Аутофагия - Autophagy

Эта статья о клеточном процессе. Для использования в других целях см. Аутофагия (значения).
(A) Схема процесса аутофагии, который производит структуры аутофагосом, AP, и аутолизом, AL; (B) Электронная микрофотография аутофагических структур AP и AL в жировом теле личинки плодовой мухи; (C) Флуоресцентно меченые AP аутофагосом в клетках печени голодных мышей.

Аутофагия (или аутофагоцитоз) (от Древнегреческий αὐτόφαγος автофаги, что означает "самопожирание"[1] и κύτος Котос, что означает "полый"[2]) - это естественный регулируемый механизм клетки, который удаляет ненужные или дисфункциональные компоненты.[3] Это позволяет упорядоченную деградацию и переработку клеточных компонентов.[4][5] Хотя первоначально он был охарактеризован как первичный путь деградации, индуцированный для защиты от голодания, становится все более очевидным, что аутофагия также играет важную роль в гомеостазе не голодных клеток.[6] Дефекты аутофагии были связаны с различными заболеваниями человека, включая нейродегенерацию и рак, и интерес к модуляции аутофагии в качестве потенциального лечения этих заболеваний быстро вырос.[6][7]

Обычно описываются три формы аутофагии: макроавтофагия, микроавтофагия, и шаперон-опосредованная аутофагия (CMA). В макроавтофагии цитоплазматический компоненты (например, митохондрии) нацелены и изолированы от остальной части клетки в двухмембранном везикул известный как аутофагосома,[8][9] который со временем сливается с доступным лизосома, привнося свою специализацию в процесс управления и удаления отходов; и в конечном итоге содержимое пузырька (теперь называемого автолизосома ) разлагаются и перерабатываются.

При болезни аутофагия рассматривается как адаптивный ответ на стресс, способствующий выживанию клетки; но в других случаях это, по-видимому, способствует гибели клеток и болезненность. В крайнем случае голодания распад клеточных компонентов способствует выживанию клеток, поддерживая уровни клеточной энергии.

Слово «аутофагия» существовало и часто использовалось с середины 19 века.[10] В нынешнем виде термин аутофагия был придуман бельгийским биохимиком. Кристиан де Дюв в 1963 году на основе его открытия функций лизосом.[3] Идентификация генов, связанных с аутофагией, у дрожжей в 1990-х годах позволила исследователям установить механизмы аутофагии,[11][12][13][14][15] что в итоге привело к присуждению награды 2016 Нобелевская премия по физиологии и медицине японскому исследователю Ёсинори Осуми.[16]

История

Впервые аутофагию наблюдал Кейт Р. Портер и его ученик Томас Эшфорд в Институт Рокфеллера. В январе 1962 года они сообщили об увеличении количества лизосом в клетках печени крыс после добавления глюкагон, и что некоторые смещенные лизосомы к центру клетки содержат другие клеточные органеллы, такие как митохондрии. Они назвали это автолиз после Кристиан де Дюв и Алекс Б. Новиков. Однако Портер и Эшфорд ошибочно интерпретировали свои данные как образование лизосом (игнорируя ранее существовавшие органеллы). Лизосомы могут быть не клеточными органеллами, а частью цитоплазма такие как митохондрии, и это гидролитические ферменты были произведены микротелами.[17] В 1963 году Хрубан, Спарго и его коллеги опубликовали подробное ультраструктурное описание «очаговой деградации цитоплазмы» со ссылкой на немецкое исследование 1955 года секвестрации, вызванной травмой. Хрубан, Спарго и его коллеги определили три непрерывных стадии созревания изолированной цитоплазмы до лизосом, и что этот процесс не ограничивался состояниями повреждения, которые функционировали в физиологических условиях для «повторного использования клеточного материала» и «удаления органелл» во время дифференцировки. .[18] Вдохновленный этим открытием, де Дюв окрестил явление «аутофагией». В отличие от Портера и Эшфорда, де Дюв задумал этот термин как часть лизосомальной функции, описывая роль глюкагона как основного индуктора деградации клеток в печени. Вместе со своим учеником Расселом Детером он установил, что лизосомы отвечают за аутофагию, индуцированную глюкагоном.[19][20] Это был первый случай, когда был установлен факт, что лизосомы являются участками внутриклеточной аутофагии.[3][21][22]

В 1990-х годах несколько групп ученых независимо друг от друга открыли гены, связанные с аутофагией, используя бутоньерки. В частности, Ёсинори Осуми и Майкл Тамм исследовали неселективную аутофагию, вызванную голоданием;[12][13][14] Тем временем Дэниел Клионски открыл путь нацеливания из цитоплазмы в вакуоль (CVT), который является формой избирательной аутофагии.[11][15] Вскоре они обнаружили, что на самом деле смотрят на один и тот же путь, только под разными углами.[23][24] Первоначально гены, открытые этими и другими группами дрожжей, получили разные названия (APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ и PDD). В 2003 году исследователи дрожжей предложили унифицированную номенклатуру использовать ATG для обозначения генов аутофагии.[25] Нобелевская премия по физиологии и медицине 2016 г. была присуждена Ёсинори Осуми,[16] хотя некоторые отмечали, что награда могла быть более всеобъемлющей.[26]

Область исследований аутофагии пережила ускоренный рост на рубеже 21 века. Знание генов ATG предоставило ученым более удобные инструменты для анализа функций аутофагии в отношении здоровья и болезней человека. В 1999 году группа Бет Левин опубликовала знаменательное открытие, связывающее аутофагию с раком.[27] На сегодняшний день взаимосвязь между раком и аутофагией продолжает оставаться основной темой исследований аутофагии. Значительное внимание также привлекла роль аутофагии в нейродегенерации и иммунной защите. В 2003 году в Уотервилле прошла первая исследовательская конференция Гордона по аутофагии.[28] В 2005 году Даниэль Клионски запустил Аутофагия, научный журнал, посвященный этой области. Первый Конференция Keystone Symposia по аутофагии был проведен в 2007 году в Монтерее.[29] В 2008 году Кэрол Э. Мерсер создала слитый белок BHMT (GST-BHMT), который показал сайт-специфическую фрагментацию в клеточных линиях, вызванную голоданием. Распад бетаин-гомоцистеинметилтрансферазы (BHMT), метаболического фермента, можно использовать для оценки потока аутофагии в клетках млекопитающих.

В современной литературе бразильский писатель Леонид Бозиу выражает аутофагию как экзистенциальный вопрос. Психологическая драма книги Tempos Sombrios [30] рассказывает о персонажах, которые поглотили свою собственную жизнь в недостоверном существовании.

Аутофагия, опосредованная макро-, микро- и шаперонами, опосредуется генами, связанными с аутофагией, и связанными с ними ферментами.[8][9][31][32][33] Затем макроаутофагия делится на объемную и избирательную аутофагию. В избирательной аутофагии происходит аутофагия органелл; митофагия[34] липофагия[35] пексофагия[36] хлорофагия,[37] рибофагия[38] и другие.

Макроаутофагия это основной путь, используемый в первую очередь для уничтожения поврежденных клеток. органеллы или неиспользованный белки.[39] Сначала фагофор поглощает материал, который нужно разложить, образуя двойную мембрана известный как аутофагосома, вокруг органеллы, отмеченной для разрушения.[32][40] В аутофагосома затем проходит через цитоплазму клетки к лизосоме, и две органеллы сливаются.[32] Внутри лизосомы содержимое аутофагосомы разлагается под действием кислой лизосомальной гидролазы.[41]

Микроавтофагия, с другой стороны, включает прямое поглощение цитоплазматического материала лизосомой.[42] Это происходит путем инвагинации, что означает сворачивание лизосомальной мембраны внутрь или выпячивание клеток.[40]

Шаперон-опосредованная аутофагия, или CMA, представляет собой очень сложный и специфический путь, который включает распознавание hsc70-содержащим комплексом.[40][43] Это означает, что белок должен содержать сайт узнавания для этого hsc70 комплекс, который позволит ему связываться с этим шапероном, образуя комплекс CMA-субстрат / шаперон.[41] Затем этот комплекс перемещается к лизосомальному мембраносвязанному белку, который распознает и связывается с рецептором CMA. После распознавания белок-субстрат разворачивается и перемещается через лизосомную мембрану с помощью лизосомального шаперона hsc70.[31][32] CMA существенно отличается от других типов аутофагии, потому что он перемещает белковый материал поочередно и чрезвычайно избирательно определяет, какой материал пересекает лизосомный барьер.[39]

Митофагия селективная деградация митохондрии с помощью аутофагии. Это часто происходит с дефектными митохондриями в результате повреждения или стресса. Митофагия способствует обновлению митохондрий и предотвращает накопление дисфункциональных митохондрий, которые могут привести к клеточной дегенерации. Это опосредовано Atg32 (в дрожжах) и NIX и его регулятор BNIP3 у млекопитающих. Митофагия регулируется РОЗОВЫЙ1 и Паркин белки. Возникновение митофагии не ограничивается поврежденными митохондриями, но также затрагивает неповрежденные митохондрии.[33]

