Агути-родственный пептид - Agouti-related peptide

AGRP
1hyk.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыAGRP, родственный агути нейропептид, AGRT, ART, ASIP2, AgRP
Внешние идентификаторыOMIM: 602311 MGI: 892013 ГомолоГен: 7184 Генные карты: AGRP
Расположение гена (человек)
Хромосома 16 (человек)
Chr.Хромосома 16 (человек)[1]
Хромосома 16 (человек)
Геномное расположение AGRP
Геномное расположение AGRP
Группа16q22.1Начинать67,482,571 бп[1]
Конец67,483,813 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

181

11604

Ансамбль

ENSG00000159723

ENSMUSG00000005705

UniProt

O00253

P56473

RefSeq (мРНК)

NM_001138

NM_001271806
NM_007427

RefSeq (белок)

NP_001129

NP_001258735
NP_031453

Расположение (UCSC)Chr 16: 67.48 - 67.48 МбChr 8: 105,57 - 105,64 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Родственный агути белок (AgRP), также называемый родственный агути пептид, это нейропептид произведено в мозг нейроном AgRP / NPY. Синтезируется только в нейропептид Y (NPY) -содержащие клеточные тела, расположенные в вентромедиальной части дугообразное ядро в гипоталамусе.[5] AgRP экспрессируется совместно с NPY и действует для увеличения аппетит и уменьшить метаболизм и расход энергии. Это один из самых мощных и длительных стимуляторов аппетита. У человека родственный агути пептид кодируется AGRP ген.[6][7]

Структура

AgRP представляет собой паракринную сигнальную молекулу, состоящую из 112 аминокислот (генный продукт из 132 аминокислот процессируется путем удаления N-концевого домена сигнального пептида из 20 остатков). Он был независимо идентифицирован двумя группами в 1997 году на основании сходства его последовательности с сигнальный пептид агути (ASIP), белок, синтезируемый в коже, который контролирует цвет шерсти.[6][7] AgRP примерно на 25% идентичен ASIP. В мышиный гомолог AgRP состоит из 111 аминокислот (предшественник - 131 аминокислота) и на 81% идентичен аминокислотной идентичности с человеческим белком. Биохимические исследования показывают, что AgRP очень устойчив к термической денатурации и кислотной деградации. Его вторичная структура состоит в основном из случайных катушек и β-листов.[8] которые складываются в ингибитор цистинового узла мотив.[9] AGRP сопоставляется с хромосомой человека 16q22 и Agrp к хромосоме 8D1-D2 мыши.

Функция

Связанный с агути белок экспрессируется в основном в надпочечниках, субталамическом ядре и гипоталамусе, с более низкими уровнями экспрессии в яичках, почках и легких. Стимулирующие аппетит эффекты AgRP подавляются гормоном лептин и активируется гормоном грелин. Адипоциты выделяют лептин в ответ на прием пищи. Этот гормон действует в дугообразном ядре и препятствует высвобождению нейронов AgRP / NPY. орексигенный пептиды.[10] Грелин имеет рецепторы на нейронах NPY / AgRP, которые стимулируют секрецию NPY и AgRP для повышения аппетита. AgRP хранится во внутриклеточных секреторных гранулах и секретируется регулируемым путем.[11] Транскрипционное и секреторное действие AgRP регулируется воспалительными сигналами.[12] Уровни AgRP повышаются во время голодания. Было обнаружено, что AgRP стимулирует гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная ось выпустить АКТГ, кортизол и пролактин. Он также усиливает ответ АКТГ на ИЛ-1-бета, предполагая, что он может играть роль в модуляции нейроэндокринного ответа на воспаление.[13] Напротив, нейроны, секретирующие AgRP, ингибируют высвобождение TRH от PVN, что может способствовать сохранению энергии при голодании.[14] Этот путь является частью Обратная связь, поскольку TRH-секретирующие нейроны из PVN стимулируют нейроны AgRP.[15]

