Кахексия - Cachexia

«Синдром истощения» перенаправляется сюда. О том, как изнурительное заболевание заставляет мышечную и жировую ткань «истощаться», см. тратить.
Кахексия
Другие именаСиндром истощения
Диаграмма кахексии, связанной с раком.jpg
Процессы и механизмы, связанные с кахексией, связанной с раком
СпециальностьОнкология, Медицина внутренних органов, Физическая медицина и реабилитация

Кахексия (/kəˈkɛksяə/[1]) представляет собой сложный синдром, связанный с основным заболеванием, вызывающим постоянное потеря мышечной массы это не полностью противоположно пищевые добавки. Кхексию может вызывать ряд заболеваний, чаще всего рак, хроническая сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая болезнь почек и СПИД. Системное воспаление в этих условиях может вызвать пагубные изменения метаболизма и состава тела. В отличие от потери веса из-за недостаточного потребления калорий, кахексия вызывает в основном потерю мышечной массы, а не потерю жира. Диагностика кахексии может быть затруднена из-за отсутствия четко установленных диагностических критериев. Кахексия может улучшиться при лечении основного заболевания, но другие методы лечения имеют ограниченную пользу. Кахексия связана с повышенной смертностью и низким качеством жизни.

Срок от Греческий κακός какос, "плохо" и ἕξις гексис, "условие".

Причины

Кахексия может быть вызвана различными заболеваниями, но чаще всего связана с терминальной стадией. рак, известный как рак кахексия. Около 50% всех онкологических больных страдают кахексией. Пациенты с раком верхних отделов желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы имеют самую высокую частоту развития кахексических симптомов. Распространенность кахексии возрастает на более поздних стадиях и, по оценкам, поражает 80% больных раком в последней стадии.[2]

Хроническая сердечная недостаточность, СПИД, хроническая обструктивная болезнь легких, и хроническая болезнь почек другие состояния, которые часто вызывают кахексию.[3] Кахексия также может быть результатом поздних стадий кистозный фиброз, рассеянный склероз, заболевание двигательных нейронов, болезнь Паркинсона, слабоумие, туберкулез, множественная системная атрофия, отравление ртутью, болезнь Крона, ревматоидный артрит, и глютеновая болезнь а также другие системные заболевания.[4][5]

Механизм

Точный механизм, в котором эти заболевания вызывают кахексию, плохо изучен и, вероятно, является многофакторным с участием нескольких путей заболевания. Воспалительные цитокины похоже, играют центральную роль, включая TNF (который также называют «кахексином» или «кахектином»), интерферон гамма и интерлейкин 6. Было показано, что TNF оказывает прямое катаболическое действие на скелетные мышцы и жировую ткань через убиквитиновый протеасомный путь. Этот механизм предполагает образование активные формы кислорода приводит к активации фактора транскрипции NF-κB. NF-κB - известный регулятор генов, кодирующих цитокины и рецепторы цитокинов. Повышенная выработка цитокинов вызывает протеолиз и распад миофибрилла белки.[6] Системное воспаление также вызывает снижение синтеза белка за счет ингибирования Akt /mTOR путь.[7]

Хотя многие различные ткани и типы клеток могут быть ответственны за увеличение циркулирующих цитокинов, данные указывают на то, что сами опухоли являются важным источником факторов, которые могут способствовать кахексии при раке. Молекулы опухолевого происхождения, такие как фактор мобилизации липидов, фактор, индуцирующий протеолиз, и митохондриальные разобщающие белки может вызывать деградацию белка и способствовать кахексии.[8] Неконтролируемое воспаление при кахексии может привести к повышению скорости метаболизма в состоянии покоя, что еще больше увеличивает потребность в белке и источниках энергии.[7]

Имеются также данные об изменении контуров контроля кормления при кахексии. Высокий уровень лептин, гормон, секретируемый адипоцитами, блокирует высвобождение нейропептид Y, который является наиболее мощным пептидом, стимулирующим питание гипоталамический орексигенный сеть, что приводит к снижению потребления энергии, несмотря на высокую метаболическую потребность в питательных веществах.[8]

Диагностика

Диагностические рекомендации и критерии были предложены лишь недавно, несмотря на распространенность кахексии и различные критерии, основные признаки кахексии включают прогрессирующее истощение мышечной и жировой массы, снижение потребления пищи, аномальный метаболизм углеводов, белков и жиров, снижение качества жизни. , и увеличенное физическое нарушение.[9]

Исторически изменения массы тела использовались в качестве основных показателей кахексии, включая низкий индекс массы тела и непроизвольная потеря веса более 10%. Использование только веса ограничивается наличием отека, опухолевой массы и высокой распространенностью ожирения среди населения в целом.[10] Критерии, основанные на весе, не принимают во внимание изменения в составе тела, особенно потерю мышечной массы.