Липофагия деградация липидов путем аутофагии,[35] функция, которая, как было показано, существует как в клетках животных, так и в клетках грибов.[44] Однако роль липофагии в растительных клетках остается неясной.[45] В липофагии мишенью являются липидные структуры, называемые липидные капли (LDs), сферические «органеллы» с ядром в основном из триацилглицерины (TAG) и однослойный фосфолипиды и мембранные белки. В клетках животных основным липофагическим путем является поглощение LD фагофором, макроаутофагия. С другой стороны, в грибковых клетках микроплипофагия является основным путем и особенно хорошо изучена у почкующихся дрожжей. Saccharomyces cerevisiae[46]. Липофагия была впервые обнаружена у мышей и опубликована в 2009 году.[47]

Молекулярная биология

Аутофагия осуществляется генами, связанными с аутофагией (Atg). До 2003 г. использовалось десять или более названий, но после этого исследователи грибковой аутофагии разработали единую номенклатуру.[48] Atg или ATG означает связанный с аутофагией. Он не указывает ген или белок.[48]

Первые гены аутофагии были идентифицированы генетическим скринингом, проведенным в Saccharomyces cerevisiae.[11][12][13][14][15] После их идентификации эти гены были функционально охарактеризованы, а их ортологи у множества различных организмов были идентифицированы и изучены.[8][49]

У млекопитающих аминокислота зондирования и дополнительных сигналов, таких как факторы роста и активные формы кислорода регулируют активность белка киназы mTOR и АМПК.[49][50] Эти две киназы регулируют аутофагию посредством ингибирующего фосфорилирования Unc-51-подобных киназ. ULK1 и ULK2 (гомологи Atg1 млекопитающих).[51] Индукция аутофагии приводит к дефосфорилированию и активации киназ ULK. ULK является частью белкового комплекса, содержащего Atg13, Atg101 и FIP200. ULK фосфорилирует и активирует Беклин-1 (гомолог млекопитающих Atg6 ),[52] который также является частью белкового комплекса. Индуцируемый аутофагией комплекс Беклин-1[53] содержит белки ПИК3Р4 (p150), Atg14L и фосфатидилинозитол-3-фосфаткиназа класса III (PI (3) K) Vps34.[54] Активные комплексы ULK и Beclin-1 перемещаются в место инициации аутофагосомы, фагофор, где они оба вносят вклад в активацию последующих компонентов аутофагии.[55][56]

После активации VPS34 фосфорилирует липид фосфатидилинозитол для образования фосфатидилинозитол-3-фосфата (PtdIns (3) P) на поверхности фагофора. Сгенерированный PtdIns (3) P используется в качестве точки стыковки для белков, несущих мотив связывания PtdIns (3) P. WIPI2, связывающий белок PtdIns (3) P из семейства белков WIPI (белок WD-повторов, взаимодействующий с фосфоинозитидами), как недавно было показано, физически связывается Atg16L1.[57] Atg16L1 является членом E3-подобного белкового комплекса, участвующего в одном из двух убиквитин -подобные системы конъюгации, необходимые для образования аутофагосом. Его связывание с помощью WIPI2 привлекает его к фагофору и опосредует его активность.[58]

Первый из двух убиквитиноподобный системы конъюгации, участвующие в аутофагии ковалентно связывает убиквитиноподобный белок Atg12 к Атg5. Затем полученный конъюгированный белок связывается Atg16L1 с образованием E3-подобного комплекса, который функционирует как часть второй убиквитин-подобной системы конъюгации.[59] Этот комплекс связывает и активирует Atg3, который ковалентно связывает гомологи убиквитиноподобного дрожжевого белка млекопитающих ATG8 (LC3A-C, GATE16 и GABARAPL1-3), наиболее изученными из которых являются белки LC3, в липидную фосфатидилэтаноламин (PE) на поверхности аутофагосом.[60] Липидированный LC3 способствует закрытию аутофагосом,[61] и позволяет стыковать определенные грузы и адаптерные белки, такие как Sequestosome-1 /стр62.[62] Завершенная аутофагосома затем сливается с лизосома через действия нескольких белков, включая SNAREs[63][64] и UVRAG.[65][66] После слияния LC3 удерживается на внутренней стороне везикулы и разрушается вместе с грузом, в то время как молекулы LC3, прикрепленные к внешней стороне, отщепляются Atg4 и переработанный.[67] Содержимое автолизосомы впоследствии разлагается, и их строительные блоки высвобождаются из пузырька под действием проникает.[68]

Сиртуин 1 (SIRT1) стимулирует аутофагию, предотвращая ацетилирование белков (посредством деацетилирования), необходимых для аутофагии, как показано на культивируемых клетках, эмбриональных и неонатальных тканях.[69] Эта функция обеспечивает связь между экспрессией сиртуина и клеточной реакцией на ограниченное количество питательных веществ из-за ограничения калорийности.[70]

Функции

Питательное голодание

Аутофагия играет роль в различных клеточных функциях. Одним из конкретных примеров являются дрожжи, где недостаток питательных веществ вызывает высокий уровень аутофагии. Это позволяет разрушать ненужные белки, а аминокислоты повторно использовать для синтеза белков, необходимых для выживания.[71][72][73] У высших эукариот аутофагия индуцируется в ответ на истощение питательных веществ, которое происходит у животных при рождении после прекращения транс-плацентарного питания, а также истощения питательных веществ в культивируемых клетках и тканях.[74][75] Мутантные дрожжевые клетки, которые обладают пониженной аутофагической способностью, быстро погибают в условиях дефицита питания.[76] Исследования по пнг мутанты предполагают, что аутофагия через аутофагические тельца необходима для деградации белков в вакуолях в условиях голодания, и что по крайней мере 15 генов APG участвуют в аутофагии у дрожжей.[76] Ген, известный как ATG7, участвует в аутофагии, опосредованной питательными веществами, поскольку исследования на мышах показали, что аутофагия, вызванная голоданием, нарушается в atg7-дефицитные мыши.[75]

Ксенофагия

В микробиологии ксенофагия это аутофагическое разложение инфекционных частиц. Клеточный аутофагический аппарат также играет важную роль в врожденном иммунитете. Внутриклеточные патогены, такие как Микобактерии туберкулеза (бактерия, отвечающая за туберкулез ) нацелены на деградацию теми же клеточными механизмами и регуляторными механизмами, которые нацелены на хозяина. митохондрии на деградацию.[77] Кстати, это лишнее свидетельство эндосимбиотическая гипотеза[нужна цитата ]. Этот процесс обычно приводит к разрушению инвазивных микроорганизм, хотя некоторые бактерии могут блокировать созревание фагосомы в деградационный органеллы называется фаголизосомы.[78] Стимуляция аутофагии в инфицированных клетках может помочь преодолеть это явление, восстанавливая деградацию патогенов.

Инфекция

Вирус везикулярного стоматита считается, что аутофагосома захватывается из цитозоля и перемещается в эндосомы где обнаружение происходит рецептор распознавания образов называется толл-подобный рецептор 7, обнаружение одноцепочечных РНК. После активации толл-подобного рецептора инициируются внутриклеточные сигнальные каскады, приводящие к индукции интерферон и другие противовирусные цитокины. Подмножество вирусов и бактерий нарушают аутофагический путь, способствуя собственной репликации.[79] Галектин-8 недавно был идентифицирован как внутриклеточный «опасный рецептор», способный инициировать аутофагию против внутриклеточных патогенов. Когда галектин-8 связывается с поврежденным вакуоль, он задействует адаптер аутофагии, такой как NDP52 что приводит к образованию аутофагосомы и бактериальной деградации.[80]

Механизм ремонта

Аутофагия разрушает поврежденные органеллы, клеточные мембраны и белки, и выбор отказа от аутофагии считается одной из основных причин накопления поврежденных клеток и старение.[81] Регуляторы аутофагии и аутофагии участвуют в реакции на повреждение лизосом, часто управляемые галектины такие как галектин-3 и галектин-8, которые, в свою очередь, привлекают рецепторы, такие как TRIM16.[82] и NDP52[80] плюс напрямую влияет mTOR и АМПК активности, тогда как mTOR и AMPK ингибируют и активируют аутофагию соответственно[83]

Запрограммированная гибель клеток

Один из механизмов запрограммированная гибель клеток (PCD) связан с появлением аутофагосом и зависит от белков аутофагии. Эта форма гибели клеток, скорее всего, соответствует процессу, который был морфологически определен как аутофагическая PCD. Однако постоянно возникает один вопрос: является ли аутофагическая активность умирающих клеток причиной смерти или фактически является попыткой ее предотвратить. Морфологические и гистохимические исследования до сих пор не доказали причинную связь между аутофагическим процессом и гибелью клеток. Фактически, недавно появились веские аргументы в пользу того, что аутофагическая активность в умирающих клетках на самом деле может быть механизмом выживания.[84][85] Исследования метаморфоза насекомых показали, что клетки претерпевают форму PCD, которая отличается от других форм; они были предложены как примеры аутофагической гибели клеток.[86] Недавние фармакологические и биохимические исследования показали, что выживаемость и летальная аутофагия можно различать по типу и степени регуляторных сигналов во время стресса, особенно после вирусной инфекции.[87] Эти обнадеживающие результаты не были исследованы в невирусных системах.

Упражнение

Аутофагия важна для базального гомеостаз; это также чрезвычайно важно для поддержания мышца гомеостаз при физических нагрузках.[88][89] Аутофагия на молекулярном уровне изучена лишь частично. Исследование на мышах показывает, что аутофагия важна для постоянно меняющихся потребностей в питании и энергии, особенно в метаболических путях катаболизма белка. В исследовании 2012 года, проведенном Юго-западный медицинский центр Техасского университета в Даллас, мутант мышей (с подбивной мутацией BCL2 сайты фосфорилирования для получения потомства, которое показывало нормальный уровень базовой аутофагии, но не имело дефицита стресс-индуцированной аутофагии), были протестированы, чтобы оспорить эту теорию. Результаты показали, что по сравнению с контрольной группой эти мыши продемонстрировали снижение выносливости и изменение глюкоза обмен веществ при острой нагрузке.[88]

Другое исследование показало, что скелетная мышца волокна коллаген VI У нокаутных мышей наблюдались признаки дегенерации из-за недостаточности аутофагии, что приводило к накоплению поврежденных митохондрий и чрезмерному смерть клетки.[90] Однако аутофагия, вызванная физической нагрузкой, оказалась безуспешной; но когда аутофагия была вызвана искусственно после тренировки, накопление поврежденных органелл в коллаген VI предотвращался дефицит мышечных волокон и поддерживался клеточный гомеостаз. Оба исследования демонстрируют, что индукция аутофагии может способствовать положительному метаболическому эффекту физических упражнений и важна для поддержания гомеостаза мышц во время упражнений, особенно в волокнах коллагена VI.[88][89][90]

Работа в Институте клеточной биологии Боннского университета показала, что определенный вид аутофагии, т.е. селективная аутофагия с помощью шаперона (CASA), вызывается сокращающимися мышцами и требуется для поддержания мышечной саркомер под механическим напряжением.[91] Комплекс шаперонов CASA распознает механически поврежденные компоненты цитоскелета и направляет эти компоненты через убиквитин -зависимый путь аутофагической сортировки к лизосомам для утилизации. Это необходимо для поддержания мышечной активности.[91][92]

Остеоартроз

Поскольку аутофагия уменьшается с возрастом, и возраст является основным фактором риска остеоартроз предполагается роль аутофагии в развитии этого заболевания. Количество белков, участвующих в аутофагии, уменьшается с возрастом как у человека, так и у мышей. суставной хрящ.[93] Механическое повреждение хрящевых эксплантатов в культуре также снижает количество белков аутофагии.[94] В нормальном хряще аутофагия постоянно активируется, но с возрастом она нарушается и предшествует гибели хрящевых клеток и структурным повреждениям.[95] Таким образом, аутофагия участвует в нормальном защитном процессе (хондрозащита ) в суставе.

Рак

Рак часто возникает, когда нарушены несколько различных путей, регулирующих дифференцировку клеток. Аутофагия играет важную роль при раке - как в защите от рака, так и в потенциально способствующей его росту.[84][96] Аутофагия может способствовать развитию рака, способствуя выживанию голодающих опухолевых клеток или разрушающих апоптотические медиаторы посредством аутофагии: в таких случаях следует использовать ингибиторы поздних стадий аутофагии (например, хлорохин ) на клетках, которые используют аутофагию для выживания, увеличивает количество раковых клеток, убитых противоопухолевыми препаратами.[97]

Роль аутофагии при раке хорошо изучена и проанализирована. Имеются данные, которые подчеркивают роль аутофагии как супрессора опухолей и фактора выживания опухолевых клеток. Однако недавние исследования показали, что аутофагия с большей вероятностью будет использоваться в качестве супрессора опухолей, согласно нескольким моделям.[96]

Супрессор опухолей

Было проведено несколько экспериментов с мышами и различными белками Beclin1, регулирующими аутофагию. Когда ген Beclin1 был изменен на гетерозиготный (Beclin 1 +/-), мыши оказались предрасположены к опухоли.[98] Однако при сверхэкспрессии Beclin1 развитие опухоли подавлялось.[99] Однако следует проявлять осторожность при интерпретации фенотипов мутантов беклина и приписывании наблюдений дефекту аутофагии: Beclin1 обычно требуется для продукции фосфатидилинозитол-3-фосфата и, как таковой, влияет на многочисленные лизосомные и эндосомные функции, включая эндоцитоз и эндоцитарную деградацию активированных рецепторы факторов роста. В поддержку возможности того, что Beclin1 влияет на развитие рака посредством независимого от аутофагии пути, является тот факт, что основные факторы аутофагии, которые, как известно, не влияют на другие клеточные процессы и определенно не известны, влияют на пролиферацию и гибель клеток, такие как Atg7 или Atg5. , показывают совершенно другой фенотип, когда соответствующий ген нокаутирован, что не включает образование опухоли. Кроме того, полный нокаут Beclin1 является эмбриональным летальным исходом, тогда как нокаут Atg7 или Atg5 - нет.

Также было показано, что некроз и хроническое воспаление ограничиваются аутофагией, которая помогает защитить от образования опухолевых клеток.[100]

Выживание опухолевых клеток

С другой стороны, было показано, что аутофагия играет большую роль в выживании опухолевых клеток. В раковых клетках аутофагия используется как способ борьбы со стрессом клетки.[101] Например, индукция аутофагии с помощью miRNA-4673 - это механизм, способствующий выживанию, который улучшает устойчивость раковых клеток к радиации.[102] Как только эти гены, связанные с аутофагией, были подавлены, гибель клеток усиливалась.[103] Увеличение метаболической энергии компенсируется функциями аутофагии. Эти метаболические стрессы включают гипоксию, недостаток питательных веществ и увеличение пролиферации. Эти стрессы активируют аутофагию, чтобы рециркулировать АТФ и поддерживать выживание раковых клеток.[104] Было показано, что аутофагия обеспечивает непрерывный рост опухолевых клеток за счет поддержания выработки клеточной энергии. За счет ингибирования генов аутофагии в этих опухолевых клетках была обнаружена регрессия опухоли и увеличение выживаемости органов, пораженных опухолями. Кроме того, было показано, что ингибирование аутофагии повышает эффективность противоопухолевой терапии.[104]

Механизм гибели клеток

Клетки, которые подвергаются сильному стрессу, погибают либо из-за апоптоз или некроз. Длительная активация аутофагии приводит к высокой скорости оборота белков и органелл. Высокий уровень выше порога выживания может убить раковые клетки с высоким порогом апоптоза.[104][105] Этот метод можно использовать в качестве терапевтического лечения рака.[84]

Лечебная цель

Новые исследования показали, что таргетированная аутофагия может быть жизнеспособным терапевтическим решением в борьбе с раком. Как обсуждалось выше, аутофагия играет роль как в подавлении опухоли, так и в выживании опухолевых клеток. Таким образом, качества аутофагии можно использовать в качестве стратегии профилактики рака. Первая стратегия - вызвать аутофагию и усилить ее свойства подавления опухоли. Вторая стратегия - подавить аутофагию и, таким образом, вызвать апоптоз.[103]

Первая стратегия была протестирована путем изучения противоопухолевых эффектов доза-ответ во время терапии, индуцированной аутофагией. Эти методы лечения показали, что аутофагия увеличивается в зависимости от дозы. Это также напрямую связано с ростом раковых клеток в зависимости от дозы.[101][105] Эти данные поддерживают разработку методов лечения, стимулирующих аутофагию. Во-вторых, ингибирование белковых путей, которые, как известно, вызывают аутофагию, также может служить противораковой терапией.[103][105]

Вторая стратегия основана на идее о том, что аутофагия - это система деградации белков, используемая для поддержания гомеостаза, и на выводах о том, что ингибирование аутофагии часто приводит к апоптозу. Ингибирование аутофагии более рискованно, поскольку может привести к выживанию клеток вместо желаемой гибели клеток.[101]

Отрицательные регуляторы аутофагии

Отрицательные регуляторы аутофагии, такие как mTOR, cFLIP, EGFR, и (ГАПР-1) организованы для работы на разных стадиях каскада аутофагии. Конечные продукты аутофагического пищеварения также могут служить регуляторным механизмом отрицательной обратной связи для прекращения продолжительной активности.[106]

Взаимодействие между воспалением и аутофагией

Регуляторы аутофагии контролируют регуляторы воспаления и наоборот.[107]Клетки организмов позвоночных обычно активируют воспаление, чтобы повысить способность иммунной системы избавляться от инфекций и инициировать процессы, восстанавливающие структуру и функцию тканей.[108] Следовательно, очень важно сочетать регуляцию механизмов удаления клеточного и бактериального мусора с основными факторами, регулирующими воспаление: деградация клеточных компонентов лизосомой во время аутофагии служит для повторного использования жизненно важных молекул и создания пула строительных блоков для помощи клетка реагирует на изменение микросреды.[109] Белки, контролирующие воспаление и аутофагию, образуют сеть, которая имеет решающее значение для функций тканей, которая не регулируется при раке: в раковых клетках аберрантно экспрессируемые и мутантные белки увеличивают зависимость выживания клеток от «перестроенной» сети протеолитических систем, защищающих злокачественные клетки от апоптотических белков и от распознавания иммунной системой.[110] Это делает раковые клетки уязвимыми для воздействия на регуляторы аутофагии.

