Дискодермолид - Discodermolide

Дискодермолид
(+) - Дискодермолид
Имена
Название ИЮПАК
[(3Z,5S,6S,7S,8р,9S,11Z,13S,14S,15S,16Z,18S) -8,14,18-Тригидрокси-19 - [(2S,3р,4S,5р) -4-гидрокси-3,5-диметил-6-оксооксан-2-ил] -5,7,9,11,13,15-гексаметилнонадека-1,3,11,16-тетраен-6-ил] карбамат
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
КЕГГ
UNII
Характеристики
C33ЧАС55Нет8
Молярная масса593,79 г / моль
Температура плавления От 112 до 113 ° C (от 234 до 235 ° F, от 385 до 386 K)
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить (что проверятьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

(+) - Дискодермолид это поликетид натуральный продукт найдено стабилизировать микротрубочки. (+) - дискодермолид был выделен Гунасекера и его сотрудниками в Гавань Филиала океанографического института из глубины моря губка Дискодермия диссолюта в 1990 г.[1] (+) - Дискодермолид оказался мощным ингибитором роста опухолевых клеток в нескольких линиях раковых клеток с множественной лекарственной устойчивостью. (+) - дискодермолид также демонстрирует некоторые уникальные характеристики, включая линейную структуру скелета, иммуносупрессивные свойства как in vitro, так и in vivo,[2][3] сильная индукция фенотипа ускоренного старения,[4] и синергетический антипролиферативный деятельность в сочетании с паклитаксел.[5] Дискодермолид был признан одним из самых мощных природных промоторов тубулин сборка. Большое количество усилий по полному синтезу (+) - дискодермолида было направлено на его интересную биологическую активность и крайнюю нехватку природных источников (0,002% мас. / Мас. Из замороженной морской губки). Комплексная поставка, необходимая для полного клинические испытания не могут быть выполнены сбором, изоляцией и очисткой. С 2005 года попытки синтеза или полусинтеза ферментация оказались безуспешными. В результате весь дискодермолид, используемый в доклинических исследованиях и клинических испытаниях, получен в результате широкомасштабного тотального синтеза.[6]

История

Дискодермолид был впервые выделен в 1990 г. из Карибский бассейн морская губка Discodermia dissoluta химиком доктором Саратом Гунасекера и биологом доктором Россом Лонгли, учеными из Гавань Филиала океанографического института.[1] Губка содержала 0,002% дискодермолида (7 мг / 434 г губки). Поскольку состав светочувствителен, губку нужно собирать на минимальной глубине 33 метра. Первоначально было обнаружено, что дискодермолид имеет иммунодепрессивный и противогрибковый виды деятельности.

Структура

(+) - дискодермолид имеет линейный полипропионатный скелет, перемежающийся Z-олефиновыми связями у C (8,9) и C (13,14), концевой Z-диеновый заместитель у C (21-24), 13 стереогенных центров ( включая четыре вторичных гидроксила и семь метильных заместителей), a карбамат, и полностью замещенный D-лактон. Относительная стереохимия определялась Рентгеновская кристаллография.[1] Об абсолютной стереохимии (+) - дискодермолида сообщил Шрайбер и его коллеги в 1993 году.[7] Дискодермолид принимает U-образную форму конформация, где внутренние (Z) -алкены действуют как конформационные блокировки, минимизируя аллильный напряжение и син-пентан взаимодействия вдоль позвоночника. D-лактон проводится в лодке конформация.

Дискодермолид enum.svg

Биологическая деятельность

Иммунодепрессивные свойства

Первоначальная биологическая оценка (+) - дискодермолида группой Лонгли показала, что он имеет иммунодепрессивный свойства оба in vitro[2] и in vivo.[3] В иммуносупрессия ответ наблюдался при относительно низкой концентрации, что (+) - дискодермолид не был токсичен in vitro. В периферической крови человека лейкоциты и мышиный спленоциты, (+) - дискодермолид подавляет двустороннюю смешанную лимфоцит реакция. Кроме того, митогенный ответ периферийный кровь лейкоциты также подавлялся (+) - дискодермолидом. Последующие эксперименты показали, что (+) - дискодермолид также оказывает антипролиферативное действие в некоторых других не-лимфоидный Сотовые линии.

