Рецептор ацетилхолина - Википедия - Acetylcholine receptor

Никотиновый рецептор ацетилхолина структура
Ацетилхолин

An рецептор ацетилхолина (сокращенно АЧР) является интегральный мембранный белок который отвечает на привязку ацетилхолин, а нейротрансмиттер.

Классификация

Как и другие трансмембранные рецепторы, рецепторы ацетилхолина классифицируются в соответствии с их «фармакологией» или в соответствии с их относительным сродством и чувствительностью к различным молекулам. Хотя все рецепторы ацетилхолина по определению реагируют на ацетилхолин, они также реагируют на другие молекулы.

Никотиновые и мускариновые - два основных типа «холинергических» рецепторов.

Типы рецепторов

Молекулярная биология показал, что никотиновые и мускариновые рецепторы принадлежат к разным белковые суперсемейства. Никотиновые рецепторы бывают двух типов: Nm и Nn. Нм[1] расположен в нервно-мышечном соединении, которое вызывает сокращение скелетных мышц посредством потенциал концевой пластины (ЭНП). Nn вызывает деполяризацию вегетативных ганглиев, в результате чего возникает пост-ганглионарный импульс. Никотиновые рецепторы вызывают высвобождение катехоламина из мозгового вещества надпочечников, а также сайт-специфическое возбуждение или торможение в головном мозге. И Nm, и Nn являются Na+ и Ca2+ канал связан, но Nn также связан с дополнительным K+ канал.

нАЧР

Основная статья: Никотиновый рецептор ацетилхолина

НАХР лиганд-ворота ионные каналы, и, как и другие участники "cys-петля " лиганд-управляемый ионный канал надсемейства, состоят из пяти белковые субъединицы симметрично расположены как посохи вокруг ствола. Состав субъединиц сильно варьируется в разных тканях. Каждая субъединица содержит четыре области, которые охватывают мембрану и состоят приблизительно из 20 аминокислот. Область II, которая расположена ближе всего к просвету поры, образует выстилку поры.

Связывание ацетилхолина с N-концом каждой из двух альфа-субъединиц приводит к повороту всех спиралей M2 на 15 °.[2] На стороне цитоплазмы рецептора nAChR есть кольца с высоким отрицательным зарядом, которые определяют специфическую катионную специфичность рецептора и удаляют гидратную оболочку, часто образованную ионами в водном растворе. В промежуточной области рецептора, в просвете поры, валин и лейцин остатки (Val 255 и Leu 251) определяют гидрофобную область, через которую должен пройти дегидратированный ион.[3]

НАХР находится по краям соединительных складок в нервномышечное соединение на постсинаптической стороне; он активируется ацетилхолин выпуск через синапс. Диффузия Na+ и K+ через рецептор вызывает деполяризацию, потенциал концевой пластинки, который открывает напряжение-управляемые натриевые каналы, что позволяет стрелять из потенциал действия и потенциально мышечное сокращение.

МАЧР

Основная статья: Мускариновые рецепторы ацетилхолина

Напротив, МАЧР не являются ионными каналами, а принадлежат суперсемейству Рецепторы, связанные с G-белком которые активируют другие ионные каналы через второй посланник Мускариновый холинэргический рецептор активирует G-белок при связывании с внеклеточным ACh. Альфа-субъединица G-белка активирует гуанилатциклазу (ингибируя эффекты внутриклеточного цАМФ), тогда как бета-гамма-субъединица активирует K-каналы и, следовательно, гиперполяризует клетку. Это вызывает снижение сердечной деятельности.

Фармакология

Модуляторы рецепторов ацетилхолина можно классифицировать по подтипам рецепторов, на которые они действуют:

АХ и его рецепторы
Препарат, средство, медикаментНмNnM1M2M3
АЧ, Карбахол, Метахолин, АЧЭи (Физостигмин, Галантамин, Неостигмин, Пиридостигмин )+++++
Никотин, Варениклин++
Сукцинилхолин+/-
Атракуриум, Векуроний, Тубокурарин, Панкуроний-
Эпибатидин, DMPP+
Триметафан, Мекамиламин, Бупропион, Декстрометофан, Гексаметоний-
Мускарин, Оксотреморин, Бетанехол, Пилокарпин+++
Атропин, Толтеродин, Оксибутинин---
Ведаклидин, Талсаклидин, Ксаномелин, Ипатропиум+
Пирензепин, Телензепин-
Метоктрамин-
Дарифенацин, 4-ВЛАЖНЫЙ, Дарифенацин, Солифенацин-

Роль в здоровье и болезни

Никотиновые рецепторы ацетилхолина могут блокироваться кураре, гексаметоний и токсины, присутствующие в ядах змеи и моллюски, подобно α-бунгаротоксин. Такие препараты, как нервно-мышечные блокаторы обратимо связываются с никотиновыми рецепторами в нервномышечное соединение и обычно используются при анестезии.

Никотиновые рецепторы являются основными медиаторами эффектов никотин. В миастения рецептор в нервно-мышечном соединении нацелен на антитела, что приводит к мышечной слабости. Мускариновые рецепторы ацетилхолина могут быть заблокированы лекарствами. атропин и скополамин.

Врожденный миастенический синдром (CMS) - это наследственное нервно-мышечное заболевание, вызванное дефектами нескольких типов в нервномышечное соединение. Постсинаптические дефекты являются наиболее частой причиной CMS и часто приводят к аномалиям никотиновых рецепторов ацетилхолина. Большинство мутаций, вызывающих CMS, обнаруживается в генах субъединиц AChR.[4]

Из всех мутаций, связанных с CMS, более половины - это мутации в одном из четырех генов, кодирующих субъединицы рецептора ацетилхолина взрослых. Мутации AChR часто приводят к дефициту замыкательной пластинки. Большинство мутаций AChR являются мутациями CHRNE ген. Ген CHRNE кодирует эпсилон-субъединицу AChR. Большинство мутаций представляют собой аутосомно-рецессивные мутации с потерей функции, и в результате возникает дефицит AChR на замыкательной пластинке. CHRNE связан с изменением кинетических свойств AChR.[5] Один тип мутации эпсилон-субъединицы AChR вводит Arg в сайт связывания на границе α / ε-субъединицы рецептора. Добавление катионного Arg в анионное окружение сайта связывания AChR значительно снижает кинетические свойства рецептора. Результатом недавно представленного ARG является 30-кратное снижение аффинности к агонистам, 75-кратное снижение эффективности гейтирования и чрезвычайно ослабленная вероятность открытия канала. Этот тип мутации приводит к чрезвычайно смертельной форме CMS.[6]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ http://image.slidesharecdn.com/anspharmacologyandcholinergics-drdhritiupdated2011-111228115516-phpapp02/95/autonomic-nervous-system-pharmacology-and-cholinergics-updated-2011-drdhriti-65-728.jpg?cb415=138
  2. ^ Дойл Д.А. (2004). «Структурные изменения при стробировании ионного канала». Тенденции Neurosci. 27 (6): 298–302. Дои:10.1016 / j.tins.2004.04.004. PMID  15165732.
  3. ^ Миядзава А., Фудзиёси Ю., Анвин Н. (2003). «Структура и запирающий механизм поры рецептора ацетилхолина». Природа. 423 (6943): 949–55. Дои:10.1038 / природа01748. PMID  12827192.
  4. ^ Cossins, J .; Burke, G .; Максвелл, С .; Spearman, H .; Man, S .; Kuks, J .; Винсент, А .; Palace, J .; Фюрер, Ц .; Бисон, Д. (2006). «Различные молекулярные механизмы, участвующие в дефиците AChR из-за мутаций рапсина». Мозг. 129 (10): 2773–2783. Дои:10.1093 / мозг / awl219. PMID  16945936.
  5. ^ Abicht, A .; Dusl, M .; Gallenmüller, C .; Гергуельчева, В .; Schara, U .; Делла Марина, А .; Wibbeler, E .; Almaras, S .; Михайлова, В .; Von Der Hagen, M .; Huebner, A .; Chaouch, A .; Müller, J. S .; Лохмюллер, Х. (2012). «Врожденные миастенические синдромы: достижения и ограничения фенотипического секвенирования ген за геном в диагностической практике: исследование 680 пациентов». Человеческая мутация. 33 (10): 1474–1484. Дои:10.1002 / humu.22130. PMID  22678886.
  6. ^ Шен, X. -M .; Brengman, J.M .; Эдвардсон, С .; Sine, S.M .; Энгель А.Г. (2012). «Синдром высокофатального быстрого канала, вызванный мутацией субъединицы AChR в сайте связывания агониста». Неврология. 79 (5): 449–454. Дои:10.1212 / WNL.0b013e31825b5bda. ЧВК  3405251. PMID  22592360.

внешняя ссылка