В попытке включить более широкую оценку бремени кахексии были предложены диагностические критерии с использованием оценки лабораторных показателей и симптомов в дополнение к весу. Критерии включали потерю веса не менее 5% за 12 месяцев или меньше. индекс массы тела (менее 22 кг / м2) с как минимум тремя из следующих признаков: снижение мышечной силы, утомляемость, анорексия, низкий индекс массы без жира или аномальная биохимия (повышенные маркеры воспаления, анемия, низкий уровень сывороточного альбумина).[11] У онкологических больных кахексия диагностируется в результате непреднамеренной потери веса более чем на 5%. Для онкологических больных с индексом массы тела менее 20 кг / м2кахексия диагностируется после непреднамеренной потери веса более чем на 2%. Кроме того, это можно диагностировать с помощью саркопения, или потеря скелетные мышцы масса.[12]

Лабораторные маркеры используются для оценки людей с кахексией, в том числе: альбумин, преальбумин, С-реактивный белок, или же гемоглобин. Однако лабораторные показатели и пороговые значения не стандартизированы по различным диагностическим критериям. Реагенты острой фазы (IL-6, IL-1b, фактор некроза опухоли-a, IL-8, интерферон-g) иногда измеряются, но плохо коррелируют с результатами. Нет биомаркеры для выявления людей, больных раком, у которых может развиться кахексия.[9][10]

Чтобы лучше классифицировать степень тяжести кахексии, было предложено несколько систем оценки, в том числе оценка стадии кахексии (CSS) и оценка кахексии (CASCO). CSS учитывает потерю веса, субъективные отчеты о мышечной функции, статусе работоспособности, потерю аппетита и лабораторные изменения, чтобы разделить пациентов на некахексию, пре-кахексию, кахексию и рефрактерную кахексию. Cachexia SCOre (CASCO) - еще одна подтвержденная оценка, которая включает оценку потери веса и состава тела, воспаления, метаболических нарушений, иммуносупрессии, физической работоспособности, анорексии и качества жизни.[10]

Оценка изменений в составе тела ограничена трудностью измерения мышечной массы и здоровья неинвазивным и экономичным способом. Были исследованы изображения с количественной оценкой мышечной массы, в том числе: анализ биоэлектрического импеданса, компьютерная томография, Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA), и магнитно-резонансная томография но широко не используются.[10]

Определение

Выявление, лечение и исследование кахексии исторически ограничивалось отсутствием общепринятого определения кахексии. В 2011 году международная консенсусная группа приняла определение кахексии как «многофакторный синдром, определяемый продолжающейся потерей массы скелетных мышц (с потерей или без потери жировой массы), которую можно частично, но не полностью обратить вспять с помощью традиционной нутритивной поддержки».[13]

Кахексия отличается от похудания из-за неправильного питания от нарушение всасывания, нервная анорексия, или анорексия из-за сильное депрессивное расстройство. Снижение веса из-за недостаточного потребления калорий обычно приводит к потере жира до потери мышечной массы, тогда как кахексия вызывает преимущественно мышечное истощение. Кахексия также отличается от саркопения, или возрастная потеря мышечной массы, хотя они часто сосуществуют.[11]

Уход

Лечение кахексии зависит от основной причины, общего прогноза и потребностей пострадавшего.[14] Самый эффективный подход к кахексии - лечение основного заболевания. Примером может служить снижение кахексии от СПИДа за счет высокоактивная антиретровирусная терапия.[15] Однако это часто невозможно или может быть недостаточно, чтобы обратить вспять синдром кахексии при других заболеваниях. Подходы к уменьшению потери мышечной массы включают упражнения, лечебное питание и лекарства.