Антипролиферативные и антимитотические свойства

(+) - Дискодермолид - очень сильнодействующий антипролиферативный агент.[5] (+) - Обработанные дискодермолидом мышиные клетки гибридомы Do11.10T не могли продолжать нормальный клеточный цикл. В необработанном контроле 68% клеток были обнаружены в фазе G1, 31% - в фазе S, и менее 1% - в фазе G2 / M. Однако после 3 часов (+) обработки дискодермолидом 52% были обнаружены в фазе G1, 40% в фазе S и 58% в фазе G2 и M. Этот результат показал, что (+) - дискодермолид блокирует клеточный цикл в фазе G2 и M. Этот эффект ингибирования также оказался обратимым. Клетки возобновляют нормальный цикл в течение 48 часов после удаления (+) - дискодермолида из среды для культивирования клеток. (+) - Дискодермолид останавливает клеточный цикл путем связывания и стабилизации микротрубочка сеть. Гиперстабилизация митотического веретена вызывает остановку клеточного цикла в фазах G2 и M и в конечном итоге приводит к гибели клеток за счет апоптоз. При концентрации 10 мкМ (+) - дискодермолид способен стимулировать микротрубочки сборка без микротрубочка -ассоциированные белки и GTP. С участием микротрубочка -ассоциированный белок и GTP представлено, 10 мкМ (+) - дискодермолид способен инициировать тубулин полимеризация при 0 ° C.[8][9]

Мощный индуктор ускоренного старения клеток

(+) - Дискодермолид способен вызывать старение фенотип. (+) - Обработка дискодермолидом Хела, MDA-MB-231, HCT-116, и A549 клетки[4] выставлено умеренное до высокого уровня β-галактозидаза активность во всех четырех клеточных линиях. Активность β-галактозидазы является одним из отличительных признаков старение.[10] Другие общие черты включают прекращение распространение и увеличенный цитоплазматический площадь. (+) - Дискодермолид также индуцировал повышающую регуляцию и активацию трех белков (p66Shc, Erk1 и Erk2).

Нейропротекторный агент

(+) - Дискодермолид также оказался нейропротекторный в недавнем исследовании болезни Альцгеймера.[11] В микротрубочка -стабилизирующее свойство (+) - дискодермолида было использовано для восстановления функций нейронов, которые были нарушены амилоид индуцированная секвестрация. Известно, что тау-белок стабилизирует микротрубочка сеть в здоровом нейроны.[12] Он служил «железнодорожным полотном», по которому актин, тубулин, митохондрии, нейротрансмиттер -связанные с ферменты и пузырьки доставляются белки-мессенджеры. Присутствие амилоида в клетке может привести к агрегации тау-белка и микротрубочка уменьшение числа. В модели трансгенных мышей для человека таупатия, (+) - дискодермолид стабилизирует микротрубочки и быстро восстанавливает аксональный транспорта в клетках, компенсируя потерю функции, вызванную агрегацией тау-белок. Мыши с двигательной недостаточностью продемонстрировали полное восстановление нормального движения при лечении (+) - дискодермолидом.

Мощный природный стимулятор сборки тубулина

Дискодермолид конкурирует с паклитаксел[13] за микротрубочка связывания, но с более высоким сродством, а также эффективен в отношении паклитаксела и эпотилон -резистентные раковые клетки. Дискодермолид также, по-видимому, демонстрирует удивительно последовательную трехмерную молекулярную конформацию в твердом состоянии, в растворе и при связывании с тубулин; молекулы с конформационной гибкостью дискодермолида обычно имеют очень разные конформации в разных средах.

Конфокальные изображения клеток рака легких человека, обработанных дискодермолидом. Обратите внимание на крайнюю перестройку сети микротрубочек и разрушение ядра клетки. Эта перестройка необратима и блокирует деление клетки, что в конечном итоге приводит к ее гибели.