Механизм

Было продемонстрировано, что AGRP является обратным агонистом рецепторы меланокортина, чтобы быть конкретным MC3-R и MC4-R. Рецепторы меланокортина, MC3-R и MC4-R, напрямую связаны с метаболизм и контроль массы тела. Эти рецепторы активируются пептидным гормоном. α-МСГ (меланоцит-стимулирующий гормон) и противодействует белку, родственному агути.[16] В то время как α-MSH широко действует на большинство членов семейства MCR (за исключением MC2-R ), AGRP высокоспецифичен только для MC3-R и MC4-R. Этот обратный агонизм не только противодействует действие агонистов меланокортина, таких как α-MSH, но также дополнительно снижает лагерь произведенный пострадавшим клетки. Точный механизм, с помощью которого AgRP ингибирует передачу сигналов рецептора меланокортина, полностью не ясен. Было высказано предположение, что родственный агути белок связывает рецепторы MSH и действует как конкурентный антагонист связывание лиганда.[17] Исследования белка агути в клетках меланомы B16 подтвердили эту логику. Экспрессия AgRP в надпочечниках регулируется глюкокортикоиды. Белок блокирует индуцированную α-МСГ секрецию кортикостерон.[18]

История

Ортологи AgRP, ASIP, MCIR и MC4R были обнаружены в геномах млекопитающих, костистых рыб и птиц. Это говорит о том, что система агути-меланокортин эволюционировала в результате дупликация гена от отдельных генов лиганда и рецептора за последние 500 миллионов лет.[16]

Роль в ожирении

AgRP вызывает ожирение за счет хронического антагонизма MC4-R.[19] Сверхэкспрессия AgRP в трансгенные мыши (или интрацеребровентрикулярная инъекция) причины гиперфагия и ожирение,[20] в то время как уровни AgRP в плазме были повышены у мужчин с ожирением.[21] Понимание роли AgRP в увеличении веса может помочь в развитии фармацевтический было обнаружено, что уровни мРНК AgRP снижаются после острого стрессового события. Исследования показывают, что системы, участвующие в регуляции стрессовой реакции и энергетического баланса, высоко интегрированы. Утрата или усиление функции AgRP может привести к неадекватным адаптивным поведенческим реакциям на события окружающей среды, такие как стресс, и потенциально способствовать развитию расстройства пищевого поведения. Было показано, что полиморфизмы в гене AgRP связаны с нервная анорексия[22] а также ожирение. Некоторые исследования предполагают, что неадекватная передача сигналов AgRP во время стресса может привести к переедание Гипоталамический аутофагия генерирует свободные жирные кислоты, которые, в свою очередь, регулируют уровни нейронального AgRP.[23]

Белок агути
1mr0.png
Идентификаторы
СимволАгути
PfamPF05039
Pfam кланCL0083
ИнтерПроIPR007733
PROSITEPDOC60024
SCOP21hyk / Объем / СУПФАМ
OPM суперсемейство112
Белок OPM1мр0