Упражнение

Терапия, включающая регулярные физические упражнения, рекомендуется для лечения кахексии из-за положительного воздействия упражнений на скелетные мышцы.[16][17] Люди с кахексией обычно сообщают о низком уровне физической активности и лишь немногие из них занимаются физическими упражнениями из-за низкой мотивации к упражнениям и веры в то, что упражнения могут ухудшить их симптомы или причинить вред.[18]

Лекарства

Лекарства, стимулирующие аппетит, используются для лечения кахексии с целью увеличения количества потребляемой пищи, но они не эффективны для остановки мышечной атрофии и могут иметь пагубные побочные эффекты. К стимуляторам аппетита относятся: глюкокортикоиды, каннабиноиды, или же прогестины Такие как мегестрола ацетат.[9][19][20] Противорвотные средства, такие как 5-HT3 антагонисты также часто используются при раковой кахексии, если тошнота является заметным симптомом.[6]

Анаболико-андрогенные стероиды подобно оксандролон могут быть полезны при кахексии, но их рекомендуется использовать максимум две недели, поскольку увеличивается продолжительность лечения. побочные эффекты.[20][21] Хотя предварительные исследования показали, что талидамид может быть полезным, Кокрановский обзор не обнаружил доказательств для принятия обоснованного решения об использовании этого препарата у онкологических больных с кахексией.[22]

Питание

Повышенный уровень метаболизма и подавление аппетита, характерные для кахексии, могут усугубить потерю мышечной массы.[7] Исследования с использованием высококалорийных белковых добавок показали, что, по крайней мере, можно достичь стабилизации веса, хотя в этих исследованиях не наблюдалось улучшения безжировой массы тела.[6]

Добавки

Было исследовано, что введение экзогенных аминокислот служит в качестве метаболического топлива, сохраняющего белок, обеспечивая субстраты как для мышечного метаболизма, так и для глюконеогенез. Аминокислоты с разветвленной цепью лейцин и валин может иметь потенциал в подавлении сверхэкспрессии путей распада белка.[23] Аминокислота глутамин используется в качестве компонента пероральных добавок для устранения кахексии у людей с запущенным раком[24] или же ВИЧ / СПИД.[25]

β-гидрокси β-метилбутират (HMB) представляет собой метаболит лейцина, который действует как сигнальная молекула для стимуляции синтеза белка. Исследования показали положительные результаты при хронической болезни легких, переломе бедра, кахексии, связанной со СПИДом, и раком. Однако во многих из этих клинических исследований HMB использовался в качестве компонента комбинированного лечения глутамином, аргинином, лейцином, высоким содержанием диетического белка и / или витаминов, что ограничивает оценку эффективности одного HMB.[26][27]

Эпидемиология

Точный эпидемиологические данные данные о распространенности кахексии отсутствуют из-за изменения диагностических критериев и недостаточной идентификации людей с этим заболеванием.[28] По оценкам, от кахексии от любого заболевания страдают более 5 миллионов человек в Соединенных Штатах.[9] Распространенность кахексии растет и оценивается примерно у 1% населения. Распространенность ниже в Азии, но из-за большей численности населения представляет собой аналогичное бремя. Кахексия также является серьезной проблемой в Южной Америке и Африке.[28]

Наиболее частые причины кахексии в Соединенных Штатах по распространенности среди населения: 1) ХОБЛ, 2) сердечная недостаточность, 3) раковая кахексия, 4) хроническая болезнь почек. Распространенность кахексии колеблется от 15–60% среди людей, больных раком, и возрастает примерно до 80% среди больных раком в последней стадии.[2] Этот широкий диапазон объясняется различиями в определении кахексии, вариабельностью популяций раковых заболеваний и сроками постановки диагноза.[9] Хотя распространенность кахексии среди людей с ХОБЛ или сердечной недостаточностью ниже (по оценкам, от 5% до 20%), большое количество людей с этими состояниями резко увеличивает общее бремя кахексии.[5][28]

Кахексия приводит к значительной потере функции и возможности пользоваться услугами здравоохранения. Оценки с использованием Национальный стационарный образец в США предполагают, что в 2016 году на кахексию пришлось 177640 госпитализаций.[29] Кахексия считается непосредственной причиной смерти многих людей от рака, по оценкам, в 22-40%.[30]

История

Слово «кахексия» происходит от греческого слова «какос"(плохо) и"гексис"(состояние). Английский офтальмолог Джон Захария Лоуренс был первым, кто использовал фразу «раковая кахексия» в 1858 году. Он применил это выражение к хроническому истощению, связанному со злокачественными новообразованиями. Лишь в 2011 году термину «кахексия, связанная с раком» было дано формальное определение. Кеннет Фирон. Фирон определил это как «многофакторный синдром, характеризующийся продолжающейся потерей скелетных мышц (с потерей или без потери жировой массы), которая не может быть полностью восстановлена ​​обычной нутритивной поддержкой и приводит к прогрессирующему функциональному нарушению».[12]

Исследование

Некоторые лекарства находятся в стадии исследования или ранее были испытаны для использования при кахексии, но в настоящее время не имеют широкого клинического применения:

Медицинская марихуана разрешен для лечения кахексии в некоторых штатах США, таких как Иллинойс, Мэриленд, Делавэр, Невада, Мичиган, Вашингтон, Орегон, Калифорния, Колорадо, Нью-Мексико, Аризона, Вермонт, Нью-Джерси, Род-Айленд, Мэн и Нью-Йорк. Йорк [34][35] Гавайи[36] и Коннектикут.[19][37]

Мультимодальная терапия

Несмотря на обширные исследования отдельных терапевтических мишеней кахексии, наиболее эффективные методы лечения используют многоцелевые методы лечения. В Европе комбинация немедикаментозных подходов, включая физическую подготовку, консультации по питанию и психотерапевтический используются, полагая, что этот подход может быть более эффективным, чем монотерапия.[20] Введение противовоспалительных препаратов показало эффективность и безопасность при лечении людей с запущенной раковой кахексией.[31]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Кахексия | Определение кахексии от Lexico». Словари Lexico | английский.
  2. ^ а б Фирон К.С., Моисей А.Г. (сентябрь 2002 г.). «Раковая кахексия». Международный журнал кардиологии. 85 (1): 73–81. Дои:10.1016 / S0167-5273 (02) 00235-8. PMID  12163211.
  3. ^ а б c d Эбнер Н., Спрингер Дж., Калантар-Заде К., Лайнскак М., Дохнер В., Анкер С.Д., фон Хелинг С. (июль 2013 г.). «Механизм и новые терапевтические подходы к истощению при хронических заболеваниях». Maturitas. 75 (3): 199–206. Дои:10.1016 / j.maturitas.2013.03.014. PMID  23664695.
  4. ^ Мересс Б., Рипоче Дж., Хейман М., Серф-Бенсуссан Н. (январь 2009 г.). «Целиакия: от оральной толерантности до воспаления кишечника, аутоиммунитета и лимфомагенеза». Иммунология слизистой оболочки. 2 (1): 8–23. Дои:10.1038 / миль.2008.75. PMID  19079330. S2CID  24980464.
  5. ^ а б Морли Дж. Э., Томас Д. Р., Уилсон М. М. (апрель 2006 г.). «Кахексия: патофизиология и клиническое значение». Американский журнал клинического питания. 83 (4): 735–43. Дои:10.1093 / ajcn / 83.4.735. PMID  16600922.
  6. ^ а б c Кумар Н.Б., Кази А., Смит Т., Крокер Т., Ю.Д., Райх Р.Р., Редди К., Гастингс С., Экстерман М., Балдуччи Л., Далтон К., Беплер Дж. (Декабрь 2010 г.). «Раковая кахексия: традиционные методы лечения и новые подходы к лечению, основанные на молекулярных механизмах». Современные варианты лечения в онкологии. 11 (3–4): 107–17. Дои:10.1007 / s11864-010-0127-z. ЧВК  3016925. PMID  21128029.
  7. ^ а б c Аржилес Дж. М., Кампос Н., Лопес-Педроса Дж. М., Руэда Р., Родригес-Маньяс Л. (сентябрь 2016 г.). «Скелетные мышцы регулируют метаболизм через межорганные взаимодействия: роль в здоровье и болезнях». Журнал Американской ассоциации медицинских директоров. 17 (9): 789–96. Дои:10.1016 / j.jamda.2016.04.019. PMID  27324808.