Биосинтез

Многие поликетиды морского происхождения, которые часто встречаются в губках, нельзя выращивать вне их естественной среды. Поиск генов, ответственных за биосинтез поликетидов, полученных из губок, является сложной задачей из-за колониальной природы губок. Ученые еще не могут культивировать губки; следовательно, гены биосинтеза (+) - дискодермолида еще не открыты.[14]

Всего синтезов

Были предприняты активные усилия по полному синтезу (+) - дискодермолида, чтобы удовлетворить растущий интерес к его изучению. клинический профиль. Различными исследовательскими группами опубликовано более десятка синтезов. После десятилетия работы синтез дискодермолидов стал более конвергентным и более практичным. Все подходы к полному синтезу начинались с создания трех основных фрагментов примерно эквивалентной сложности, каждый из которых содержит метил-гидроксил-метил триада смежных центров, что соответствует стереогенности мишени дискодермолида. Вот три примера ретросинтетических анализов (+) - дискодермолида:

Ретросинтетический анализ discodermolide.png

Полный синтез неестественного антипода (-) - дискодермолида

Синтез Шрайбера (-) - дискодермолида

В 1993 году Шрайбер и его сотрудники[7] сообщили о первом полном синтезе неестественного антипода (-) - дискодермолида и определили абсолютную стереохимию природного продукта. Команда Шрайбера определила три фрагмента примерно равной сложности, которые разделены олефиновыми единицами в дискодермолиде. Оба исходных вещества, гомоаллиловые спирты, легко являются производными 3-гидрокси-2-метилпропионата.

Тризамещенный (Z) -алкен первого фрагмента получали с использованием реагента Стилла-Дженнари. Затем реактив Гилберта был использован для омологировать это к ацетилен. Затем был использован метод Гёкджиана и Киши для получения желаемого фрагмента - йодацетилена. Тот же гомоаллиловый спирт был преобразован в диол в четыре этапа. После окисления до кето-альдегид, он был гомололирован до диенов посредством катализируемого палладием сочетания с бромидом винилцинка с образованием второго фрагмента. Шестичленная кольцевая субъединица была преобразована из ацеталя, который был получен путем внутримолекулярного 1,4-присоединения предполагаемого полуацеталь средний.

Синтез Шрайбера (-) - discodermolide fragment.png

Команда Шрайбера обнаружила, что NiCl2 и CrCl2 эффективно способствуют добавлению алкинилиодида к альдегиду. В результате реакции получают смесь 2: 1 желаемого продукта и его изомер. Однако нежелательный изомер можно рециркулировать в желаемый эпимер в три этапа, включая Окисление Сверна и Кори асимметричное сокращение. Pd катализирует частичное гидрирование алкина для установления Z-конфигурации при C (8) –C (9). Затем пивалоилоксигруппу превращали в бромид для окончательного связывания. Стереоселективный энолировать алкилирование между аллильным бромидом и енолятом лития, полученным из второго фрагмента, обеспечивает смесь 3: 1 изомеры и завершили сборку скелета (-) - дискодермолида. Во время окончательного преобразования NaBH4 восстановление кетона дало разделяемую смесь изомеров 2,5: 1. Синтез Шрайбера (-) - дискодермолида имеет общий выход 3,2% с самой длинной линейной последовательностью из 24 стадий и 36 полных стадий. В 1996 году группа Шрайбера опубликовала полный синтез природного дискодермолида с аналогичной синтетической стратегией (общий выход 4,3%, 36 шагов, 24 шага самой длинной линейной последовательности.

Синтез Шрайбера (-) - discodermolide endgame.png

Синтез по Смиту первого поколения (-) - дискодермолида

В 1995 году Смит и его сотрудники[15] сообщили о втором полном синтезе (-) - дискодермолида. Смит адаптировал тройную конвергентную стратегию синтеза Шрайбера. В стратегии Смита все три фрагмента имели общий предшественник, который явился результатом высокоэффективного пятиступенчатого преобразования в масштабе 50 г из 3-гидрокси-2-метилпропионат с доходностью 59%. Эванс син альдольная реакция был использован для получения желаемого стереохимического результата.

Для синтеза фрагмента А, алкилйодида, использовали ацил Эванса. оксазолидинон метод. После гидроксильной защиты и восстановительного удаления хиральный вспомогательный, йодирование получали фрагмент A. Получение фрагмента B начинали с защиты TBS и ДИБАЛ уменьшение. Полученный альдегид можно превратить в желаемый Z-тризамещенный винилгалогенид с селективностью 6: 1. Ключевой особенностью синтеза фрагмента C было присоединение аниона, производного от дитиана, к бензил глицидил эфир.

Синтез по Смиту (-) - discodermolide fragment.png

Опосредованный палладием (0) перекрестная связь из винил иодид с цинкорганическим производным иодистого алкила дает продукт с выходом 66%. После двухэтапного преобразования в соответствующий фосфоний соединение соли фосфония с альдегидом, фрагмент C, протекает с выходом 76% и хорошей селективностью. Последней особенностью этого синтеза была титан -опосредованная установка диен. Смит-синтез (-) - дискодермолида имеет общий выход 2,0% с самой длинной линейной последовательностью из 29 шагов и 42 общих стадий.

Синтез Смита (-) - discodermolide endgame.png

Синтез Майла (-) - дискодермолида

В 1997 году Майлз и его сотрудники[16] описал полный синтез (-) - дискодермолида с использованием хелатирование -управляемый алкилирование в качестве ключевой муфты. Опосредованный титаном гетеро-Реакция Дильса – Альдера альдегида с Данишефский диен успешно получили сложный Z-тризамещенный C (13) –C (14) олефин в аллильном иодидном фрагменте. Стереогенность в субъединице C (16) –C (21) была индуцирована с использованием химии эвансальдола. Стереогенность финального фрагмента задавалась банка продвигаемый асимметричное аллилирование. Примечательно, что правильная степень окисления C (1) этого фрагмента уменьшит количество стадий после связывания фрагментов. Синтез Майлса (-) - дискодермолида дает общий выход 1,5% с самой длинной линейной последовательностью из 25 шагов и 44 общих стадий.

Синтез Майла (-) - discodermolide endgame.png

Суммарный синтез природного антипода (+) - дискодермолида

Синтез по Маршаллу (+) - дискодермолида

Маршалл и его сотрудники[17] использовали свою асимметричную тактику алленилметалл-гомоальдол для конструирования полипропионатных каркасов (+) - дискодермолида. Новизна подхода Маршалла состоит в том, что три субъединицы стереотриады собираются путем добавления не-рацемический реагенты алленилметалла для (S) -3-силилокси-2-метилпропаналя для образования как син / син, так и син / анти аддуктов. Центральным моментом в синтезе алкилйодидного фрагмента была обработка альдегида до алленилтрибутилстаннана в присутствии BF3 -etherate, чтобы получить syn / syn изомер. Син / антимил-гидроксил-метил стереотриады были получены посредством реакции между альдегидом и гомохиральным алленилцинковым реагентом.

Синтез по Маршаллу (+) - discodermolide fragment.png

В синтезе Маршалла связывание алкинового фрагмента с альдегидным фрагментом происходит с выходом 92%, с соотношением 85:15 диастереоселективность. Конденсация альдегида с иодэтилидентрифенилфосфораном была наиболее сложной стадией, которая давала выход 40% и неразделимую смесь (Z) и (E) изомеров 85:15. Последнее соединение было выполнено через Сузуки соединение винилиодида с боронатом, производным от алкилйодида. Синтез по Маршаллу (+) - дискодермолида имеет общий выход 1,3% с самой длинной линейной последовательностью из 30 шагов и 48 общих стадий.

Синтез по Маршаллу (+) - discodermolide endgame.png

Синтез Эванса (+) - дискодермолида

Эванс и его сотрудники[18] разработал стратегию, которая во многом опирается на асимметричный альдол методика производства полипропионатного остова. Они использовали реакцию конденсации Клайзена для создания тризамещенного C (13) –C (14) Z-олефина. Синтез Эванса (+) - дискодермолида имеет общий выход 6,4% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 31 стадии и 49 общих стадий.

