Селективный модулятор рецепторов андрогенов - Selective androgen receptor modulator

Не путать с СахРМ.
Селективный модулятор рецепторов андрогенов
Класс препарата
Ostarine.svg
Энобосарм (остарин), а нестероидный SARM который расследуется или расследуется на предмет потенциального использования в медицинских целях.
Идентификаторы класса
СинонимыЧастичные андрогены
ИспользоватьГипогонадизм; Остеопения; Остеопороз; Саркопения; Кахексия;
Биологическая мишеньРецептор андрогенов
Химический классСтероидный; Нестероидный
В Викиданных

Селективные модуляторы рецепторов андрогенов или же SARM новый класс андроген рецептор лиганды.Они должны иметь те же эффекты, что и андрогенные препараты но будьте гораздо более избирательны в своих действиях,[1] позволяя использовать их для большего количества применений, чем относительно ограниченное законное использование анаболических стероидов. SARM означают новую эру тканевых селективных андрогенов с неизвестным потенциалом для лечения (и, возможно, излечения) нескольких заболеваний. [2]

Сравнение с тестостероном

Структура тестостерон

В настоящее время используются андрогены для мужчин заместительная гормональная терапия обычно представляют собой препараты для инъекций или доставки через кожу тестостерон или сложные эфиры тестостерона. Инъекционные формы эфиров тестостерона (например, тестостерон энантат, пропионат, или же ципионат ) вызывают нежелательные колебания уровня тестостерона в крови, с чрезмерно высокими уровнями вскоре после инъекции и чрезмерно низкими после. Кожные пятна действительно обеспечивают лучший профиль уровня тестостерона в крови, но раздражение кожи и ежедневное применение по-прежнему ограничивают их полезность.

SARM предоставляют возможность создавать молекулы, которые могут доставляться перорально, но которые избирательно нацелены на рецепторы андрогенов в разных тканях по-разному. Цель исследований в этой области - позволить индивидуальный ответ: ткани, которые являются мишенью терапии, будут реагировать так же, как на тестостерон; другие ткани, вызывающие нежелательные побочные эффекты, этого не сделают.

Ни один из SARM, который еще не разработан, не является действительно селективным в отношении анаболических эффектов в мышечной или костной ткани, не вызывая андрогенных эффектов в таких тканях, как предстательная железа; однако несколько нестероидный андрогены демонстрируют соотношение анаболических и андрогенных эффектов от более 3: 1 до 90: 1 (RAD-140) по сравнению с тестостероном, который имеет соотношение 1: 1.[3][4][5]

Структура РАД-140[6]

Это говорит о том, что, хотя SARM могут проявлять некоторые вирилизирующие эффекты при использовании в высоких дозах (например, при использовании бодибилдерами), при более низких терапевтических дозах они вполне могут быть эффективно селективными в отношении анаболических эффектов, что будет важно, если SARM должны иметь клинические проявления. Применение при лечении остеопороза у женщин. Одним из существенных преимуществ SARM первого поколения, разработанных на сегодняшний день, является то, что все они активны при пероральном приеме, не вызывая повреждения печени, тогда как большинство анаболических стероидов не действуют при пероральном приеме и их необходимо вводить инъекционно, а те анаболические стероиды, которые являются активными перорально, обычно вызывают дозу -зависимое поражение печени, которое может стать опасным для жизни при чрезмерном употреблении. Продолжаются исследования более эффективных и селективных SARM, а также оптимизирующих характеристик, таких как пероральная биодоступность и увеличенный период полураспада. in vivo, и поскольку первые ткане-селективные SARM были продемонстрированы только в 2003 году, протестированные соединения представляют собой только первое поколение SARM, и будущие разработки могут дать более селективные агенты по сравнению с теми, которые доступны в настоящее время.[7][8][9]

Избирательность у мужчин

Например, если целью является рост костей у пожилых мужчин с остеопения или же остеопороз, но без явных признаков гипогонадизм SARM, нацеленный на костную и мышечную ткань, но с меньшей активностью на простату или яички, был бы более желательным.[10]

Избирательность у женщин

SARM для женщин [11] в идеале будет стимулировать удержание костей или либидо и другие функции, на которые могут влиять андрогены, без отрицательных побочных эффектов, таких как развитие мужских половых характеристик (вирилизация ), повысился ЛПНП /HDL соотношения, нарушение функции печени и т. д.[12]

Примеры

Клинические испытания

МК-2866 также известный как Остарин или Энобосарм
  • Энобосарм (Ostarine, MK-2866, GTx-024, S-22) - один из самых популярных SARM, воздействует как на мышцы, так и на кости, предназначен в основном для остеопороз но также и общее лечение андропауза и обратная мышца саркопения в пожилом возрасте и для кахексия у онкологических больных.[13]
  • БМС-564929 - В основном влияет на рост мышц, предназначено для общего лечения симптомов андропауза
  • LGD-4033 (Лигандрол) - фармакологический профиль аналогичен таковому у энобосарм.