  8. ^ а б Мартинони М.Э., Кунце П., Фрисс Х. (ноябрь 2003 г.). «Раковая кахексия». Молекулярный рак. 2 (1): 36. Дои:10.1186/1476-4598-2-36. ЧВК  280692. PMID  14613583.
  9. ^ а б c d е Петерсон С.Дж., Мозер М. (февраль 2017 г.). «Дифференциация саркопении и кахексии среди больных раком». Питание в клинической практике. 32 (1): 30–39. Дои:10.1177/0884533616680354. PMID  28124947. S2CID  206555460.
  10. ^ а б c d Dev R (январь 2019 г.). «Измерение критериев диагностики кахексии». Анналы паллиативной медицины. 8 (1): 24–32. Дои:10.21037 / apm.2018.08.07. PMID  30525765.
  11. ^ а б Эванс В.Дж., Морли Дж. Э., Аргилес Дж., Бейлс С., Баракос В., Гаттридж Д. и др. (Декабрь 2008 г.). «Кахексия: новое определение». Клиническое питание. 27 (6): 793–9. Дои:10.1016 / j.clnu.2008.06.013. PMID  18718696.
  12. ^ а б Biswas, Anup K .; Ачарья, Сварнали (2020). «Связанная с раком кахексия: системное следствие прогрессирования рака». Ежегодный обзор биологии рака. 4: 391–411. Дои:10.1146 / annurev-Cancebio-030419-033642.
  13. ^ Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL и др. (Май 2011 г.). «Определение и классификация раковой кахексии: международный консенсус». Ланцет. Онкология. 12 (5): 489–95. Дои:10.1016 / с1470-2045 (10) 70218-7. PMID  21296615.
  14. ^ DHHS, 2009. «Рекомендации по уходу при усталости, анорексии и кахексии» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2014-05-14. Получено 23 февраля 2014.CS1 maint: числовые имена: список авторов (связь)
  15. ^ «Синдром истощения при СПИДе». WebMD.
  16. ^ Гранде А.Дж., Сильва В., Риера Р., Медейрос А., Виториано С.Г., Печчин М.С., Мэддокс М. (ноябрь 2014 г.). «Упражнения при раковой кахексии у взрослых». Кокрановская база данных систематических обзоров (11): CD010804. Дои:10.1002 / 14651858.CD010804.pub2. PMID  25424884.
  17. ^ Гранде А.Дж., Сильва В., Мэддокс М. (сентябрь 2015 г.). «Упражнения при раковой кахексии у взрослых: краткое изложение систематического обзора Кокрановского сотрудничества». Журнал кахексии, саркопении и мышц. 6 (3): 208–11. Дои:10.1002 / jcsm.12055. ЧВК  4575551. PMID  26401466.
  18. ^ Уэсли Д., Гейл Н., Робертс С., Бэккс К., Нельсон А., ван Дерсен Р., Бирн А. (февраль 2018 г.). «Пациентам с установленной раковой кахексией не хватает мотивации и самоэффективности, чтобы регулярно выполнять структурированные упражнения» (PDF). Психоонкология. 27 (2): 458–464. Дои:10.1002 / pon.4512. PMID  28758698. S2CID  206378678.
  19. ^ а б Ганьон Б., Брюра Е. (май 1998 г.). «Обзор медикаментозного лечения кахексии, связанной с раком». Наркотики. 55 (5): 675–88. Дои:10.2165/00003495-199855050-00005. PMID  9585863. S2CID  22180434.
  20. ^ а б c d е ж грамм час Европейское сотрудничество по исследованиям паллиативной помощи. «Новые европейские рекомендации: клинические рекомендации по лечению раковой кахексии у больных раком на поздних стадиях». Архивировано из оригинал 2 мая 2014 г.. Получено 23 февраля 2014.
  21. ^ Джованни Мантовани (6 октября 2007 г.). Кахексия и истощение: современный подход. Springer Science & Business Media. С. 673–. ISBN  978-88-470-0552-5.
  22. ^ Рид Дж., Миллс М., Кантуэлл М., Кардуэлл К.Р., Мюррей Л.Дж., Доннелли М. (апрель 2012 г.). «Талидомид для лечения рака кахексии». Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD008664. Дои:10.1002 / 14651858.cd008664.pub2. ЧВК  6353113. PMID  22513961.
  23. ^ Eley HL, Russell ST, Tisdale MJ (октябрь 2007 г.). «Влияние аминокислот с разветвленной цепью на мышечную атрофию при раковой кахексии». Биохимический журнал. 407 (1): 113–20. Дои:10.1042 / BJ20070651. ЧВК  2267397. PMID  17623010.
