Диметандролон ундеканоат - Dimethandrolone undecanoate

Диметандролон ундеканоат
Диметандролон ундеканоат.svg
Клинические данные
Другие именаДиметандролон ундецилат; CDB-4521; Ундеканоат диметилнандролона; 7α, 11β-диметил-19-нортестостерон, 17β-ундеканоат; 7α, 11β-диметилэстр-4-ен-17β-ол-3-он 17β-ундеканоат
Маршруты
администрация		Устно, внутримышечная инъекция[1]
Класс препаратаАндроген; Анаболический стероид; Андрогенный эфир; Прогестаген
Идентификаторы
Количество CAS
UNII
Химические и физические данные
ФормулаC31ЧАС47О3
Молярная масса467.714 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Диметандролон ундеканоат (DMAU), также известный под кодовым названием CDB-4521, является экспериментальный андроген /анаболический стероид (AAS) и прогестаген лекарство, которое разрабатывается как потенциальный противозачаточная таблетка для мужчин.[2][3][4] Принято устно, но также может быть задано инъекция в мышцу.[2][3][1]

Побочные эффекты DMAU включают легкие увеличение веса и умеренное снижение уровня ЛПВП («хороший») холестерин.[5][6] Это также может вызвать низкий уровень эстрогена и связанные симптомы такие как снижение половой функции и снижение минеральной плотности костей.[7][8] DMAU - это AAS, а значит, агонист из рецептор андрогенов, то биологическая мишень андрогенов как тестостерон.[2][3] Это также прогестин, или синтетический прогестагена и, следовательно, является агонистом рецептор прогестерона, биологическая мишень прогестагенов, таких как прогестерон.[2][3] Благодаря своей андрогенной и прогестагенной активности DMAU имеет антигонадотропный эффекты.[2][3] Эти эффекты приводят к обратимому подавлению производство спермы и несут ответственность за контрацептив эффекты DMAU у мужчин.[2][3] У лекарства нет эстрогенный Мероприятия.[7] DMAU - это пролекарство из диметандролон.[2][3]

DMAU был впервые описан в 2002 году.[9] Он был разработан Отделением разработки противозачаточных средств Национальный институт детского здоровья и развития человека, агентство в Правительство США.[2][3][4]

Медицинское использование

DMAU - экспериментальный препарат, который в настоящее время не одобрен для медицинского применения.[5] Он находится в разработке для использования в качестве потенциального мужской гормональный контрацептив, в частности как противозачаточная таблетка для мужчин.[2][3][4] Было обнаружено, что лекарство глубоко и быстро обратимо подавляет яичко тестостерон производство у мужчин при пероральном приеме один раз в день в течение месяца.[5][10] Уровни циркулирующего тестостерона, достигнутые при пероральном приеме DMAU, были эквивалентны тем, которые наблюдались в среднем при приеме хирургическая кастрация (13,4 нг / дл для DMAU, 15 нг / дл для кастрации).[10][11] После прекращения приема DMAU уровень тестостерона начал восстанавливаться в течение нескольких дней и достиг нормального уровня в течение месяца.[10][12] Производство тестостерона яичками необходимо для сперматогенез и плодородие у мужчин.[13] Подавление сперматогенеза и собственно контрацептив Эффекты DMAU у мужчин еще не были клинически оценены, но планируются будущие исследования для подтверждения противозачаточной эффективности лекарства.[5][10] Помимо мужской контрацепции, также проявляется интерес к потенциальному использованию DMAU в заместительная андрогенная терапия за низкий уровень тестостерона у мужчин.[14][2][15]

Побочные эффекты

Смотрите также: Анаболический стероид § Побочные эффекты

В клиническом исследовании было обнаружено, что DMAU хорошо переносится при введении мужчинам в течение месяца.[5][16] Побочные эффекты включен мягкий увеличение веса (от 3 до 9 фунтов) и незначительное снижение уровня ЛПВП («хороший») холестерин.[5][16][6] Никаких серьезных или серьезных побочные эффекты наблюдались.[12][16]

Потому что DMAU не 5α-восстановленный, в отличие от тестостерон, это может иметь меньший риск выпадение волос на коже головы.[17]

Низкий уровень эстрогена

Поскольку DMAU подавляет уровень тестостерона и, следовательно, эстроген уровни у мужчин, но не обладает собственной эстрогенной активностью, это может представлять риск симптомы из низкий уровень эстрогена такие как сексуальная дисфункция (например., снижение полового влечения, снижение эректильной функции ) и остеопороз.[18][19][14][8] Снижение половой функции и снижение минеральная плотность костей наблюдались при приеме близких лекарств трестолон, который, как и DMAU, имеет низкую эстрогенность.[14][20][8]

