Дофетилид - Dofetilide

Дофетилид
Дофетилид.png
Клинические данные
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa601235
Код УВД
Фармакокинетический данные
Биодоступность96% (орально)
Связывание с белками60% -70%
Устранение период полураспада10 часов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.166.441 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС27N3О5S2
Молярная масса441.56 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверить)

Дофетилид это класс III антиаритмический агент.[1] Он продается под торговой маркой Тикосин от Pfizer, и доступен в Соединенные Штаты в капсулах по 125, 250 и 500 мкг дофетилида. Он недоступен в Европе[2] или Австралия.[3] В США его можно приобрести только по почте или в специально обученных местных аптеках.[4]

Медицинское использование

Дофетилид используется для поддержания синусовый ритм у лиц, склонных к возникновению мерцательная аритмия и трепетать аритмии и химические кардиоверсия в синусовый ритм от мерцательная аритмия и трепетать.[5][6]

На основании результатов датского исследования аритмий и смертности на дофетилиде («АЛМАЗ»),[7] дофетилид не влияет на смертность при лечении пациентов послеинфаркт миокарда с участием левый желудочек дисфункции, однако было показано, что она снижает частоту повторных госпитализаций, а также Швейцарский франк реадмиссии.[8] Из-за результатов исследования DIAMOND некоторые врачи используют дофетилид для подавления фибрилляции предсердий у лиц с дисфункцией ЛЖ, однако использование кажется ограниченным: после первоначального получения разрешения на маркетинг в Европе в 1999 году компания Pfizer добровольно отозвала это разрешение в 2004 году по коммерческим причинам.[2] и он не зарегистрирован в других странах первого мира.

Он имеет клинические преимущества перед другими антиаритмическими средствами класса III в химической кардиоверсии фибрилляции предсердий и поддержании синусового ритма, и не имеет легочной или гепатотоксичности амиодарона, однако фибрилляция предсердий обычно не считается опасной для жизни, а дофетилид вызывает учащение потенциально опасных для жизни аритмий по сравнению с другими методами лечения.[9]

Противопоказания

Перед введением первой дозы исправленный QT (QTc) необходимо определить. Если QTc больше 440 мсек (или 500 мсек у пациентов с нарушения желудочковой проводимости ), дофетилид противопоказан. Если пульс менее 60 ударов в минуту, нескорректированный QT интервал должен быть использован. После каждой последующей дозы дофетилида следует определять QTc и корректировать дозировку. Если в любое время после второй дозы дофетилида QTc превышает 500 мсек (550 мсек у пациентов с нарушениями желудочковой проводимости), прием дофетилида следует прекратить. [4]

Побочные эффекты

Торсады-де-пуанты является наиболее серьезным побочным эффектом терапии дофетилидом. Заболеваемость пуантами-пуантами составляет 0,3-10,5% и зависит от дозы, при этом повышенная частота связана с более высокими дозами. Большинство случаев torsades de pointes произошло в течение первых трех дней после первоначального приема препарата. Пациенты должны быть госпитализированы и находиться под наблюдением в течение первых трех дней после начала приема дофетилида.[10]

Риск возникновения пуантах де torsades может быть уменьшен, принимая меры предосторожности при начале терапии, такие как госпитализация людей как минимум на три дня для серийных креатинин измерение, непрерывное телеметрия мониторинг и доступность сердечной реанимации.

Фармакология

Механизм действия

Дофетилид действует, избирательно блокируя быстрый компонент выходящий калиевый ток выпрямителя с задержкой (ЯKr).[11]

Это вызывает увеличение рефрактерного периода ткани предсердий, следовательно, ее эффективность в лечении фибрилляции предсердий и трепетания предсердий.

Дофетилид не влияет на dV / dTМаксимум (в наклон движения вверх фазы 0 деполяризации), скорости проводимости или мембранного потенциала покоя.

Синтез дофетилида

Наблюдается дозозависимое увеличение интервала QT и скорректированного интервала QT (QTc). Из-за этого многие практикующие врачи будут начинать терапию дофетилидом только пациентам, находящимся под телеметрическим мониторингом или если могут быть выполнены серийные измерения QT и QTc на ЭКГ.

Фармакокинетика

Пиковые концентрации в плазме наблюдаются через два-три часа после перорального приема, когда голодание. Дофетилид хорошо всасывается в пероральной форме, при этом биодоступность > 90%. Внутривенное введение дофетилида недоступно в США. [12]

Устранение период полураспада дофетилида составляет примерно 10 часов; однако это зависит от многих физиологических факторов (наиболее существенно клиренс креатинина ) и составляет от 4,8 до 13,5 часов. Из-за значительного уровня элиминации почек (80% в неизмененном виде, 20% метаболитов) доза дофетилида должна быть скорректирована, чтобы предотвратить токсичность из-за нарушения функции почек.[13]

Дофетилид метаболизируется преимущественно CYP3A4 ферменты преимущественно в печень и Желудочно-кишечный тракт. Это означает, что он может взаимодействовать с лекарствами, которые ингибируют CYP3A4, такими как эритромицин, кларитромицин, или кетоконазол, что приводит к более высоким и потенциально токсичным уровням дофетилида. [14]

Метаболизм

Стабильный уровень дофетилида в плазме достигается через 2–3 дня.

80% дофетилида выводится почки, поэтому дозу дофетилида следует корректировать у лиц с хроническая болезнь почек, на основе клиренс креатинина.

В почках дофетилид выводится через катионный обмен (секрецию). Агенты, влияющие на систему обмена катионов в почках, такие как верапамил, циметидин, гидрохлоротиазид, итраконазол, кетоконазол, прохлорперазин, и триметоприм не следует назначать лицам, принимающим дофетилид.

Около 20 процентов дофетилида метаболизируется в печени через CYP3A4 изофермент цитохром P450 ферментная система. Препараты, нарушающие деятельность CYP3A4 изофермент может повышать уровень дофетилида в сыворотке. Если система обмена катионов почек нарушена (как в случае с лекарствами, перечисленными выше), больший процент дофетилида выводится через CYP3A4 изоферментная система.

История

После первоначального одобрения FDA США из-за проаритмического потенциала он был предоставлен только больницам и лицам, назначающим лекарства, которые получили образование и прошли специальную подготовку по рискам лечения дофетилидом; однако впоследствии это ограничение было снято в 2016 году. [15]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Lenz TL; Хиллеман Д.Е. (июль 2000 г.). «Дофетилид - новое антиаритмическое средство III класса». Фармакотерапия. 20 (7): 776–86. Дои:10.1592 / phco.20.9.776.35208. PMID  10907968.
  2. ^ а б Ватион, Ноэль (2004-04-13). «Публичное заявление о тикосине (дофетилиде): добровольный отзыв разрешения на продажу в Европейском союзе» (PDF). Европейское агентство по оценке лекарственных средств.
  3. ^ Австралийский справочник по лекарственным средствам, 2014 г.
  4. ^ а б ТИКОСИН® (дофетилид). Pfizer. <http://www.tikosyn.com/ >.
  5. ^ Banchs JE; Wolbrette DL; Samii SM; и другие. (Ноябрь 2008 г.). «Эффективность и безопасность дофетилида у пациентов с фибрилляцией предсердий и трепетанием предсердий». J Interv Card Электрофизиол. 23 (2): 111–5. Дои:10.1007 / s10840-008-9290-6. PMID  18688699. S2CID  25162347.
  6. ^ Lenz TL; Хиллеман Д.Е. (ноябрь 2000 г.). «Дофетилид: новый антиаритмический агент, одобренный для лечения и / или поддержания мерцательной аритмии / трепетания предсердий». Наркотики сегодня. 36 (11): 759–71. Дои:10.1358 / dot.2000.36.11.601530. PMID  12845335.
  7. ^ Торп-Педерсен С., Мёллер М., Блох-Томсен П.Е. и др. (Сентябрь 1999 г.). «Дофетилид у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка. Датские исследования аритмии и смертности в исследовательской группе дофетилида». Медицинский журнал Новой Англии. 341 (12): 857–65. Дои:10.1056 / NEJM199909163411201. PMID  10486417.
  8. ^ Торп-Педерсен С; ller M; Mø Bloch-Thomsen PE; и другие. (Сентябрь 1999 г.). «Дофетилид у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка. Датские исследования аритмии и смертности в исследовательской группе дофетилида». N. Engl. J. Med. 341 (12): 857–65. Дои:10.1056 / NEJM199909163411201. PMID  10486417.
  9. ^ Micromedex Drugdex оценки лекарств micromedex.com
  10. ^ Торп-Педерсен С., Мёллер М., Блох-Томсен П.Е. и др. Дофетилид у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка. Датские исследования аритмии и смертности, проведенные исследовательской группой дофетилида. N Engl J Med 1999; 341: 857.
  11. ^ Roukoz H; Saliba W (январь 2007 г.). «Дофетилид: новое антиаритмическое средство III класса». Эксперт Rev Cardiovasc Ther. 5 (1): 9–19. Дои:10.1586/14779072.5.1.9. PMID  17187453. S2CID  11255636.
  12. ^ 1Расмуссен Х.С., Аллен М.Дж., Блэкберн К.Дж. и др. Дофетилид, новый антиаритмический агент класса III. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 Приложение 2: S96.
  13. ^ «Дофетилид». Lexicomp. Wulters Kluwer Health, n.d. Интернет. .
  14. ^ Уокер Д.К., Алебастр СТ, Конгрейв Г.С. и др. Значение метаболизма в расположении и действии антидиритмического препарата дофетилида. Исследования in vitro и корреляция с данными in vivo. Drug Metab Dispos 1996; 24: 447.
  15. ^ «Информация для Тикосина (дофетилид)». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 2016-03-09.