Доклинические

  • AC-262,356[14]
  • LGD-2226 - влияет как на мышцы, так и на кости
  • LGD-3303[15]
  • S-40503 - Селективен для костной ткани, особенно с низкой вирилизацией, предназначен для остеопороза и может быть подходящим для использования женщинами.
  • С-23 - В стадии разработки в качестве мужского гормонального контрацептива.[16]
  • RAD140 (Тестолон)[17]

Брошенные кандидаты в наркотики

Доступность

В 2013 году некоторые компании по производству пищевых добавок начали продавать различные SARM в качестве добавок, что якобы нарушает правила Управления по контролю за продуктами и лекарствами. Закон о диетических добавках, здоровье и образовании 1994 г. (DSHEA) и интеллектуальные права владельцев патентов на соединения.[22] В 2017 году было обнаружено, что многие из продаваемых добавок, утверждающих, что они являются SARM, на самом деле не содержат рассматриваемого химического вещества.[23]

В октябре 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов направило трем компаниям-производителям пищевых добавок предупреждающие письма, в которых уведомляло их, что SARMS классифицируются как неутвержденные препараты и могут вызывать потенциальные побочные эффекты, включая сердечно-сосудистые и печеночные.[24]

Использование в спорте

В 2015 году защитник Флорида Гаторс, Уилл Грир, предположительно дал положительный результат на Лигандрол, утверждение, которое Университет Флориды отрицает.[25]

В 2017 г. Иоаким Ной был запрещен НБА на двадцать игр за положительный результат теста на лигандрол.[26]

Шон О'Мэлли, американский боец ​​смешанных единоборств, участвующий в легчайшем весе Ultimate Fighting Championship, был временно отстранен Атлетической комиссией штата Невада в июне 2019 года после того, как его образец дал положительный результат на Энобосарм перед боем против Марлона Веры на турнире UFC 239 6 июля в Лас-Вегасе. [27]

В июле 2019 года теннисистка Беатрис Хаддад Майя из Бразилии была временно отстранена от занятий после положительного результата теста на селективные модуляторы андрогенных рецепторов. [28]

Шайна Джек, австралийская пловчиха, была вынуждена в июле 2019 года выйти из национальной сборной перед чемпионатом мира в Кванджу, Южная Корея, после того, как у нее был положительный результат на лигандрол. [29]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Mohler ML, Bohl CE, Jones A, Coss CC, Narayanan R, He Y, Hwang DJ, Dalton JT, Miller DD (июнь 2009 г.). «Нестероидные селективные модуляторы рецепторов андрогенов (SARM): диссоциация анаболической и андрогенной активности рецепторов андрогенов с терапевтической пользой». Журнал медицинской химии. 52 (12): 3597–617. Дои:10.1021 / jm900280m. PMID  19432422.
  2. ^ Нараянан, Рамеш (апрель 2018 г.). «Разработка селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARM)». (Молекулярная и клеточная эндокринология, изд. 465). Elsevier BV. стр. 134–142. Получено 30 октября 2020.
  3. ^ Инь Д., Гао В., Кирбей Д. Д., Сю Х., Чунг К., Хе И, Мархефка К. А., Веверка К. А., Миллер Д. Д., Далтон Д. Т. (март 2003 г.). «Фармакодинамика селективных модуляторов андрогенных рецепторов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 304 (3): 1334–40. Дои:10.1124 / jpet.102.040840. ЧВК  2040238. PMID  12604714.
  4. ^ Ханада К., Фуруя К., Ямамото Н., Нэдзисима Х., Итикава К., Накамура Т., Миякава М., Амано С., Сумита Ю., Огуро Н. (ноябрь 2003 г.). «Костные анаболические эффекты S-40503, нового нестероидного селективного модулятора рецепторов андрогенов (SARM), в моделях остеопороза на крысах». Биологический и фармацевтический бюллетень. 26 (11): 1563–9. Дои:10.1248 / bpb.26.1563. PMID  14600402.
  5. ^ Островски Дж., Кунс Дж. Э., Луписелла Дж. А., Манфреди М. С., Билер BC, Krystek SR, Би Й, Сан Си, Ситала Р., Голла Р., Слеф П. Г., Фура А., Ан И, Киш К. Ф., Сак Дж. С., Мукхтияр К. А., Гровер Г. Дж. , Hamann LG (январь 2007 г.). «Фармакологические и рентгеноструктурные характеристики нового селективного модулятора рецепторов андрогенов: мощная гиперанаболическая стимуляция скелетных мышц с гипостимуляцией простаты у крыс». Эндокринология. 148 (1): 4–12. Дои:10.1210 / en.2006-0843. PMID  17008401.
  6. ^ Aethyta (19.10.2015), Английский: Структура RAD140., получено 2017-09-21
  7. ^ Манфреди М.К., Би Й., Ниршл А.А., Саттон Дж. К., Ситала Р., Голла Р., Билер BC, Слеф П. Г., Гровер Г. Дж., Островски Дж., Хаманн Л. Г. (август 2007 г.). «Синтез и SAR аналогов тетрагидропирроло [1,2-b] [1,2,5] тиадиазол-2 (3H) -она 1,1-диоксида как высокоэффективных селективных модуляторов рецепторов андрогенов». Письма по биоорганической и медицинской химии. 17 (16): 4487–90. Дои:10.1016 / j.bmcl.2007.06.007. PMID  17574413.
  8. ^ Чжан X, Ли X, Аллан Г.Ф., Сбрисция Т., Линтон О., Лундин С.Г., Суй З. (август 2007 г.). «Дизайн, синтез и SAR in vivo новой серии пиразолинов в качестве мощных селективных модуляторов рецепторов андрогенов». Журнал медицинской химии. 50 (16): 3857–69. Дои:10.1021 / jm0613976. PMID  17636947.
  9. ^ Лонг Й.О., Хигучи Р.И., Каферро Т.Р., Лау Т.Л., Ву М., Каммингс М.Л., Мартинборо Е.А., Маршке К.Б., Чанг В.Й., Лопес Ф.Дж., Караневский Д.С., Жи Л. (май 2008 г.). «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов на основе серии 7H- [1,4] оксазино [3,2-g] хинолин-7-онов с улучшенной активностью in vivo». Письма по биоорганической и медицинской химии. 18 (9): 2967–71. Дои:10.1016 / j.bmcl.2008.03.062. PMID  18400499.
  10. ^ Ке Х.З., Ван XN, О'Мэлли Дж., Лефкер Б., Томпсон Д.Д. (2005). «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов - перспективы новой терапии остеопороза?» (PDF). Журнал скелетно-мышечных и нейронных взаимодействий. 5 (4): 355. PMID  16340136.
  11. ^ «САРМ для женщин». 2020. Архивировано с оригинал на 2020-06-10.
  12. ^ Негро-Вилар А (октябрь 1999 г.). «Селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM): новый подход к андрогенной терапии в новом тысячелетии». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 84 (10): 3459–62. Дои:10.1210 / jc.84.10.3459. PMID  10522980.
  13. ^ РС. Штайнер; и другие. (Июнь 2010 г.). «Влияние GTx-024, селективного модулятора рецепторов андрогенов (SARM), на подъем по лестнице и качество жизни (QOL) у пациентов с раковой кахексией». J Clin Oncol. 28 (1534).
  14. ^ Пиу Ф., Гарделл Л. Р., Сон Т., Шлингер Н., Лунд Б. В., Шиффер Х. Х., Вановер К. Э., Дэвис Р. Э., Олссон Р., Брэдли С. Р. (март 2008 г.). «Фармакологическая характеристика AC-262536, нового селективного модулятора рецепторов андрогенов». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 109 (1–2): 129–37. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2007.11.001. PMID  18164613.
  15. ^ Вайда Е.Г., Лопес Ф.Дж., Рикс П., Хилл Р., Чен Й., Ли К.Дж., О'Брайен З., Чанг В.Й., Меглассон, доктор медицины, Ли Ю.Х. (февраль 2009 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика LGD-3303 [9-хлор-2-этил-1-метил-3- (2,2,2-трифторэтил) -3H-пирроло- [3,2-f] хинолин-7 (6H)». -one], перорально доступный нестероидно-селективный модулятор андрогенных рецепторов ". Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 328 (2): 663–70. Дои:10.1124 / jpet.108.146811. PMID  19017848.
  16. ^ Джонс А., Чен Дж., Хван Диджей, Миллер Д. Д., Далтон Дж. Т. (январь 2009 г.). "Доклиническая характеристика (S) -N- (4-циано-3-трифторметилфенил) -3- (3-фтор, 4-хлорфенокси) -2-гидрокси-2-метилпропанамида: селективного модулятора андрогенных рецепторов для гормональной мужской контрацепции ». Эндокринология. 150 (1): 385–95. Дои:10.1210 / en.2008-0674. ЧВК  2630904. PMID  18772237.
  17. ^ Миллер С.П., Шомали М., Литтл С.Р., О'Ди Л.С., Херендин Х., Галлахер К., Пакуин Д., Комптон Д.Р., Саху Б., Керриган С.А., Бердж М.С., Никелс М., Грин Дж.Л., Катценелленбоген Дж.А., Чесноков А., Хаттерсли Дж. ( Февраль 2011 г.). «Дизайн, синтез и доклиническая характеристика селективного модулятора рецепторов андрогенов (SARM) RAD140». Письма о медицинской химии ACS. 2 (2): 124–9. Дои:10,1021 / мл 1002508. ЧВК  4018048. PMID  24900290.
  18. ^ Инь Д., Сюй Х, Хе Й, Кирковский Л.И., Миллер Д.Д., Далтон Дж. Т. (март 2003 г.). «Фармакология, фармакокинетика и метаболизм ацетотиолутамида, нового нестероидного агониста рецептора андрогенов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 304 (3): 1323–33. Дои:10.1124 / jpet.102.040832. PMID  12604713.
  19. ^ Кирби Дж. Д., Гао В., Нараянан Р., Фишер С. Дж., Ву Д., Миллер Д. Д., Далтон Дж. Т. (февраль 2007 г.). «Лечение селективным модулятором андрогенных рецепторов (SARM) предотвращает потерю костной массы и снижает жировые отложения у крыс с удаленными яичниками». Фармацевтические исследования. 24 (2): 328–35. Дои:10.1007 / s11095-006-9152-9. ЧВК  2039878. PMID  17063395.
  20. ^ Хаманн Л.Г., Мани Н.С., Дэвис Р.Л., Ван XN, Маршке К.Б., Джонс Т.К. (январь 1999 г.). «Открытие сильного перорально активного агониста нестероидных рецепторов андрогенов: 4-этил-1,2,3,4-тетрагидро-6- (трифторметил) -8-пиридоно [5,6-g] - хинолина (LG121071)» . Журнал медицинской химии. 42 (2): 210–2. Дои:10.1021 / jm9806648. PMID  9925725.
  21. ^ Гао В., Ким Дж., Далтон Дж. Т. (август 2006 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика лигандов нестероидных рецепторов андрогенов». Фармацевтические исследования. 23 (8): 1641–58. Дои:10.1007 / s11095-006-9024-3. ЧВК  2072875. PMID  16841196.
  22. ^ «SARM: спорные мускулы 2015 года». Блог PricePlow. Получено 20 октября 2015.
  23. ^ Ван Ваггонер, Райан М .; Эйхнер, Эми; Бхасин, Шалендер; Deuster, Patricia A .; Эйхнер, Даниэль (28 ноября 2017 г.). «Химический состав и маркировка веществ, продаваемых как селективные модуляторы рецепторов андрогенов и продаваемых через Интернет». JAMA. 318 (20): 2004. Дои:10.1001 / jama.2017.17069. ЧВК  5820696. PMID  29183075.
  24. ^ Комиссар, канцелярия. «FDA вкратце - FDA вкратце: FDA предостерегает от использования SARM в продуктах для бодибилдинга». www.fda.gov. Получено 2018-09-03.
  25. ^ Трахан, Кевин (12 октября 2015 г.). «Флорида, начинающая QB, Уилл Гриер отстранен как минимум на 2015 год после приема запрещенного вещества». SBnation.com. Получено 20 октября 2015.
  26. ^ «Никс» Йоаким Ноа отстранен от допуска за провал допинг-теста ». Нью-Йорк Таймс. 25 марта 2017 г.
  27. ^ "О'Мэлли получил запрет на использование незначительного количества вещества". 22 июня 2019 г.,. Получено 19 марта 2020.
  28. ^ «Хаддад Майя получает временный бан после провала допинг-теста». 24 июля 2019 г.,. Получено 19 марта 2020.
  29. ^ «Шайна Джек сообщает, что за ее отстранение от допинга от плавания стояло запрещенное вещество Лигандрол». 28 июля 2019 г.,. Получено 19 марта 2020.