  24. ^ May PE, Barber A, D'Olimpio JT, Hourihane A, Abumrad NN (апрель 2002 г.). «Обращение вспять связанной с раком истощения с помощью пероральных добавок с комбинацией бета-гидрокси-бета-метилбутирата, аргинина и глутамина». Американский журнал хирургии. 183 (4): 471–9. Дои:10.1016 / с0002-9610 (02) 00823-1. PMID  11975938.
  25. ^ «Глютамин». WebMD. WebMD, ООО. Получено 2015-03-15.
  26. ^ Brioche T, Pagano AF, Py G, Chopard A (август 2016 г.). «Мышечное истощение и старение: экспериментальные модели, жировые инфильтрации и профилактика» (PDF). Молекулярные аспекты медицины. 50: 56–87. Дои:10.1016 / j.mam.2016.04.006. PMID  27106402.
  27. ^ Holeček M (август 2017). «Добавки бета-гидрокси-бета-метилбутирата и скелетные мышцы в здоровых условиях и условиях истощения мышц». Журнал кахексии, саркопении и мышц. 8 (4): 529–541. Дои:10.1002 / jcsm.12208. ЧВК  5566641. PMID  28493406.
  28. ^ а б c фон Хелинг С., Анкер С.Д. (сентябрь 2010 г.). «Кахексия как серьезная недооцененная и неудовлетворенная медицинская потребность: факты и цифры». Журнал кахексии, саркопении и мышц. 1 (1): 1–5. Дои:10.1007 / s13539-010-0002-6. ЧВК  3060651. PMID  21475699.
  29. ^ Барретт М.Л., Бейли М.К., Оуэнс П.Л. Пребывание в стационаре нематериального и неонатального характера в Соединенных Штатах, связанное с недоеданием, 2016 г. ОНЛАЙН. 30 августа 2018 г. Агентство США по исследованиям и качеству здравоохранения. Имеется в наличии: https://www.hcup-us.ahrq.gov/reports/HCUPMalnutritionHospReport_083018.pdf.
  30. ^ Альхамарне О., Агада Ф., Мэдден Л., Стаффорд Н., Гринман Дж. (Март 2011 г.). «Сывороточный IL10 и количество циркулирующих CD4 (+) CD25 (высокое) регуляторных Т-клеток как предикторы клинического исхода и выживаемости у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи». Голова и шея. 33 (3): 415–23. Дои:10.1002 / hed.21464. PMID  20645289.
  31. ^ а б Аржилес Дж. М., Бускетс С., Лопес-Сориано Ф. Дж. (Сентябрь 2011 г.). «Противовоспалительная терапия при раковой кахексии». Европейский журнал фармакологии. 668 Прил. 1: S81–6. Дои:10.1016 / j.ejphar.2011.07.007. PMID  21835173.
  32. ^ Рис А., Троттенберг П., Эльснер Ф, Стиэль С., Хауген Д., Кааса С., Радбрух Л. (июнь 2012 г.). «Систематический обзор роли рыбьего жира в лечении кахексии на поздних стадиях рака: проект рекомендаций EPCRC по кахексии» (PDF). Паллиативная медицина. 26 (4): 294–304. Дои:10.1177/0269216311418709. PMID  21865295. S2CID  2801425.
  33. ^ а б Судзуки Х., Асакава А., Амитани Х., Накамура Н., Инуи А. (май 2013 г.). «Раковая кахексия - патофизиология и лечение». Журнал гастроэнтерологии. 48 (5): 574–94. Дои:10.1007 / s00535-013-0787-0. ЧВК  3698426. PMID  23512346.
  34. ^ «Информация о программе и новости - Программа штата Нью-Йорк по медицинской марихуане». www.health.ny.gov.
  35. ^ Правила, регулирующие программу использования марихуаны в медицинских целях - 10-144 CMR Глава 122 - Раздел 3.1.3
  36. ^ «Программа регистрации медицинской марихуаны | Подходящие ослабляющие медицинские условия». health.hawaii.gov. Архивировано из оригинал на 2016-05-22. Получено 2016-04-27.
  37. ^ Явузен Т., Дэвис М.П., ​​Уолш Д., ЛеГранд С., Лагман Р. (ноябрь 2005 г.). «Систематический обзор лечения анорексии, связанной с раком, и потери веса». Журнал клинической онкологии. 23 (33): 8500–11. Дои:10.1200 / JCO.2005.01.8010. PMID  16293879.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы