Никотиновый агонист - Википедия - Nicotinic agonist

А никотиновый агонист это препарат, имитирующий действие ацетилхолин (АЧ) при никотиновые рецепторы ацетилхолина (нАХР). NAChR назван из-за его сродства к никотину.

Примеры включают никотин (по определению), ацетилхолин (в эндогенный агонист нАХР), холин, эпибатидин, лобелин, варениклин и цитизин.

История

Химическая структура ABT-418

Никотин веками известен своим опьяняющим действием. Впервые он был выделен в 1828 г. табачное растение немецкими химиками Поссельтом и Рейманом.[1]

Открытие положительного воздействия никотина на память животных было обнаружено in vivo исследования в середине 1980-х гг. Эти исследования привели к новой эре в исследованиях никотиновых рецепторов ацетилхолина (nAChR) и их стимуляции, но до тех пор основное внимание уделялось никотиновой зависимости.[2][3] Разработка агонистов nAChR началась в начале 1990-х годов после открытия положительных эффектов никотина. Некоторые исследования показали возможный вариант терапии в доклинических исследованиях. ABT-418 был одним из первых в серии агонистов нАХР и был разработан Abbott Labs.[3] ABT-418 показал значительное увеличение производительности отложенного сопоставления с образцом (DMTS) у зрелых обезьяны макаки разного вида и пола.[4] ABT-418 также рассматривался как возможное средство лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью: эти эксперименты показали положительные результаты.[3]

Одним из первых активных соединений nAChR, помимо никотина, который продавался как лекарство, был галантамин, растение алкалоид это работает как слабый холинэстераза ингибитор (IC50 = 5 мкМ), а также аллостерический сенсибилизатор для nAChR (EC50 = 50 нМ).[5]

Никотиновые рецепторы ацетилхолина и их сигнальная система

Классификация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов

Система сигнализации

В человеческом нервная система никотиновые холинергические сигналы распространяются по всей системе, где нейромедиатор ацетилхолин (ACh) играет ключевую роль в активации ионные каналы, управляемые лигандами.[6] Холинергическая система - это жизненно важный нервный путь, где холинергические нейроны синтезируют, хранят и высвобождают нейротрансмиттер ACh. Основными рецепторами, которые преобразуют сообщения ACh, являются холинергические мускариновые рецепторы ацетилхолина, нейронные и мышечные nAChR. Оглядываясь назад на историю эволюции, можно сказать, что ACh считается самой старой молекулой-передатчиком и появился раньше нервной клетки. В нервной системе холинергическая стимуляция, опосредованная nAChR, контролирует такие пути, как высвобождение передатчиков и чувствительность клеток, которые могут влиять на физиологическую активность, включая сон, тревогу, обработку боли и когнитивные функции.[7]

Никотиновые рецепторы ацетилхолина

нАХР холинергический рецепторы, обнаруженные в центральной нервной системе (ЦНС), периферической нервной системе (ПНС) и скелетных мышцах, эти рецепторы представляют собой лиганд-зависимые ионные каналы с сайтами связывания для ацетилхолина и других молекул. Когда ACh или другие агонисты связываются с рецепторами, он стабилизирует открытое состояние ионного канала, обеспечивая приток катионов, таких как ионы калия, кальция и натрия. NAChR состоят из разных субъединиц, которые определяют четвертичная структура рецептора, эти субъединицы представляют собой субъединицы α (α1-α10), субъединицы β (β1-β4), одну субъединицу δ, одну субъединицу γ и одну субъединицу ε. нАХР могут быть либо гетеромерный или же гомомерный. Гетеромерные рецепторы, обнаруженные в центральной нервной системе, состоят из двух субъединиц α и трех субъединиц β с сайтом связывания на границе α и соседней субъединицы. Эти рецепторы содержат два сайта связывания на рецептор и имеют различное сродство к химическим веществам в зависимости от состава субъединиц. Оба сайта связывания работают вместе, и поэтому оба сайта должны быть заняты агонистом nAChR, чтобы могла происходить активация канала.[8] Было показано, что nAChR, содержащие субъединицы α2-α6 и β2-β4, обладают более высоким сродством к ACh, чем другие рецепторы. Гомомерные рецепторы содержат 5 идентичных субъединиц, они имеют 5 сайтов связывания, расположенных на границе раздела между двумя соседними субъединицами. В 2000 году у человека были идентифицированы два гомомерных рецептора - рецепторы α7 и α8.[7][9][10][11]

Сайт привязки

На гетеромерных nAChR есть два сайта связывания; для стабилизации открытой формы nAChR оба сайта связывания должны быть заняты агонистом, таким как никотин или ACh.[10]
Сайт связывания ACh в nAChR состоит из шести петель, называемых A – F. Петли A, B и C сайта связывания являются частью субъединицы α и являются основными компонентами сайта связывания. Соседняя с субъединицей α субъединица (γ, δ, ε или β) содержит петли D, E и F.[10]

Механизм действия

Два разных подтипа никотиновых рецепторов ацетилхолина

агонисты рецептора α4β2

α4β2 нАХР содержат две субъединицы α4 и три субъединицы β2, поэтому он имеет два сайта связывания для ACh и других агонисты. α4β2 nAChR составляют примерно 90% nAChR в головном мозге человека, и при хроническом воздействии никотина или других агонистов никотина приводит к увеличению плотности рецепторов α4β2, что противоположно тому, что обычно происходит, когда другие рецепторы хронически подвергаются воздействию своих агонистов. Рецептор α4β2 широко изучался в отношении болезни Альцгеймера, а также никотиновой зависимости, и в 2009 году на рынке появилось несколько лекарств, которые нацелены конкретно на α4β2 nAChR.[12][13]

агонисты рецептора α7

Рецепторы α7 представляют собой гомомерные нейрональные рецепторы ацетилхолина, состоящие из пяти субъединиц α7 и имеющие пять участков связывания ACh. Сообщалось, что нарушение экспрессии рецепторов α7 влияет на прогрессирование таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и шизофрения. Считается, что α7 не обладает таким сродством к никотину, как гетеромерный рецептор, но вместо этого они показали большее сродство к никотину. альфа-бунгаротоксин который является антагонистом никотина, обнаруженным в яде некоторых змей. Следовательно, нацеливание на рецепторы α7 считается полезным при лечении болезни Альцгеймера и шизофрении.[8][14]

Агонисты рецепторов мышечного типа

нАХР находятся в нервномышечное соединение на скелетные мышцы. Были обнаружены два разных рецептора, один из которых в основном был обнаружен у взрослых и содержит две субъединицы α1, одну β1, одну ε и одну δ, а другой был обнаружен у плодов и содержит субъединицу γ вместо субъединицы ε. НАХР принимают участие в деполяризация мышечной замыкательной пластинки за счет увеличения проницаемости катионов, что приводит к сокращению скелетных мышц.[15] NAChR, обнаруженные в системе скелетных мышц, имеют два сайта связывания ACh, один из которых находится на границе между субъединицами α1 и δ, а другой - на границе между субъединицами α1 и γ или ε. К антагонистам nAChR, разработанным специально для нервно-мышечной системы, относятся нервно-паралитические газы и другие яды, предназначенные для быстрого уничтожения людей или других животных и насекомых.[11]

Привязка

ACh связывается с nAChR из-за разницы зарядов между молекулой и поверхностью рецептора. При связывании с nAChR ACh попадает в карман связывания, образованный петлями A, B и C, которые принадлежат α-субъединице и соседней субъединице. Когда ACh помещается в карман связывания, петли nAChR претерпевают движение, которое приводит к координации молекулы ACh в кармане, усиливая химические связи между молекулой и рецептором. После перемещения петель, принадлежащих субъединице α, молекула ACh иногда может образовать связь, например солевой мостик с соседней субъединицей, еще больше усиливая связи между рецептором и ACh.[16]

Дизайн лекарств

Лекарства, влияющие на nAChR, могут быть агонистами, частичными агонистами или антагонисты. Агонисты, например никотин, однако, может действовать как деполяризующие агенты при контакте с nAChR в течение некоторого времени (секунды или минуты, в зависимости от концентрации и подтипа nAChR), хроническое воздействие агониста также может привести к длительной функциональной дезактивации из-за быстрой и стойкой десенсибилизации. Частичные агонисты nAChR изучались, так как они кажутся полезными при отказе от курения. Считается, что частичные агонисты связываются с nAChR и стимулируют высвобождение дофамин в меньших количествах, чем агонисты, и поэтому компенсирует отсутствие никотина.[17]
Отсутствие специфичности среди некоторых никотиновых агонистов хорошо известно и является потенциальной проблемой при их использовании для лечения заболеваний, требующих нацеливания на конкретный подтип nAChR. К этим неспецифическим агонистам относятся, например, ACh, никотин и эпибатидин все они нацелены на более чем один подтип nAChR.[18]