Белки человека, содержащие этот домен

АГРП; ГЛОТОК

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000159723 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000005705 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Бэкберг М., Маджид Н., Огрен С.О., Мейстер Б. (июнь 2004 г.). «Пониженная экспрессия мРНК агути-родственного белка (AGRP) в дугообразном ядре гипоталамуса гиперфагических и страдающих ожирением мышей tub / tub». Исследование мозга. Молекулярное исследование мозга. 125 (1–2): 129–39. Дои:10.1016 / j.molbrainres.2004.03.012. PMID  15193430.
  6. ^ а б Shutter JR, Graham M, Kinsey AC, Scully S, Lüthy R, Stark KL (март 1997 г.). «Гипоталамическая экспрессия ART, нового гена, связанного с агути, активируется у мутантных мышей с ожирением и диабетом». Гены и развитие. 11 (5): 593–602. Дои:10.1101 / gad.11.5.593. PMID  9119224.
  7. ^ а б Оллманн М.М., Уилсон Б.Д., Ян Ю.К., Кернс Дж. А., Чен Ю., Ганц И., Барш Г. С. (октябрь 1997 г.). «Антагонизм центральных рецепторов меланокортина in vitro и in vivo со стороны агути-родственного белка». Наука. 278 (5335): 135–8. Дои:10.1126 / science.278.5335.135. PMID  9311920.
  8. ^ Розенфельд Р.Д., Зени Л., Велчер А.А., Нархи Л.О., Хейл С., Мараско Дж., Делани Дж., Глисон Т., Фило Дж. С., Катта В., Хуэй Дж., Баумгартнер Дж., Грэм М., Старк К. Л., Карбон В. (ноябрь 1998 г.). «Биохимическая, биофизическая и фармакологическая характеристика экспрессируемого бактериями человеческого белка, родственного агути». Биохимия. 37 (46): 16041–52. Дои:10.1021 / bi981027m. PMID  9819197.
  9. ^ Джексон П.Дж., Макналти Дж.С., Ян Ю.К., Томпсон Д.А., Чай Б., Ганц И., Барш Г.С., Миллхаузер Г.Л. (июнь 2002 г.). «Дизайн, фармакология и структура ЯМР минимизированного цистинового узла с белковой активностью, связанной с агути». Биохимия. 41 (24): 7565–72. Дои:10.1021 / bi012000x. PMID  12056887.
  10. ^ Энриори П.Дж., Эванс А.Е., Синная П., Джобст Е.Е., Тонелли-Лемос Л., Биллес С.К., Главас М.М., Грейсон Б.Е., Перелло М., Нилльни Е.А., Гроув К.Л., Коули М.А. (март 2007 г.). «Ожирение, вызванное диетой, вызывает тяжелую, но обратимую резистентность к лептину в дугообразных нейронах меланокортина». Клеточный метаболизм. 5 (3): 181–94. Дои:10.1016 / j.cmet.2007.02.004. PMID  17339026.
  11. ^ Creemers JW, Pritchard LE, Gyte A, Le Rouzic P, Meulemans S, Wardlaw SL, Zhu X, Steiner DF, Davies N, Armstrong D, Lawrence CB, Luckman SM, Schmitz CA, Davies RA, Brennand JC, White A (апр. 2006). «Связанный с агути белок посттрансляционно расщепляется пропротеинконвертазой 1 с образованием связанного с агути белка (AGRP) 83-132: на взаимодействие между AGRP83-132 и рецепторами меланокортина не может влиять синдекан-3». Эндокринология. 147 (4): 1621–31. Дои:10.1210 / en.2005-1373. PMID  16384863.
  12. ^ Скарлетт Дж. М., Чжу Х, Энриори П. Дж., Боу Д. Д., Батра А. К., Левассер П. Р., Грант В. Ф., Мегид М. М., Коули М. А., Маркс Д. Л. (октябрь 2008 г.). «Регулирование транскрипции рибонуклеиновой кислоты, связанной с белком-мессенджером, и секреции пептидов при остром и хроническом воспалении». Эндокринология. 149 (10): 4837–45. Дои:10.1210 / en.2007-1680. ЧВК  2582916. PMID  18583425.
  13. ^ Сяо Э., Ся-Чжан Л., Вуллемос Н.Р., Ферин М., Вардлоу С.Л. (май 2003 г.). «Связанный с агути белок стимулирует ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) и усиливает ответ HPA на интерлейкин-1 у приматов». Эндокринология. 144 (5): 1736–41. Дои:10.1210 / en.2002-220013. PMID  12697678.
  14. ^ Нилльни Е.А. (апрель 2010 г.). «Регулирование нейрона тиреотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса (TRH) нейронами и периферическими входами». Границы нейроэндокринологии. 31 (2): 134–56. Дои:10.1016 / j.yfrne.2010.01.001. ЧВК  2849853. PMID  20074584.
  15. ^ Крашес М.Дж., Шах Б.П., Мадара Дж.С., Олсон Д.П., Строчлик Д.Е., Гарфилд А.С., Вонг Л., Пей Х., Ватабе-Учида М., Учида Н., Либерлес С.Д., Лоуэлл BB (март 2014 г.). «Возбуждающее паравентрикулярное ядро ​​для нейронной цепи AgRP, которая возбуждает голод». Природа. 507 (7491): 238–42. Дои:10.1038 / природа12956. ЧВК  3955843. PMID  24487620.
  16. ^ а б Джексон П.Дж., Дуглас Н.Р., Чай Б., Бинкли Дж., Сидоу А., Барш Г.С., Миллхаузер Г.Л. (декабрь 2006 г.). «Структурный и молекулярный эволюционный анализ агути и родственных агути белков». Химия и биология. 13 (12): 1297–305. Дои:10.1016 / j.chembiol.2006.10.006. ЧВК  2907901. PMID  17185225.
  17. ^ Ollmann MM, Lamoreux ML, Wilson BD, Barsh GS (февраль 1998 г.). «Взаимодействие белка агути с рецептором меланокортина 1 in vitro и in vivo». Гены и развитие. 12 (3): 316–30. Дои:10.1101 / gad.12.3.316. ЧВК  316484. PMID  9450927.
  18. ^ Дилло В.С., Смолл С.Дж., Гардинер СП, Бьюик Г.А., Уитворт Э.Дж., Джетва П.Х., Сил Л.Дж., Гатеи М.А., Хинсон Дж. П., Блум С.Р. (январь 2003 г.). «Родственный агути белок играет ингибирующую паракринную роль в надпочечниках крыс». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 301 (1): 102–7. Дои:10.1016 / S0006-291X (02) 02991-1. PMID  12535647.
  19. ^ Huszar D, Lynch CA, Fairchild-Huntress V, Dunmore JH, Fang Q, Berkemeier LR, Gu W, Kesterson RA, Boston BA, Cone RD, Smith FJ, Campfield LA, Burn P, Lee F (январь 1997 г.). «Целенаправленное нарушение рецептора меланокортина-4 приводит к ожирению у мышей». Клетка. 88 (1): 131–41. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81865-6. PMID  9019399. S2CID  14528879.
  20. ^ Грэм М., Шаттер Дж. Р., Сармиенто У., Сарози И., Старк К. Л. (ноябрь 1997 г.). «Сверхэкспрессия Agrt приводит к ожирению у трансгенных мышей». Природа Генетика. 17 (3): 273–4. Дои:10.1038 / ng1197-273. PMID  9354787. S2CID  36127101.
  21. ^ Кацуки А., Сумида Ю., Габазза Е.С., Мурашима С., Танака Т., Фурута М., Араки-Сасаки Р., Хори Ю., Накатани К., Яно Ю., Адачи Ю. (май 2001 г.). «Уровни белка, связанного с агути, в плазме повышены у мужчин с ожирением». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 86 (5): 1921–4. Дои:10.1210 / jc.86.5.1921. PMID  11344185.
  22. ^ Винк Т., Хинни А., ван Элбург А.А., ван Гузен С.Х., Сандкейл Л.А., Синке Р.Дж., Херпертц-Дальманн Б.М., Хебебранд Дж., Ремшмидт Х., ван Энгеланд Х., Адан Р.А. (май 2001 г.). «Связь между полиморфизмом гена агути-родственного белка и нервной анорексией». Молекулярная психиатрия. 6 (3): 325–8. Дои:10.1038 / sj.mp.4000854. PMID  11326303. S2CID  6755288.
  23. ^ Каушик С., Родригес-Наварро Дж. А., Ариас Э., Киффин Р., Саху С., Шварц Дж. Дж., Куэрво А. М., Сингх Р. (2011). «Аутофагия в нейронах гипоталамуса AgRP регулирует потребление пищи и энергетический баланс». Клеточный метаболизм. 14 (2): 173–83. Дои:10.1016 / j.cmet.2011.06.008. ЧВК  3148494. PMID  21803288.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка