о серьезных нежелательных явлениях, в результате чего в итоге было зарегистрировано 84 случая ишемического колита, 113 случаев тяжелого запора, 143 случая госпитализации и 7 смертей.[10]

Группы защиты интересов пациентов, в первую очередь Lotronex Action Group и Международный фонд функциональных желудочно-кишечных расстройств (IFFGD), лоббировали возвращение препарата. Другая группа по защите интересов пациентов, Public Citizen Health Research Group, выступила против повторного введения.[11][4]

7 июня 2002 года FDA объявило об утверждении дополнительной заявки на новое лекарственное средство (sNDA), которая разрешает ограниченный маркетинг Lotronex (алозетрона гидрохлорид) для лечения только женщин с тяжелым синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи (СРК).[2][12][13] Строгие правила выписывания рецептов, первоначально введенные в 2002 году, были несколько смягчены в 2016 году, что позволило выписывать электронные рецепты среди других преимуществ.

Неизвестно, подавался ли алосетрон на регистрацию в Европа.

GSK продан Лотронекс к Калифорнийский корпорация Прометей в конце 2007 года.[14]

С 2015 года генерические версии алозетрона доступны в США и продаются рядом различных компаний, включая Actavis Pharma Company, Prometheus Laboratories и Sebela Pharmaceuticals Inc.

Критика FDA

В 2001 г. редактор известного медицинского журнала Ланцет, Ричард Хортон, раскритиковал обращение FDA с алозетроном в необычно резкой форме.[15] Хортон утверждал, что лечение несмертельного состояния не оправдывает использование препарата с потенциально летальными побочными эффектами, и что FDA должно было отозвать разрешение на применение алозетрона раньше, когда постмаркетинговое наблюдение выявили, что многие пациенты страдали запорами, требовавшими хирургического вмешательства, и ишемическим колитом. Он утверждал, что должностные лица FDA были ненадлежащим образом мотивированы поддерживать и восстанавливать разрешение на применение алозетрона из-за того, в какой степени FDA Центр оценки и исследований лекарственных средств финансируется за счет сборов, оплачиваемых фармацевтическими производителями, и что восстановление алозетрона было согласовано на конфиденциальных встречах с представителями GlaxoSmithKline.

Статья опубликована в Британский медицинский журнал (BMJ) отметили: «Разрешая маркетинг алозетрона, препарата, который, по его собственным словам, представляет серьезную и значительную проблему для общественного здравоохранения, FDA провалило свою миссию».[16] Другие утверждали, что процесс утверждения Lotronex был примером нормативный захват.[4]

Рекомендации

  1. ^ Фишер Дж, Ганеллин ЧР (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 448. ISBN  9783527607495.
  2. ^ а б c d е «Таблетки Lotronex (алосетрона гидрохлорид). Полная информация по назначению» (PDF). Prometheus Laboratories Inc., 9410 Carroll Park Drive, San Diego, CA 92121. Получено 14 февраля 2016.
  3. ^ а б Camilleri M, Northcutt AR, Kong S, Dukes GE, McSorley D, Mangel AW (март 2000 г.). «Эффективность и безопасность алозетрона у женщин с синдромом раздраженного кишечника: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Ланцет. 355 (9209): 1035–40. Дои:10.1016 / S0140-6736 (00) 02033-X. PMID  10744088. S2CID  31290668.
  4. ^ а б c d Мойнихан Р. (сентябрь 2002 г.). «Алосетрон: пример применения регулирующих органов или победа за права пациентов?». BMJ. 325 (7364): 592–5. Дои:10.1136 / bmj.325.7364.592. ЧВК  1124108. PMID  12228140.
  5. ^ Барбехенн Э., Лурье П., Вулф С.М. (декабрь 2000 г.). «Алозетрон при синдроме раздраженного кишечника». Ланцет. 356 (9246): 2009–10. Дои:10.1016 / S0140-6736 (05) 72978-0. PMID  11130544. S2CID  30340322.
  6. ^ а б Уиллман Д. (2 ноября 2000 г.). «FDA минимизирует проблему безопасности Lotronex». Лос-Анджелес Таймс. Получено 11 декабря 2012.
  7. ^ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. "Детали препарата". Получено 11 декабря 2012.
  8. ^ а б c Уиллман Д. (29 ноября 2000 г.). «Препарат Лотронекс преодолел опасения по поводу безопасности». Лос-Анджелес Таймс. Получено 11 декабря 2012.
  9. ^ Уиллман Д. (20 декабря 2000 г.). «Офицер предвидел смертельные последствия». Лос-Анджелес Таймс. Получено 11 декабря 2012.
  10. ^ Центр оценки и исследований лекарственных средств (23 апреля 2002 г.). «Консультативный комитет по желудочно-кишечным препаратам и Подкомитет по безопасности лекарственных средств и управлению рисками Консультативного комитета по фармацевтическим наукам» (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Получено 11 декабря 2012.
  11. ^ Грэди Д. (23 апреля 2002 г.). «Апелляции побуждают Агентство США рассмотреть вопрос о разрешении продажи лекарства от диареи, связанного со смертью». Нью-Йорк Таймс. Получено 11 декабря 2012.
  12. ^ Поллак А (2006-03-09). «Группа F.D.A. рекомендует лекарство от МС, несмотря на смертельный риск». Нью-Йорк Таймс. Получено 2008-03-13.
  13. ^ Грэди Д. (8 июня 2002 г.). "США разрешают возвращение на рынок наркотиков, связанных со смертельным исходом". Нью-Йорк Таймс. Получено 11 декабря 2012.
  14. ^ Prometheus Laboratories Inc. Пресс-релиз от 7 ноября 2007 г. В архиве 2012-07-14 в Archive.today Проверено 27 августа 2008 года.
  15. ^ Хортон Р. (май 2001 г.). «Lotronex и FDA: фатальная эрозия целостности». Ланцет. 357 (9268): 1544–5. Дои:10.1016 / S0140-6736 (00) 04776-0. PMID  11377636. S2CID  10886502.
  16. ^ Lièvre M (сентябрь 2002 г.). «Алозетрон при синдроме раздраженного кишечника». BMJ. 325 (7364): 555–6. Дои:10.1136 / bmj.325.7364.555. ЧВК  1124090. PMID  12228116.