Синтез Эванса (+) - discodermolide fragment.png
Синтез Эванса (+) - discodermolide endgame.png

Синтез (+) - дискодермолида по шкале Смита

В 1999 году Смит и его сотрудники[19] сообщили о первом синтезе (+) - дискодермолида в масштабе грамма, который делает развитие (+) - дискодермолида потенциальным химиотерапевтический агент возможен. Этот синтетический маршрут был лицензирован для Novartis Pharmaceuticals. Одно из основных улучшений заключалось в том, что на первых четырех этапах пятиступенчатой ​​последовательности не требовалось очистки в отношении общего предшественника, поскольку промежуточное соединение, альдольный аддукт, является кристаллический твердый. А хелатирование -управляемый Мукаяма-альдольная реакция был использован для установки стереогенности на C (5) лактон фрагмент.

Синтез (+) - дискодермолида в масштабе грамма Смита .png

Два года спустя Смит и его коллеги публикуют синтез третьего поколения, в котором объемная защитная группа эфира TBS на C (11) предшественник йодид был заменен менее стерически обременительной группой, MOM. Эта модификация способствует образованию желаемого фосфоний поваренная соль. Синтез третьего поколения (+) - дискодермолида Смита имеет общий выход 6,0% с самой длинной линейной последовательностью из 21 стадии и 35 общих стадий.

Синтез по шкале Смита (+) - discodermolide endgame.png

Синтез Смита четвертого поколения (+) - дискодермолида

Ключевая особенность четвертого поколения[20] подход заключался в использовании двунаправленного фрагмента, винилиодид / соль фосфония. фосфоний соль может быть легко получена в виде тризамещенного винил йодид менее реактивен, чем алкил йодид. Реакция Виттига с последующим Муфта Suzuki с алкилйодидом эффективно обеспечивает основу (+) - дискодермолида. Синтез (+) - дискодермолида четвертого поколения по Смиту дает общий выход 9,0% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 17 стадий и 36 стадий.

Смит-синтез четвертого поколения (+) - discodermolide endgame.png

Синтез (+) - дискодермолида Патерсоном первого поколения

Патерсон и его сотрудники[21] на Кембриджский университет разработали стратегию, использующую роман хелатирование -контролируемый и контролируемый реагентом альдольные реакции с высоким избирательность для подключения субблока. Другой особенностью этого синтеза была индукция C (8) -C (9) олефина с цис-геометрией через Still-Gennari Реакция Хорнера-Уодсворта-Эммонса. Синтез первого поколения (+) - дискодермолида Патерсоном имеет общий выход 10,3% с самой длинной линейной последовательностью из 23 шагов и 42 общих стадий.

Синтез патерсона первого поколения (+) - discodermolide endgame.png

Синтез патерсона второго и третьего поколения (+) - дискодермолида

В 2003 году Патерсон с коллегами[22] сообщили о стратегии, которая в значительной степени опирается на стереоконтроль на основе субстрата. Вместо контролируемой реагентом альдольной реакции в синтезе Патерсона первого поколения для соединения C (5) -C (6) использовался антиальдол, опосредованный дициклогексилбором, что приводит к значительному увеличению диастереоселективность с 4: 1 до 92: 8. Примечательно, что Стилл-Дженнари модифицировал Реакция Хорнера – Уодсворта – Эммонса был также использован для создания C (13) -C (14) тризамещенного олефин на ранней стадии этого синтеза. Синтез второго поколения (+) - дискодермолида Патерсоном имеет общий выход 7,8% с самой длинной линейной последовательностью из 24 стадий и 35 полных стадий.

Патерсонский синтез второго поколения (+) - discodermolide endgame.png

В 2004 году Патерсон и его сотрудники[23] раскрыли полный синтез третьего поколения (+) - дискодермолида. Пошаговый метод, использовавшийся в предыдущих поколениях для включения субъединицы C (1) –C (8), был заменен олефинированием Стилла-Дженнари на поздней стадии, что привело к заметному улучшению конвергенция. Синтез (+) - дискодермолида третьего поколения Патерсоном имеет общий выход 11,1% (самый высокий из зарегистрированных на сегодняшний день) с самой длинной линейной последовательностью из 21 шага и 37 общих стадий.