Печеночная токсичность

В отличие от тестостерона, но аналогично 17α-алкилированный ААС нравится метилтестостерон (17α-метилтестостерон), было обнаружено, что DMAU оказывает некоторые эффекты, указывающие на потенциальную токсичность печени при пероральном введении животным.[21] Однако эффекты были значительно меньше, чем у метилтестостерона.[21] И DMAU, и трестолон (7α-метил-19-нортестостерон) показал потенциальные признаки токсичности для печени, тогда как 11β-метил-19-нортестостерон 17β-додецилкарбонат не показали таких эффектов, что позволяет предположить, что метильная группа C7α DMAU и трестолона может быть важным фактором, способствующим их токсическому воздействию на печень.[21] В любом случае, однако, в клиническом исследовании DMAU был признан безопасным с точки зрения печень и почка функция при введении мужчинам в течение месяца.[5]

Фармакология

Смотрите также: Диметандролон § Фармакология

Фармакодинамика

DMAU - это сложный эфир андрогена, в частности сложный эфир из диметандролон, и действует как пролекарство диметандролона в организме.[2][3] Таким образом, это AAS или агонист из рецептор андрогенов, а также прогестаген, или агонист рецептор прогестерона.[2] Благодаря этим действиям DMAU обладает мощным антигонадотропный эффекты, и может сильно подавить тестостерон уровни.[2][5][10] Это приводит к подавлению сперматогенез и несет ответственность за его гормональный противозачаточный эффекты у мужчин.[2] Лекарства нет ароматизированный и не имеет эстрогенный Мероприятия.[7] Кроме того, это не субстрат за 5α-редуктаза и, следовательно, не усиливается или не инактивируется в ткани экспрессирующие 5α-редуктазу кожа, Волосяные луковицы, а простата.[15] Таким образом, DMAU может иметь пониженный риск андрогенный побочные эффекты и андроген-зависимые состояния такие как акне, узор облысения кожи головы, рост волос на теле, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, и рак простаты относительно тестостерона и некоторых других ААС.[15]

Фармакокинетика

А фармакокинетический исследование DMAU у мужчин показало, что только от 2 до 3% препарата было гидролизованный в диметандролон при пероральном приеме в виде порошка в капсулы.[3] Напротив, гидролиз ундеканоат тестостерона в тестостерон быстро и кажется законченным.[3] Разница в эффективности преобразования DMAU по сравнению с ундеканоатом тестостерона объясняется тем, что стерическое препятствие в DMAU, вызванном его дополнительными C7α и C11β метильные группы.[3] Хотя гидролиз DMAU в диметандролон был очень ограничен, его все же было достаточно для получения дозозависимых биологических эффектов при оцениваемых дозах, включая обратимое подавление лютеинизирующий гормон и тестостерон уровни.[3] Последующее фармакокинетическое исследование показало, что превращение DMAU в диметандролон улучшается, когда лекарство вводится перорально в касторка /бензилбензоат или самоэмульгирующаяся система доставки лекарств содержится в капсулах в отличие от порошка в капсулах.[22]

Химия

Смотрите также: Список андрогенов / анаболических стероидов и Список эфиров андрогенов

Диметандролона ундеканоат, также известный как 7α, 11β-диметил-19-нортестостерон 17β-ундеканоат или 7α, 11β-диметилэстр-4-ен-17β-ол-3-он 17β-ундеканоат, представляет собой синтетический эстран стероидный препарат и не-17α-алкилированный производная из 19-нортестостерон.[2] Это C17β ундеканоат (ундецилат) сложный эфир из диметандролон (7α, 11β-диметил-19-нортестостерон).[2] Другие сложные эфиры диметандролона, такие как диметандролон буциклат (CDB-4386A) и диметандролон додецилкарбонат (CDB-4730), также были разработаны.[23][24] Аналогичные сложные эфиры близкородственных ААС включают: трестолона ацетат (7α-метил-19-нортестостерон 17β-ацетат) и 11β-метил-19-нортестостерон 17β-додецилкарбонат.[2][15]

История

А патент за диметандролон была подана в 1997 году и предоставлена ​​в 1999 году.[25] Впоследствии патент на DMAU и диметандролон буциклат был подан в 2002 году и был предоставлен Правительство США в 2003 г.[9] DMAU был разработан под кодовым названием CDB-4521 Отделением разработки противозачаточных средств Национальный институт детского здоровья и развития человека, один из Национальные институты здоровья в Министерство здравоохранения и социальных служб США.[2][3][4] Первые клинические исследования DMAU у мужчин были опубликованы в 2014 г. (однократная доза), 2015 г. (однократная доза) и 2018 г. (непрерывно в течение одного месяца).[3][22][5]

Рекомендации

  1. ^ а б Roth MY (2012). «Мужская гормональная контрацепция». Виртуальный наставник. 14 (2): 126–32. Дои:10.1001 / virtualmentor.2012.14.2.stas1-1202. ЧВК  4062384. PMID  23116954.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р Attardi BJ, Hild SA, Reel JR (2006). «Диметандролона ундеканоат: новый мощный перорально активный андроген с прогестагенной активностью». Эндокринология. 147 (6): 3016–26. Дои:10.1210 / en.2005-1524. PMID  16497801.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п Сурампуди П., Пейдж СТ, Свердлофф Р.С., Нья-Нгатчу Дж. Дж., Лю П. Я., Амори Дж. К., Люн А., Халл Л., Блит Д. Л., Ву Дж., Бремнер В. Дж., Ван С. (2014). «Фармакокинетика однократной, возрастающей дозы, безопасность и пищевые эффекты нового перорального андроген диметандролона ундеканоата у человека: прототип перорального мужского гормонального контрацептива». Андрология. 2 (4): 579–87. Дои:10.1111 / j.2047-2927.2014.00216.x. ЧВК  4069217. PMID  24789057.
  4. ^ а б c d Аттарди Б.Дж., Энгбринг Дж.А., Гропп Д., Хилд С.А. (2011). «Разработка диметандролона 17бета-ундеканоата (DMAU) в качестве орального мужского гормонального контрацептива: индукция бесплодия и восстановление фертильности у взрослых кроликов-самцов». Дж. Андрол. 32 (5): 530–40. Дои:10.2164 / jandrol.110.011817. PMID  21164142.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я https://www.endocrine.org/news-room/2018/dimethandrolone-undecanoate-shows-promise-as-a-male-birth-control-pill
  6. ^ а б https://www.livescience.com/62062-male-birth-control-pill-dmau.html
  7. ^ а б c Attardi, Barbara J .; Pham, Trung C .; Радлер, Лиза М .; Бургенсон, Джанет; Hild, Sheri A .; Катушка, Джерри Р. (июнь 2008 г.). «Диметандролон (7α, 11β-диметил-19-нортестостерон) и 11β-метил-19-нортестостерон не превращаются в продукты ароматического A-кольца в присутствии рекомбинантной ароматазы человека». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 110 (3–5): 214–222. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2007.11.009. ЧВК  2575079. PMID  18555683.
  8. ^ а б c Андерсон Р.А., Уоллес А.М., Саттар Н., Кумар Н., Сундарам К. (июнь 2003 г.). «Доказательства тканевой селективности синтетического андрогена 7 альфа-метил-19-нортестостерона у мужчин с гипогонадизмом». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 88 (6): 2784–93. Дои:10.1210 / jc.2002-021960. PMID  12788888.
  9. ^ а б Блай, Ричард и Хён Ким. «Способы получения и использования 7a, 11b-диметил-17b-гидрокси-4-эстрен-3-она, 17b-транс-4-н-бутилциклогексанкарбоксилата и 7a, 11b-диметил-17b-гидроксиэстр-4-ен-3- один 17-ундеканоат ". Заявка на патент США 10/260 854, поданная 10 апреля 2003 г. https://patents.google.com/patent/US20030069215A1/en
  10. ^ а б c d е https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/endo/71838
  11. ^ Гохан Озигит; Угур Селек (1 августа 2017 г.). Принципы и практика уроонкологии: лучевая терапия, хирургия и системная терапия. Springer. стр. 334–. ISBN  978-3-319-56114-1. Уровень кастрата был определен как уровень тестостерона менее 50 нг / дл (1,7 нмоль / л) много лет назад. Однако современные методы лабораторных исследований показали, что среднее значение после хирургической кастрации составляет 15 нг / дл [1]. Таким образом, в последнее время уровень определяется как менее 20 нг / дл (1 нмоль / л).
  12. ^ а б https://www.nbcnews.com/health/health-news/new-male-birth-control-pill-safe-does-it-work-n858076
  13. ^ C.Y. Ченг (24 октября 2009 г.). Молекулярные механизмы в сперматогенезе. Springer Science & Business Media. С. 258–. ISBN  978-0-387-09597-4.
  14. ^ а б c Корона G, Растрелли G, Виньоцци Л., Магги М (2012). «Новые лекарства для лечения мужского гипогонадизма». Expert Opin Emerg Drugs. 17 (2): 239–59. Дои:10.1517/14728214.2012.683411. PMID  22612692. S2CID  22068249. Однако минеральная плотность костей поясничного отдела позвоночника также снизилась в обеих группах, скорее всего, из-за недостаточной ароматизации MENT [104], что ограничивает его потенциал для гормонального замещения у мужчин с гипогонадизмом.
  15. ^ а б c d Attardi, Barbara J .; Hild, Sheri A .; Кодури, Сайладжа; Фам, Трунг; Пессен, Лоран; Энгбринг, Жан; Тилль, Брюс; Гропп, Дэвид; Семон, Энн; Катушка, Джерри Р. (октябрь 2010 г.). «Мощные синтетические андрогены, диметандролон (7α, 11β-диметил-19-нортестостерон) и 11β-метил-19-нортестостерон, не требуют 5α-восстановления для проявления их максимального андрогенного эффекта». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 122 (4): 212–218. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2010.06.009. ЧВК  2949447. PMID  20599615.
  16. ^ а б c http://www.chicagotribune.com/lifestyles/health/sc-hlth-male-birth-control-pill-0328-story.html
  17. ^ Шапиро, Лоуренс Дж .; Шапиро, Дуглас Б. (2018). Низкий анаболический профиль при оценке общего выпадения волос у пациента. С. 687–698. Дои:10.1007/978-4-431-56547-5_72. ISBN  978-4-431-56545-1.
  18. ^ Вибово Э, Шеллхаммер П., Вассерсуг Р.Дж. (январь 2011 г.). «Роль эстрогена в нормальной мужской функции: клиническое значение для пациентов с раком простаты на терапии депривации андрогенов». Дж. Урол. 185 (1): 17–23. Дои:10.1016 / j.juro.2010.08.094. PMID  21074215.
  19. ^ Вибово Э., Вассерсуг Р.Дж. (сентябрь 2013 г.). «Влияние эстрогена на сексуальный интерес кастрированных мужчин: последствия для пациентов с раком простаты на терапии андрогенной депривации». Крит. Преподобный Онкол. Гематол. 87 (3): 224–38. Дои:10.1016 / j.critrevonc.2013.01.006. PMID  23484454.
  20. ^ Нишлаг Э., Кумар Н, Ситрук-Варе Р. (2013). «7α-метил-19-нортестостерон (MENTR): вклад совета населения в исследования мужской контрацепции и лечения гипогонадизма». Контрацепция. 87 (3): 288–95. Дои:10.1016 / j.contraception.2012.08.036. PMID  23063338.
  21. ^ а б c Хильд С.А., Аттарди Б.Дж., Кодури С., Тилль Б.А., Рил Дж.Р. (2010). «Влияние синтетических андрогенов на функцию печени на кролике в качестве модели». Дж. Андрол. 31 (5): 472–81. Дои:10.2164 / jandrol.109.009365. ЧВК  2943539. PMID  20378929.
  22. ^ а б Ayoub, RJ, Page, ST, Swerdloff, RS, Liu, PY, Amory, JK, Leung, A., ... & Wang, C. (2015) SAT-121: Сравнение фармакокинетики (PK) и безопасности Три пероральные формы диметандролона ундеканоата (DMAU): потенциальный мужской пероральный контрацептив. http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/endo-meetings.2015.RE.11.SAT-121
  23. ^ Блай, Ричард и Хён Ким. «Способы получения и использования 7a, 11b-диметил-17b-гидрокси-4-эстрен-3-она, 17b-транс-4-н-бутилциклогексанкарбоксилата и 7a, 11b-диметил-17b-гидроксиэстр-4-ен-3- один 17-ундеканоат ". Заявка на патент США № 10/260 854.
  24. ^ Блай, Ричард П. и Хён К. Ким. «Нандролон 17β-карбонаты». Патент США № 7820642. 26 октября 2010 г.
  25. ^ Кук К. Э., Кеплер Дж. А., Ли Ю. В. и Вани М. С. (1999). Патент США № 5,952,319. Вашингтон, округ Колумбия: Бюро по патентам и товарным знакам США. https://patents.google.com/patent/US5952319A/en