болезнь Паркинсона

болезнь Паркинсона это нейродегенеративный расстройство, частично вызванное гибелью клеток мозг и мозговой ствол клетки во многих ядрах, таких как черная субстанция. Болезнь Паркинсона характеризуется включениями белка, называемого альфа-синуклиеном (тельца Леви), в пораженные нейроны, которые клетки не могут разрушить. Считается, что нарушение регуляции пути аутофагии и мутации аллелей, регулирующих аутофагию, вызывают нейродегенеративные заболевания.[нужна цитата ] Аутофагия необходима для выживания нейронов.[нужна цитата ] Без эффективной аутофагии нейроны собирают агрегаты убиквитинированного белка и разлагаются.[нужна цитата ] Убиквитинированные белки - это белки, которые были помечены убиквитином для разложения. Мутации аллелей синуклеина приводят к увеличению pH лизосом и ингибированию гидролаз. В результате снижается способность лизосом к деградации. Есть несколько генетических мутаций, связанных с заболеванием, включая потерю функции. РОЗОВЫЙ1[111] и Паркин.[112] Утрата функции этих генов может привести к повреждению митохондриальных скоплений и белковых агрегатов, что может привести к клеточной дегенерации. Митохондрии вызывают болезнь Паркинсона. При идиопатической болезни Паркинсона заболевание обычно вызывается дисфункциональными митохондриями, клеточным окислительным стрессом, аутофагическими изменениями и агрегацией белков. Это может привести к набуханию и деполяризации митохондрий.[113]

Значение аутофагии как мишени для лекарств

Поскольку нарушение регуляции аутофагии участвует в патогенез Из широкого спектра заболеваний прилагаются большие усилия для выявления и описания небольших синтетических или природных молекул, которые могут его регулировать.[114]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Liddell HG, Скотт Р., Jone HS. "αὐτό-φαγος". Греко-английский лексикон. tufts.edu. Получено 6 сентября 2018.
  2. ^ Liddell HG, Скотт Р., Jone HS. "κύτος". Греко-английский лексикон. tufts.edu. Получено 6 сентября 2018.
  3. ^ а б c Клионский DJ (август 2008 г.). «Возвращение к аутофагии: разговор с Кристианом де Дювом». Аутофагия. 4 (6): 740–3. Дои:10.4161 / авто.6398. PMID  18567941.
  4. ^ Mizushima N, Komatsu M (ноябрь 2011 г.). «Аутофагия: обновление клеток и тканей». Ячейка. 147 (4): 728–41. Дои:10.1016 / j.cell.2011.10.026. PMID  22078875.
  5. ^ Кобаяши С (2015). «Выбирайте деликатно и повторно используйте адекватно: недавно открытый процесс аутофагии». Биологический и фармацевтический бюллетень. 38 (8): 1098–103. Дои:10.1248 / bpb.b15-00096. PMID  26235572.
  6. ^ а б Джаджадикерта, Элвин; Кешри, Свати; Павел, Марьяна; Престил, Райан; Райан, Лаура; Рубинштейн, Дэвид К. (2020-04-03). «Индукция аутофагии как терапевтическая стратегия нейродегенеративных заболеваний». Журнал молекулярной биологии. 432 (8): 2799–2821. Дои:10.1016 / j.jmb.2019.12.035. ISSN  1089-8638. PMID  31887286.
  7. ^ Леви, Джин М. Малкахи; Башни, Кристина Г .; Торберн, Эндрю (сентябрь 2017 г.). «Ориентация на аутофагию при раке». Обзоры природы. Рак. 17 (9): 528–542. Дои:10.1038 / nrc.2017.53. ISSN  1474-1768. ЧВК  5975367. PMID  28751651.
  8. ^ а б c Мидзусима Н., Ёсимори Т., Осуми Ю. (10 ноября 2011 г.). «Роль белков Atg в формировании аутофагосом». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития. 27 (1): 107–32. Дои:10.1146 / annurev-cellbio-092910-154005. PMID  21801009.
  9. ^ а б Xie Z, Klionsky DJ (октябрь 2007 г.). «Формирование аутофагосом: основные машины и адаптации». Природа клеточной биологии. 9 (10): 1102–9. Дои:10.1038 / ncb1007-1102. PMID  17909521. S2CID  26402002.
  10. ^ Ктистакис Н.Т. (2017). "Похвала М. Ансельмье, который впервые использовал термин" аутофагия "в 1859 г.". Аутофагия. 13 (12): 2015–2017. Дои:10.1080/15548627.2017.1367473. ЧВК  5788564. PMID  28837378.
  11. ^ а б c Клионский Д. Д., Куэва Р., Явер Д. С. (октябрь 1992 г.). «Аминопептидаза I Saccharomyces cerevisiae локализуется в вакуоли независимо от секреторного пути». Журнал клеточной биологии. 119 (2): 287–99. Дои:10.1083 / jcb.119.2.287. ЧВК  2289658. PMID  1400574.
  12. ^ а б c Такешиге К., Баба М., Цубои С., Нода Т., Осуми Ю. (октябрь 1992 г.). «Аутофагия у дрожжей продемонстрирована с помощью мутантов с дефицитом протеиназы и условий для ее индукции». Журнал клеточной биологии. 119 (2): 301–11. Дои:10.1083 / jcb.119.2.301. ЧВК  2289660. PMID  1400575.
  13. ^ а б c Тамм М., Эгнер Р., Кох Б., Шлумпбергер М., Штрауб М., Винхейс М., Вольф Д.Х. (август 1994 г.). «Выделение мутантов аутофагоцитоза Saccharomyces cerevisiae». Письма FEBS. 349 (2): 275–80. Дои:10.1016/0014-5793(94)00672-5. PMID  8050581. S2CID  26072787.
  14. ^ а б c Цукада М., Осуми Ю. (октябрь 1993 г.). «Выделение и характеристика дефектных по аутофагии мутантов Saccharomyces cerevisiae». Письма FEBS. 333 (1–2): 169–74. Дои:10.1016 / 0014-5793 (93) 80398-e. PMID  8224160. S2CID  46017791.
  15. ^ а б c Harding TM, Morano KA, Scott SV, Klionsky DJ (ноябрь 1995 г.). «Выделение и характеристика дрожжевых мутантов в цитоплазме для пути нацеливания на белок вакуолей». Журнал клеточной биологии. 131 (3): 591–602. Дои:10.1083 / jcb.131.3.591. ЧВК  2120622. PMID  7593182.
  16. ^ а б «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2016 г.». Нобелевский фонд. 3 октября 2016 г.. Получено 3 октября 2016.
  17. ^ Эшфорд Т.П., Портер К.Р. (январь 1962 г.). «Компоненты цитоплазмы в лизосомах печеночных клеток». Журнал клеточной биологии. 12 (1): 198–202. Дои:10.1083 / jcb.12.1.198. ЧВК  2106008. PMID  13862833.
  18. ^ Hruban Z, Spargo B, Swift H, Wissler RW, Kleinfeld RG (июнь 1963 г.). «Очаговая деградация цитоплазмы». Американский журнал патологии. 42 (6): 657–83. ЧВК  1949709. PMID  13955261.
  19. ^ Детер Р.Л., Баудуин П., Де Дуве С. (ноябрь 1967 г.). «Участие лизосом в клеточной аутофагии, индуцированной глюкагоном в печени крыс». Журнал клеточной биологии. 35 (2): C11–6. Дои:10.1083 / jcb.35.2.c11. ЧВК  2107130. PMID  6055998.
  20. ^ Детер Р.Л., Де Дуве С. (май 1967 г.). «Влияние глюкагона, индуктора клеточной аутофагии, на некоторые физические свойства лизосом печени крыс». Журнал клеточной биологии. 33 (2): 437–49. Дои:10.1083 / jcb.33.2.437. ЧВК  2108350. PMID  4292315.
  21. ^ de Duve C (декабрь 1983 г.). «Возвращение к лизосомам». Европейский журнал биохимии. 137 (3): 391–7. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1983.tb07841.x. PMID  6319122.
  22. ^ Данн В.А., Шредер Л.А., Арис JP (2013). «Исторический обзор аутофагии». В Ван Х (ред.). Аутофагия и рак. Springer. С. 3–4. ISBN  9781461465614.
  23. ^ Harding TM, Hefner-Gravink A, Thumm M, Klionsky DJ (июль 1996 г.). «Генетическое и фенотипическое совпадение между аутофагией и цитоплазмой для пути нацеливания на белок вакуолей». Журнал биологической химии. 271 (30): 17621–4. Дои:10.1074 / jbc.271.30.17621. PMID  8663607.
  24. ^ Скотт С. В., Хефнер-Гравинк А., Морано К. А., Нода Т., Осуми Ю., Клионски Д. Д. (октябрь 1996 г.). «Нацеливание из цитоплазмы в вакуоль и аутофагия используют один и тот же механизм для доставки белков в дрожжевую вакуоль». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (22): 12304–8. Bibcode:1996PNAS ... 9312304S. Дои:10.1073 / пнас.93.22.12304. ЧВК  37986. PMID  8901576.
  25. ^ Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A, Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y (октябрь 2003 г.). «Единая номенклатура генов дрожжевой аутофагии». Клетка развития. 5 (4): 539–45. Дои:10.1016 / с1534-5807 (03) 00296-х. PMID  14536056.
  26. ^ Ван Норден Р., Ледфорд Х. (октябрь 2016 г.). "Нобелевская премия по медицине за исследование того, как клетки питаются сами собой.'". Природа. 538 (7623): 18–19. Bibcode:2016Натура.538 ... 18В. Дои:10.1038 / природа.2016.20721. PMID  27708326.
  27. ^ Лян XH, Джексон С., Симан М., Браун К., Кемпкес Б., Хибшош Х., Левин Б. (декабрь 1999 г.). «Индукция аутофагии и ингибирование онкогенеза беклином 1». Природа. 402 (6762): 672–6. Bibcode:1999Натура 402..672л. Дои:10.1038/45257. PMID  10604474. S2CID  4423132.
  28. ^ «Аутофагия при стрессе, развитии и болезнях, 2003, Конференция по исследованиям Гордона».
  29. ^ «Аутофагия в здоровье и болезнях (Z3), 2007, симпозиумы Keystone по молекулярной и клеточной биологии».
  30. ^ БАЗИО, Леонид. Автофагия: livro I Tempos Sombrios. Бразилиа: Amazon, 2018. ISBN  978-85-923882-1-8
  31. ^ а б Ли Дж., Джордано С., Чжан Дж. (Январь 2012 г.). «Аутофагия, митохондрии и окислительный стресс: перекрестные помехи и редокс-сигналы». Биохимический журнал. 441 (2): 523–40. Дои:10.1042 / BJ20111451. ЧВК  3258656. PMID  22187934.
  32. ^ а б c d Мидзусима Н., Осуми Ю., Йошимори Т. (декабрь 2002 г.). «Формирование аутофагосом в клетках млекопитающих». Структура и функции клеток. 27 (6): 421–9. Дои:10.1247 / csf.27.421. PMID  12576635.
  33. ^ а б Юле Р.Дж., Нарендра Д.П. (январь 2011 г.). «Механизмы митофагии». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 12 (1): 9–14. Дои:10.1038 / nrm3028. ЧВК  4780047. PMID  21179058.
  34. ^ Ding WX, Yin XM (июль 2012 г.). «Митофагия: механизмы, патофизиологические роли и анализ». Биологическая химия. 393 (7): 547–64. Дои:10.1515 / hsz-2012-0119. ЧВК  3630798. PMID  22944659.
  35. ^ а б Лю К., Чайя MJ (январь 2013 г.). «Регулирование липидных запасов и метаболизма липофагией». Гибель клеток и дифференциация. 20 (1): 3–11. Дои:10.1038 / cdd.2012.63. ЧВК  3524634. PMID  22595754.
  36. ^ Тилль А., Лахани Р., Бернетт С.Ф., Субрамани С. (2012). «Пексофагия: избирательная деградация пероксисом». Международный журнал клеточной биологии. 2012: 512721. Дои:10.1155/2012/512721. ЧВК  3320016. PMID  22536249.
  37. ^ Лей Л. (март 2017 г.). «Хлорофагия: предотвращение солнечных ожогов». Природа Растения. 3 (3): 17026. Дои:10.1038 / nplants.2017.26. PMID  28248315. S2CID  30079770.
  38. ^ Ан Х, Харпер Дж. У. (февраль 2018 г.). «Систематический анализ рибофагии в клетках человека выявляет поток свидетелей во время избирательной аутофагии». Природа клеточной биологии. 20 (2): 135–143. Дои:10.1038 / с41556-017-0007-х. ЧВК  5786475. PMID  29230017.
  39. ^ а б Левин Б., Мидзусима Н., Virgin HW (январь 2011 г.). «Аутофагия в иммунитете и воспаление». Природа. 469 (7330): 323–35. Bibcode:2011Натура.469..323л. Дои:10.1038 / природа09782. ЧВК  3131688. PMID  21248839.
  40. ^ а б c Česen MH, Pegan K, Spes A, Turk B (июль 2012 г.). «Лизосомные пути к гибели клеток и их терапевтическое применение». Экспериментальные исследования клеток. 318 (11): 1245–51. Дои:10.1016 / j.yexcr.2012.03.005. PMID  22465226.[постоянная мертвая ссылка ]
  41. ^ а б Хомма, К. (2011). «Список белков и трехмерных структур, связанных с аутофагией». База данных аутофагии. 290. Архивировано из оригинал на 2012-08-01. Получено 2012-10-08.
  42. ^ Кастро-Обрегон С (2010). «Открытие лизосом и аутофагии». Природное образование. 3 (9): 49.
  43. ^ Bandyopadhyay U, Kaushik S, Varticovski L, Cuervo AM (сентябрь 2008 г.). «Опосредованный шапероном рецептор аутофагии организует динамические белковые комплексы на лизосомальной мембране». Молекулярная и клеточная биология. 28 (18): 5747–63. Дои:10.1128 / MCB.02070-07. ЧВК  2546938. PMID  18644871.
  44. ^ Уорд С., Мартинес-Лопес Н., Оттен Э. Г., Кэрролл Б., Мэтцель Д., Сингх Р., Саркар С., Корольчук В. И. (апрель 2016 г.). «Аутофагия, липофагия и лизосомальные нарушения накопления липидов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1861 (4): 269–84. Дои:10.1016 / j.bbalip.2016.01.006. PMID  26778751.
  45. ^ Эландер П.Н., Минина Е.А., Божков П.В. (март 2018). «Аутофагия в обороте липидных запасов: сравнение между королевствами». Журнал экспериментальной ботаники. 69 (6): 1301–1311. Дои:10.1093 / jxb / erx433. PMID  29309625.
  46. ^ ван Зютфен Т., Тодде В., де Бур Р., Крейм М., Хофбауэр Х. Ф., Волински Х., Винхуис М., ван дер Клей И. Дж., Кольвейн С. Д. (январь 2014 г.). «Аутофагия липидных капель дрожжей Saccharomyces cerevisiae». Молекулярная биология клетки. 25 (2): 290–301. Дои:10.1091 / mbc.E13-08-0448. ЧВК  3890349. PMID  24258026.
  47. ^ Сингх Р., Кошик С., Ван И, Сян Ю., Новак И., Комацу М., Танака К., Куэрво А. М., Чая М. Дж. (Апрель 2009 г.). «Аутофагия регулирует липидный обмен». Природа. 458 (7242): 1131–5. Bibcode:2009 Натур.458.1131S. Дои:10.1038 / природа07976. ЧВК  2676208. PMID  19339967.
  48. ^ а б Klionsky DJ (сентябрь 2012 г.). «Послушайте, люди, Атг» - это сокращение от «связанный с аутофагией».. Аутофагия. 8 (9): 1281–2. Дои:10.4161 / авто.21812. ЧВК  3442874. PMID  22889836.
  49. ^ а б Lamb CA, Yoshimori T, Tooze SA (декабрь 2013 г.). «Аутофагосома: происхождение неизвестно, комплекс биогенеза». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 14 (12): 759–74. Дои:10.1038 / nrm3696. PMID  24201109. S2CID  24083190.
  50. ^ Рассел Р. К., Юань Х. Х., Гуань К. Л. (январь 2014 г.). «Регулирование аутофагии с помощью передачи сигналов питательных веществ». Клеточные исследования. 24 (1): 42–57. Дои:10.1038 / cr.2013.166. ЧВК  3879708. PMID  24343578.
  51. ^ Chan EY (сентябрь 2012 г.). «Регулирование и функция некоординированных 51-подобных киназных белков». Антиоксиданты и редокс-сигналы. 17 (5): 775–85. Дои:10.1089 / ars.2011.4396. PMID  22074133.
  52. ^ Рассел Р.К., Тиан И, Юань Х., Парк Х.В., Чанг Й.Й., Ким Дж., Ким Х., Нойфельд Т.П., Диллин А., Гуан К.Л. (июль 2013 г.). «ULK1 вызывает аутофагию, фосфорилируя Beclin-1 и активируя липидкиназу VPS34». Природа клеточной биологии. 15 (7): 741–50. Дои:10.1038 / ncb2757. ЧВК  3885611. PMID  23685627.
  53. ^ Итакура Э., Киши С., Иноуэ К., Мидзусима Н. (декабрь 2008 г.). «Беклин 1 образует два различных комплекса фосфатидилинозитол-3-киназы с Atg14 и UVRAG млекопитающих». Молекулярная биология клетки. 19 (12): 5360–72. Дои:10.1091 / mbc.E08-01-0080. ЧВК  2592660. PMID  18843052.
  54. ^ Кан Р, Зе Х. Дж., Лотце М. Т., Тан Д. (апрель 2011 г.). «Сеть Beclin 1 регулирует аутофагию и апоптоз». Гибель клеток и дифференциация. 18 (4): 571–80. Дои:10.1038 / cdd.2010.191. ЧВК  3131912. PMID  21311563.
  55. ^ Ди Бартоломео С, Корацца М, Нацио Ф, Оливерио С, Лиси Дж., Антониоли М, Пальярини В, Маттеони С, Фуоко С, Джунта Л., Д'Амелио М, Нардаччи Р, Романьоли А, Пьячентини М, Чеккони Ф, Фимиа Джи (Октябрь 2010 г.). «Динамическое взаимодействие AMBRA1 с моторным комплексом динеина регулирует аутофагию млекопитающих». Журнал клеточной биологии. 191 (1): 155–68. Дои:10.1083 / jcb.201002100. ЧВК  2953445. PMID  20921139.
  56. ^ Хара Т., Такамура А., Киши С., Иемура С., Нацумэ Т., Гуан Дж. Л., Мидзусима Н. (май 2008 г.). «FIP200, белок, взаимодействующий с ULK, необходим для образования аутофагосом в клетках млекопитающих». Журнал клеточной биологии. 181 (3): 497–510. Дои:10.1083 / jcb.200712064. ЧВК  2364687. PMID  18443221.
  57. ^ T. Proikas-Cézanne, Z. Takacs, P. Donnes и O. Kohlbacher, 'Wipi Proteins: Essential Ptdins3p Effectors at the Nascent Autophagosome', J Cell Sci, 128 (2015), 207-17
  58. ^ Дули ХК, Рази М., Полсон Х.Э., Жирардин С.Е., Уилсон М.И., Туз С.А. (июль 2014 г.). «WIPI2 связывает конъюгацию LC3 с PI3P, образование аутофагосом и очистку от патогенов путем привлечения Atg12-5-16L1». Молекулярная клетка. 55 (2): 238–52. Дои:10.1016 / j.molcel.2014.05.021. ЧВК  4104028. PMID  24954904.
  59. ^ Ханада Т., Нода Н.Н., Сатоми Ю., Ичимура Ю., Фудзиока Ю., Такао Т., Инагаки Ф., Осуми Ю. (декабрь 2007 г.). «Конъюгат Atg12-Atg5 обладает новой E3-подобной активностью в отношении липидирования белков при аутофагии». Журнал биологической химии. 282 (52): 37298–302. Дои:10.1074 / jbc.C700195200. PMID  17986448.
  60. ^ Кабея Ю., Мидзусима Н., Ямамото А., Оситани-Окамото С., Осуми Ю., Йошимори Т. (июнь 2004 г.). «LC3, GABARAP и GATE16 локализуются на мембране аутофагосомы в зависимости от образования формы II». Журнал клеточной науки. 117 (Pt 13): 2805–12. Дои:10.1242 / jcs.01131. PMID  15169837.
  61. ^ Фудзита Н., Хаяси-Нишино М., Фукумото Х., Омори Х., Ямамото А., Нода Т., Йошимори Т. (ноябрь 2008 г.). «Мутант Atg4B препятствует липидированию паралогов LC3 и вызывает дефекты закрытия аутофагосом». Молекулярная биология клетки. 19 (11): 4651–9. Дои:10.1091 / mbc.e08-03-0312. ЧВК  2575160. PMID  18768752.
  62. ^ Пак С., Чой С.Г., Ю С.М., Сон Дж.Х., Юнг Ю.К. (2014). «Холиндегидрогеназа взаимодействует с SQSTM1 / p62, рекрутируя LC3 и стимулируя митофагию». Аутофагия. 10 (11): 1906–20. Дои:10.4161 / авто.32177. ЧВК  4502719. PMID  25483962.
  63. ^ Фейдер CM, Санчес Д.Г., Местре МБ, Коломбо, штат Мичиган (декабрь 2009 г.). «TI-VAMP / VAMP7 и VAMP3 / целлубревин: два белка v-SNARE, участвующие в определенных этапах аутофагии / мультивезикулярных путей тела». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 1793 (12): 1901–16. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2009.09.011. PMID  19781582.
  64. ^ Фурута Н., Фудзита Н., Нода Т., Йошимори Т., Амано А. (март 2010 г.). «Комбинированные рецепторные белки VAMP8 и Vti1b растворимого растворимого N-этилмалеимид-чувствительного фактора прикрепления к фактору опосредуют слияние антимикробных и канонических аутофагосом с лизосомами». Молекулярная биология клетки. 21 (6): 1001–10. Дои:10.1091 / mbc.e09-08-0693. ЧВК  2836953. PMID  20089838.
  65. ^ Ким Ю.М., Чжон Ч., Со М, Ким Е.К., Пак Дж.М., Бэ СС, Ким Д.Х. (январь 2015 г.). «mTORC1 фосфорилирует UVRAG, чтобы отрицательно регулировать созревание аутофагосом и эндосом». Молекулярная клетка. 57 (2): 207–18. Дои:10.1016 / j.molcel.2014.11.013. ЧВК  4304967. PMID  25533187.
  66. ^ Лян С., Ли Дж.С., Инн К.С., Гак М.Ю., Ли К., Робертс Э.А., Вернь И., Деретич В., Фэн П., Акадзава С., Юнг Дж. (Июль 2008 г.). «Beclin1-связывающий UVRAG нацелен на комплекс Vps класса C для координации созревания аутофагосом и переноса эндоцитов». Природа клеточной биологии. 10 (7): 776–87. Дои:10.1038 / ncb1740. ЧВК  2878716. PMID  18552835.
  67. ^ Сату К., Нода Н.Н., Кумета Х., Фудзиока Ю., Мидзусима Н., Осуми Ю., Инагаки Ф. (май 2009 г.). «Структура комплекса Atg4B-LC3 раскрывает механизм процессинга и делипидации LC3 во время аутофагии». Журнал EMBO. 28 (9): 1341–50. Дои:10.1038 / emboj.2009.80. ЧВК  2683054. PMID  19322194.
  68. ^ Янг З., Хуанг Дж., Гэн Дж., Наир У., Клионски Диджей (декабрь 2006 г.). «Atg22 перерабатывает аминокислоты, чтобы связать функции разложения и рециркуляции аутофагии». Молекулярная биология клетки. 17 (12): 5094–104. Дои:10.1091 / mbc.e06-06-0479. ЧВК  1679675. PMID  17021250.
  69. ^ Ессенкызы А, Салиев Т, Жаналиева М, Нургожин Т (2020). «Полифенолы как миметики ограничения калорийности и индукторы аутофагии в исследованиях старения». Питательные вещества (журнал). 12 (5): 1344. Дои:10.3390 / nu12051344. ЧВК  7285205. PMID  32397145.
  70. ^ Ли И. Х., Цао Л., Мостославский Р., Ломбард Д. Б., Лю Дж., Брунс Н. Э., Цокос М., Альт Ф. В., Финкель Т. (март 2008 г.). «Роль НАД-зависимой деацетилазы Sirt1 в регуляции аутофагии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (9): 3374–89. Bibcode:2008ПНАС..105.3374Л. Дои:10.1073 / pnas.0712145105. ЧВК  2265142. PMID  18296641.
  71. ^ Реджиори Ф., Клионский DJ (февраль 2002 г.). «Аутофагия в эукариотической клетке». Эукариотическая клетка. 1 (1): 11–21. Дои:10.1128 / EC.01.1.11-21.2002. ЧВК  118053. PMID  12455967.
  72. ^ Клионский Д. Д., Эмр С. Д. (декабрь 2000 г.). «Аутофагия как регулируемый путь клеточной деградации». Наука. 290 (5497): 1717–21. Bibcode:2000Sci ... 290,1717K. Дои:10.1126 / science.290.5497.1717. ЧВК  2732363. PMID  11099404.
  73. ^ Левин Б., Клионский DJ (апрель 2004 г.). «Развитие путем самопереваривания: молекулярные механизмы и биологические функции аутофагии». Клетка развития. 6 (4): 463–77. Дои:10.1016 / S1534-5807 (04) 00099-1. PMID  15068787.
  74. ^ Кума А., Хатано М., Мацуи М., Ямамото А., Накая Х., Йошимори Т., Осуми Ю., Токухиса Т., Мидзусима Н. и др. (Декабрь 2004 г.). «Роль аутофагии в период раннего неонатального голодания». Природа. 432 (7020): 1032–6. Bibcode:2004 Натур. 432.1032K. Дои:10.1038 / природа03029. PMID  15525940. S2CID  4424974.
  75. ^ а б Мидзусима Н., Ямамото А., Мацуи М., Йошимори Т., Осуми И. (март 2004 г.). «Анализ аутофагии in vivo в ответ на голодание с использованием трансгенных мышей, экспрессирующих флуоресцентный маркер аутофагосомы». Молекулярная биология клетки. 15 (3): 1101–11. Дои:10.1091 / mbc.E03-09-0704. ЧВК  363084. PMID  14699058.
  76. ^ а б Цукада М., Осуми Ю. (октябрь 1993 г.). «Выделение и характеристика дефектных по аутофагии мутантов Saccharomyces cerevisiae». Письма FEBS. 333 (1–2): 169–74. Дои:10.1016 / 0014-5793 (93) 80398-E. PMID  8224160. S2CID  46017791.
  77. ^ Гутьеррес М.Г., Мастер СС, Сингх С.Б., Тейлор Г.А., Коломбо М.И., Деретич В. (декабрь 2004 г.). «Аутофагия - это защитный механизм, ингибирующий выживаемость БЦЖ и Mycobacterium tuberculosis в инфицированных макрофагах». Ячейка. 119 (6): 753–66. Дои:10.1016 / j.cell.2004.11.038. PMID  15607973. S2CID  16651183.
  78. ^ Деретич В., Дельгадо М., Вернь И., Мастер С., Де Аро С., Понпуак М., Сингх С. (2009). «Аутофагия в иммунитете против микобактерий туберкулеза: модельная система для анализа иммунологической роли аутофагии». Аутофагия при инфекции и иммунитете. Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 335. С. 169–88. Дои:10.1007/978-3-642-00302-8_8. ISBN  978-3-642-00301-1. ЧВК  2788935. PMID  19802565.
  79. ^ Джексон В. Т., Гиддингс Т. Х., Тейлор М. П., Мулиньяве С., Рабинович М., Копито Р. Р., Киркегаард К. (май 2005 г.). «Подрыв клеточного аутофагосомного аппарата вирусами РНК». PLOS Биология. 3 (5): e156. Дои:10.1371 / journal.pbio.0030156. ЧВК  1084330. PMID  15884975. открытый доступ
  80. ^ а б Терстон Т.Л., Вандел депутат, фон Мюлинен Н., Фоглейн А., Рандоу Ф. (январь 2012 г.). «Галектин 8 нацелен на поврежденные везикулы для аутофагии, чтобы защитить клетки от бактериального вторжения». Природа. 482 (7385): 414–8. Bibcode:2012Натура 482..414Т. Дои:10.1038 / природа10744. ЧВК  3343631. PMID  22246324.
  81. ^ Cuervo AM, Bergamini E, Brunk UT, Dröge W, Ffrench M, Terman A (2005). «Аутофагия и старение: важность поддержания« чистых »клеток». Аутофагия. 1 (3): 131–40. Дои:10.4161 / авто.1.3.2017. PMID  16874025.
  82. ^ Чаухан С., Кумар С., Джайн А., Понпуак М., Мадд М. Х., Кимура Т., Чой С.В., Петерс Р., Манделл М., Бруун Дж. А., Йохансен Т., Деретич В. (октябрь 2016 г.). «TRIMs и галектины взаимодействуют во всем мире, а TRIM16 и галектин-3 совместно управляют аутофагией в гомеостазе повреждения эндомембраны». Клетка развития. 39 (1): 13–27. Дои:10.1016 / j.devcel.2016.08.003. ЧВК  5104201. PMID  27693506.
  83. ^ Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A, Gu Y, Kumar S, Choi SW, Peters R, Mudd MH, Allers L, Salemi M, Phinney B, Johansen T., Deretic V (апрель 2018 г.). «Галектины контролируют mTOR в ответ на повреждение эндомембраны». Молекулярная клетка. 70 (1): 120–135.e8. Дои:10.1016 / j.molcel.2018.03.009. ЧВК  5911935. PMID  29625033.
  84. ^ а б c Тавассолы I (2015). Динамика решения клеточной судьбы, опосредованная взаимодействием аутофагии и апоптоза в раковых клетках. Тезисы Спрингера. Издательство Springer International. Дои:10.1007/978-3-319-14962-2. ISBN  978-3-319-14962-2. S2CID  89307028.
  85. ^ Цудзимото Ю., Симидзу С. (ноябрь 2005 г.). «Другой способ умереть: аутофагическая запрограммированная смерть клеток». Гибель клеток и дифференциация. 12 Дополнение 2 (Дополнение 2): 1528–34. Дои:10.1038 / sj.cdd.4401777. PMID  16247500.
  86. ^ Шварц Л.М., Смит С.В., Джонс М.Э., Осборн Б.А. (февраль 1993 г.). «Все ли запрограммированные смерти клеток происходят через апоптоз?». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 90 (3): 980–4. Bibcode:1993ПНАС ... 90..980С. Дои:10.1073 / пнас.90.3.980. ЧВК  45794. PMID  8430112.
  87. ^ Датан Э., Ширазян А., Бенджамин С., Матасов Д., Тинари А., Малорни В., Локшин Р. А., Гарсия-Састре А., Закери З. (март 2014 г.). «Передача сигналов mTOR / p70S6K отличает рутинную аутофагию поддерживающего уровня от гибели аутофагических клеток во время инфекции гриппа A». Вирусология. 452–453 (март 2014 г.): 175–190. Дои:10.1016 / j.virol.2014.01.008. ЧВК  4005847. PMID  24606695.
  88. ^ а б c He C, Bassik MC, Moresi V, Sun K, Wei Y, Zou Z, An Z, Loh J, Fisher J, Sun Q, Korsmeyer S, Packer M, May HI, Hill JA, Virgin HW, Gilpin C, Xiao G , Bassel-Duby R, Scherer PE, Levine B и др. (Январь 2012 г.). «Регулируемая BCL2 аутофагия, индуцированная физическими упражнениями, необходима для гомеостаза мышечной глюкозы». Природа. 481 (7382): 511–5. Bibcode:2012Натура.481..511H. Дои:10.1038 / природа10758. ЧВК  3518436. PMID  22258505.
  89. ^ а б Наир У, Клионский DJ (декабрь 2011). «Активация аутофагии необходима для гомеостаза мышц во время физических упражнений». Аутофагия. 7 (12): 1405–6. Дои:10.4161 / авто.7.12.18315. ЧВК  3288013. PMID  22082869.
  90. ^ а б Грумати П., Колетто Л., Скьявинато А., Кастаньяро С., Бертаджа Е., Сандри М., Боналдо П. (декабрь 2011 г.). «Физические упражнения стимулируют аутофагию в нормальных скелетных мышцах, но вредны для мышц с дефицитом коллагена VI». Аутофагия. 7 (12): 1415–23. Дои:10.4161 / авто.7.12.17877. ЧВК  3288016. PMID  22024752.
  91. ^ а б Арндт В., Дик Н., Таво Р., Драйзейдлер М., Венцель Д., Гессе М., Фюрст Д. О., Сафтиг П., Сен Р., Флейшманн Б. К., Хох М., Хёфельд Дж. (Январь 2010 г.). «Избирательная аутофагия с помощью шаперонов необходима для поддержания мышц». Текущая биология. 20 (2): 143–8. Дои:10.1016 / j.cub.2009.11.022. PMID  20060297. S2CID  8885338.
  92. ^ Ulbricht A, Eppler FJ, Tapia VE, van der Ven PF, Hampe N, Hersch N, Vakeel P, Stadel D, Haas A, Saftig P, Behrends C, Fürst DO, Volkmer R, Hoffmann B, Kolanus W., Höhfeld J ( Март 2013 г.). «Клеточная механотрансдукция основана на аутофагии, вызванной напряжением и сопровождаемой шаперонами». Текущая биология. 23 (5): 430–5. Дои:10.1016 / j.cub.2013.01.064. PMID  23434281.
  93. ^ Карамес Б., Танигучи Н., Оцуки С., Бланко Ф.Дж., Лотц М. (март 2010 г.). «Аутофагия - это защитный механизм в нормальном хряще, и его потеря, связанная со старением, связана с гибелью клеток и остеоартритом». Артрит и ревматизм. 62 (3): 791–801. Дои:10.1002 / арт.27305. ЧВК  2838960. PMID  20187128.
  94. ^ Карамес Б., Танигучи Н., Сейно Д., Бланко Ф. Дж., Д'Лима Д., Лотц М. (апрель 2012 г.). «Механическое повреждение подавляет регуляторы аутофагии, а фармакологическая активация аутофагии приводит к хондропротекции». Артрит и ревматизм. 64 (4): 1182–92. Дои:10.1002 / арт.33444. ЧВК  3288456. PMID  22034068.
  95. ^ Карамес Б., Ольмер М., Kiosses WB, Lotz MK (июнь 2015 г.). «Связь дефектов аутофагии с повреждением хряща во время старения суставов на мышиной модели». Артрит и ревматология. 67 (6): 1568–76. Дои:10.1002 / арт.39073. ЧВК  4446178. PMID  25708836.
  96. ^ а б Фуруя, Н., Лян, X.H. и Левин, Б. 2004. Аутофагия и рак. В аутофагии. Д.Дж. Клионский редактор. Landes Bioscience. Джорджтаун, Техас, США. 244-253.
  97. ^ Vlahopoulos S, Critselis E, Voutsas IF, Perez SA, Moschovi M, Baxevanis CN, Chrousos GP (2014). «Новое применение старых препаратов? Предполагаемые цели хлорохинов в терапии рака». Текущие цели в отношении лекарств. 15 (9): 843–51. Дои:10.2174/1389450115666140714121514. PMID  25023646.
  98. ^ Ку Икс, Ю Дж., Бхагат Дж., Фуруя Н., Хибшош Х., Троксель А, Розен Дж., Эскелинен Э.Л., Мидзусима Н., Осуми Й., Катторетти Дж., Левин Б. и др. (Декабрь 2003 г.). «Содействие онкогенезу путем гетерозиготного нарушения гена аутофагии беклина 1». Журнал клинических исследований. 112 (12): 1809–20. Дои:10.1172 / JCI20039. ЧВК  297002. PMID  14638851.
  99. ^ Лян XH, Джексон С., Симан М., Браун К., Кемпкес Б., Хибшуш Н., Левин Б. и др. (Декабрь 1999 г.). «Индукция аутофагии и ингибирование онкогенеза беклином 1». Природа. 402 (6762): 672–6. Bibcode:1999Натура 402..672л. Дои:10.1038/45257. PMID  10604474. S2CID  4423132.
  100. ^ Duran A, Linares JF, Galvez AS, Wikenheiser K, Flores JM, Diaz-Meco MT, Moscat J и др. (Апрель 2008 г.). «Адаптер передачи сигналов р62 является важным медиатором NF-kappaB в онкогенезе». Раковая клетка. 13 (4): 343–54. Дои:10.1016 / j.ccr.2008.02.001. PMID  18394557.
  101. ^ а б c Паглин С., Холлистер Т., Делохери Т., Хакетт Н., МакМахилл М., Сфикас Е., Доминго Д., Яхалом Дж. (Январь 2001 г.).«Новый ответ раковых клеток на радиацию включает аутофагию и образование кислых пузырьков». Исследования рака. 61 (2): 439–44. PMID  11212227.
  102. ^ Dökümcü K, Simonian M, Farahani RM (октябрь 2018 г.). «miR4673 улучшает фитнес-профиль неопластических клеток за счет индукции аутофагии». Смерть и болезнь клеток. 9 (11): 1068. Дои:10.1038 / s41419-018-1088-6. ЧВК  6195512. PMID  30341280.
  103. ^ а б c Джин С, Уайт Э (2007). «Роль аутофагии при раке: управление метаболическим стрессом». Аутофагия. 3 (1): 28–31. Дои:10.4161 / авто.3269. ЧВК  2770734. PMID  16969128.
  104. ^ а б c Ян ZJ, Chee CE, Huang S, Sinicrope FA (сентябрь 2011 г.). «Роль аутофагии при раке: терапевтическое значение». Молекулярная терапия рака. 10 (9): 1533–41. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-11-0047. ЧВК  3170456. PMID  21878654.
  105. ^ а б c Тавассоли И., Пармар Дж., Шаджахан-Хак А. Н., Кларк Р., Бауман В. Т., Тайсон Дж. Дж. (Апрель 2015 г.). «Динамическое моделирование взаимодействия между аутофагией и апоптозом в клетках млекопитающих». CPT: фармакометрия и системная фармакология. 4 (4): 263–72. Дои:10.1002 / psp4.29. ЧВК  4429580. PMID  26225250.
  106. ^ Разаги А., Хайманн К., Шеффер П.М., Гибсон С.Б. (февраль 2018 г.). «Отрицательные регуляторы путей гибели клеток при раке: взгляд на биомаркеры и таргетную терапию». Апоптоз. 23 (2): 93–112. Дои:10.1007 / s10495-018-1440-4. PMID  29322476. S2CID  3424489.
  107. ^ Кэдвелл К. (ноябрь 2016 г.). «Перекрестные помехи между аутофагией и воспалительными сигнальными путями: баланс защиты и гомеостаза». Обзоры природы. Иммунология. 16 (11): 661–675. Дои:10.1038 / нет.2016.100. ЧВК  5343289. PMID  27694913.
  108. ^ Меджитов Р. (июль 2008 г.). «Происхождение и физиологические роли воспаления». Природа. 454 (7203): 428–35. Bibcode:2008Натура.454..428М. Дои:10.1038 / природа07201. PMID  18650913. S2CID  205214291.
  109. ^ Тан П, Йе Й, Мао Дж, Хэ Л. (2019). «Аутофагия и иммунные заболевания». Достижения экспериментальной медицины и биологии. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 1209: 167–179. Дои:10.1007/978-981-15-0606-2_10. ISBN  978-981-15-0605-5. PMID  31728870.
  110. ^ Варисли Л., Цен О, Влахопулос С. (март 2020 г.). «Рассмотрение фармакологических эффектов хлорохина при лечении рака: вмешательство в воспалительные сигнальные пути». Иммунология. 159 (3): 257–278. Дои:10.1111 / imm.13160. ЧВК  7011648. PMID  31782148.
  111. ^ Валенте Е.М., Абу-Слейман П.М., Капуто В., Мукит М.М., Харви К., Гисперт С., Али З., Дель Турко Д., Бентивольо А.Р., Хили Д.Г., Альбанезе А., Нуссбаум Р., Гонсалес-Мальдонадо Р., Деллер Т., Сальви С., Cortelli P, Gilks ​​WP, Latchman DS, Harvey RJ, Dallapiccola B, Auburger G, Wood NW (май 2004 г.). «Наследственная болезнь Паркинсона с ранним началом, вызванная мутациями в PINK1». Наука. 304 (5674): 1158–60. Bibcode:2004Научный ... 304.1158V. Дои:10.1126 / science.1096284. PMID  15087508. S2CID  33630092.
  112. ^ Китада Т., Асакава С., Хаттори Н., Мацумине Х., Ямамура Й., Миношима С., Йокочи М., Мидзуно Ю., Симидзу Н. (апрель 1998 г.). «Мутации в гене паркина вызывают аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм». Природа. 392 (6676): 605–8. Bibcode:1998Натура.392..605K. Дои:10.1038/33416. PMID  9560156. S2CID  4432261.
  113. ^ Эстевес А.Р., Ардуино Д.М., Сильва Д.Ф., Оливейра С.Р., Кардосо С.М. (январь 2011 г.). «Митохондриальная дисфункция: путь к олигомеризации альфа-синуклеина при БП». Болезнь Паркинсона. 2011: 693761. Дои:10.4061/2011/693761. ЧВК  3026982. PMID  21318163.
  114. ^ Мосави М.А., Хаги А., Рахмати М., Танигучи Х., Мокан А., Эчеверрия Дж., Гупта В.К., Цветков Н.Т., Атанасов А.Г. (2018). «Фитохимические вещества как мощные модуляторы аутофагии для лечения рака». Рак Lett. 424: 46–69. Дои:10.1016 / j.canlet.2018.02.030. PMID  29474859.

дальнейшее чтение

внешние ссылки