Патерсонский синтез третьего поколения (+) - discodermolide endgame.png

Общий синтез (+) - дискодермолида Новартис 60 г

В начале 2004 г. Novartis Pharmaceuticals[24] раскрыли детали синтеза (+) - дискодермолида в масштабе 60 г. В этом синтезе использовался подход Смита на граммовой шкале и эндшпиль Патерсона первого поколения. Этот синтез позволяет оценить (+) - дискодермолид как in vivo химиотерапевтический агент для взрослых пациенты представление с продвинутым твердым злокачественные новообразования в Клинические испытания фазы I. Синтез (+) - дискодермолида Novartis имеет общий выход 0,65% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 26 этапов и 33 общих этапов.

Общий синтез (+) - дискодермолида Новартис 60 г endgame.png

Полный синтез (+) - дискодермолида Панека

В 2004 году Панек и его сотрудники[25] сообщил о подходе, использующем хиральный кротилсилан методология построения связей C-C для получения абсолютной стереохимии трех субъединиц (+) - дискодермолида. Одна из ключевых особенностей подхода Патерсона - использование гидроцирконирование -Методология кросс-сочетания для создания C13-C14 (Z) -олефина. Ацетат альдольная реакция с высокими уровнями 1,5-антистереоиндукции и палладий -опосредованная реакция кросс-сочетания sp2-sp3 используется для соединения субъединиц. Синтез (+) - дискодермолида Панека имеет общий выход 2,1% с самой длинной линейной последовательностью из 27 шагов и 42 общих стадий.

Полный синтез (+) - discodermolide по Панеку endgame.png

Полный синтез (+) - дискодермолида по Ардиссону

В 2008 году Ардиссон и его сотрудники[26] сообщил о стратегии, которая применяет кротилитанация многократная реакция с получением гомоаллильных (Z) -O-енкарбаматных спиртов с превосходной селективностью. Этот кротилитанация реакция не только эффективно производит син-антимил-гидроксиметил-триады (+) - дискодермолида, но также дает продукты, которые можно легко превратить в концевые (Z) -диен. C13-C14 (Z) -олефин устанавливается через высокоселективный диотропный перестановка. Синтез (+) - дискодермолида Ardission имеет общий выход 1,6% с самой длинной линейной последовательностью из 21 стадии.

Общий синтез (+) - discodermolide по Ардиссону endgame.png

Клиническая разработка

В Океанографическое учреждение Харбор-Филиал лицензированный (+) - дискодермолид к Новартис, который начал фазу 1 клиническое испытание в 2004 году. Испытание пришло к выводу, что препарат обладает минимальной токсичностью и представляет собой новый механизм действия.[27] Амос Б. Смит исследовательская группа в сотрудничестве с Kosan Biosciences, действует программа доклинической разработки лекарств.[28]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Gunasekera, S.P .; Gunasekera, M .; Longley, R.E .; Шульте, Г. К. J. Org. Chem. 1990, 55, 4912-4915. (Дои:10.1021 / jo00303a029 )
  2. ^ а б Longley, R.E .; Caddigan, D .; Harmody, D .; Gunasekera, M .; Гунасекера, С. П. Трансплантация 1991, 52, 650-655.
  3. ^ а б Longley, R.E .; Caddigan, D .; Harmody, D .; Gunasekera, M .; Гунасекера, С. П. Трансплантация 1991, 52, 656-661.
  4. ^ а б Klein, L .; Freeze, B.S .; Смит, А. Б., III; Хорвиц, С. Б. Клеточный цикл 2005, 4, 501–507.
  5. ^ а б Longley, R.E .; Gunasekera, S.P .; Faherty, D .; McLane, J .; Dumont, F. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993, 696, 94–107.
  6. ^ Микель, С. Дж. и другие. Орг. Процесс Res. Dev. 2004, 8
  7. ^ а б Nerenberg, J. B .; Hung, D. T .; Somers, P.K .; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 12621–12622
  8. ^ ter Haar, E .; Kowalski, R.J .; Hamel, E .; Lin, C.M .; Longley, R.E .; Gunasekera, S.P .; Rosenkranz, H.S .; Day, B. W. Biochemistry 1996, 35, 243–250.
  9. ^ Hung, D. T .; Chen, J .; Schreiber, S.L. Chem. Биол. 1996, 3, 287–293.
  10. ^ Dimri, G .; Ли, X .; Basile, G .; Acosta, M .; Scott, G .; Roskelley, C .; Medrano, E .; Линскенс, М .; Rubelj, I .; Pereira-Smith, O .; Peacocke, M .; Campisi, J. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 1995, 92, 9363–9367.
  11. ^ Forman, M. S .; Trojanowski, J. Q .; Ли, В. М.-Ю. Nat. Med. 2004, 10, 1055–1063
  12. ^ Zhang, B .; Maiti, A .; Shively, S .; Lakhani, F .; McDonald-Jones, G .; Брюс, Дж .; Lee, E. B .; Xie, S. X .; Joyce, S .; Li, C .; Toleikis, P.M .; Ли, В. М.-Й .; Trojanowski, J. Q. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2005, 102, 227–231.
  13. ^ Мартелло, Л. А .; McDaid, H.M .; Regl, D. L .; Ян, Ч.-П. ЧАС.; Meng, D .; Pettus, T. R. R .; Кауфман, M.D .; Arimoto, H .; Данишефский, С. Дж .; Смит, А. Б., III; Horwitz, S. B. Clin. Cancer Res. 2000, 6, 1978–1987
  14. ^ Shaw, S.J .; Zhang, D .; Sundermann, K. F .; Майлз, Д. С. Сборка фрагментов: альтернативный подход к созданию сложных поликетидов. Synthetic Commun. 2005, 35, 1735-1743.
  15. ^ Смит, А. Б., III; Qiu, Y .; Джонс, Д. Р .; Kobayashi, K. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12011–12012
  16. ^ Harried, S. S .; Ян, G .; Strawn, M.A .; Myles, D. C. J. Org. Chem. 1997, 62, 6098–6099
  17. ^ Marshall, J. A .; Johns, B. A. J. Org. Chem. 1998, 63, 7885–7892
  18. ^ Холстед, Д. П. Ph.D. Диссертация, Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс, 1999.
  19. ^ Смит, А. Б., III; Кауфман, M.D .; Beauchamp, T. J .; LaMarche, M.J .; Arimoto, H. Org. Lett. 1999, 1, 1823–1826
  20. ^ Смит, А. Б., III; Freeze, B.S .; Xian, M .; Hirose, T. Org. Lett. 2005, 7, 1825–1828 гг.
  21. ^ Патерсон, I .; Florence, G.J .; Герлах, К .; Скотт, Дж. Энджью. Chem. Int. Эд. 2000, 39, 377–380
  22. ^ Патерсон, I .; Delgado, O .; Florence, G.J .; Lyothier, I .; Scott, J. P .; Sereinig, N. Org. Lett. 2003, 5, 35–38
  23. ^ Патерсон, I .; Lyothier, I. Org. Lett. 2004, 6, 4933–4936
  24. ^ Mickel, S.J .; Niederer, D .; Daeffler, R .; Османи, А .; Kuesters, E .; Schmid, E .; Schaer, K .; Gamboni, R .; Chen, W .; Loeser, E .; Киндер, Ф. Р., мл .; Кенигсбергер, К .; Прасад, К .; Ramsey, T. M .; Repic, O .; Wang, R.-M .; Florence, G .; Lyothier, I .; Paterson, I. Org. Процесс Res. Dev. 2004, 8, 122–130
  25. ^ Арефолов, А .; Panek, J. S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5596–5603
  26. ^ де Лемос, Эльза; Поре, Франсуа-Юг; Бурин, Арно; Барбион, Жюльен; Агуридас, Эвангелос; Ланну, Мари-Изабель; Commercon, Ален; Бетцер, Жан-Франсуа; Панкрази, Анж; Ардиссон, Яник. Химия - Европейский журнал (2008), 14 (35), 11092-11112
  27. ^ Фармакокинетическое (PK) исследование фазы I XAA296A (дискодермолида), вводимого каждые 3 недели взрослым пациентам с запущенными солидными злокачественными новообразованиями. 2004 г. ASCO Ежегодное собрание ([1] )
  28. ^ Амос Б. Смит, III Текущие исследовательские проекты

внешняя ссылка