Фармакофор

Химическая структура никотина

Разработка агониста nAChR фармакофор началось в 1970 году, когда было предложено, что связывание агонистов с рецептором зависит от положительно заряженного атома азота и водородной связи, образующейся из карбонильного атома кислорода в ацетилхолине или атома азота в (S) -никотине. С тех пор было показано, что катионный центр, атомы, которые являются электроотрицательными и способны образовывать водородные связи вместе с центром пиридинового кольца в (S) -никотине, являются благоприятными. Стереохимия является частью фармакофоров, что ясно видно на (S) - и (R) - никотине, где (S) -энантиомер в 10-100 раз мощнее. Азабициклическое кольцо эпибатидина - еще один пример благоприятных стерических взаимодействий с рецепторами. Было высказано предположение, что конкретное межазотное расстояние N+-N, важен для агонистического сродства, но возникли споры по поводу его влияния. Более новая теория гласит, что расстояние 7-8 Å между точками, которые дополняют протонированный атом азота и акцептор водородной связи, повысит эффективность. Низкий электронная плотность близка к протонированному азоту и более высокая электронная плотность вблизи пиридинового кольца предпочтительна для протонированного никотина лиганды содержащий пиридиновое кольцо. В последующие годы исследователи проявили больший интерес к рецепторам подтипа α7 и α4β2 при разработке лекарств для лечения никотиновой зависимости и когнитивных нарушений, таких как болезнь Альцгеймера.[19]

Отношения структура-деятельность

Взаимосвязь структура-активность: мышечные агонисты nAChR

Были запущены различные модели, в которых тестируется сродство агонистов nAChR к подтипу рецептора, чтобы помочь идентифицировать молекулы, группы и стерическую конформацию, которые жизненно важны для большей аффинности. Используя подтип мышечных рецепторов nAChR (α1)2β1δγ были получены следующие результаты:

анатоксин> эпибатидин> ацетилхолин> DMPP >> цитизин > пирантел > никотин> Coniine > тубокурара > лобелин,

где анатоксин имел самую высокую эффективность, а тубокура - самую низкую. С другой стороны, ацетилхолин вызывает гораздо более длительное время открытия рецептора, хотя анатоксин более эффективен. Результаты показывают, что производные анатоксина могут быть полезны для понимания взаимосвязей структура-активность (SAR) для мышечных nAChR.[20]

Сукцинилхолин хлорид Препарат, который уже представлен на рынке, представляет собой эфир бихолина и миорелаксант короткого действия. Сложные эфиры бишолина представляют собой соединения, которые могут действовать как конкурентные агонисты нАХР мышечного типа и использовались в исследованиях SAR. В Торпедо (α1)2На модели β1δγ nAChR было продемонстрировано, что эффективность агонистов бихолиновых эфиров зависит от длины цепи, поскольку эффективность увеличивается с увеличением длины цепей. Эффективность, по-видимому, не зависит от длины цепи, так как наивысшая эффективность наблюдается у сложных эфиров бихолина с 4–7 CH
2 единицы и ниже как для меньшего количества CH
2 единиц и многое другое.[21]

Взаимосвязь структура-активность: агонисты α4β2 nAChR

Производные пиридина циклопропана

Комбинация структурных элементов ACh и никотина, а также снижение конформационной гибкости за счет использования циклопропанового кольца привело к открытию мощных и селективных лигандов α4β2 nAChR. Модуляция трех структурных элементов, линкера, замещения в аминогруппе и пиридиновом кольце, может использоваться для определения влияния на эффективность и селективность лигандов. Факторы, которые уменьшают связывание, представляют собой стерические препятствия для аминогруппы и линкеров, которые представляют собой насыщенные / ненасыщенные углеродные цепи. Предпочтительны простые эфирные линкеры с короткой цепью. Благоприятное влияние на связывание наблюдается при замене пиридинового кольца как моно-, так и дизамещения галогенами среди других групп. Замена аминогруппы тремя разными амидами увеличивала аффинность связывания там, где метиламид имел самое высокое связывание. Более низкое связывание в других замещенных амидах объясняется стерическими затруднениями или отсутствием метильной группы, что приводит к потере гидрофобного взаимодействия. Стереохимия пиридинового азота и / или пиридинового кольца и его стереоэлектронные эффекты оказывают незначительное положительное влияние на связывание с α4β2 nAChR. Таким образом, было показано, что лиганд на основе простого пиридилового эфира с замещением бромом в пиридине и метилатедамидом по аминогруппе имел самую высокую эффективность.[22]

Взаимосвязь структура-активность: агонисты α7 nAChR

SEN12333 / WAY-317538
Модель отношений структурной активности для α7 агонисты

Поиск селективных и сильных агонистов α7 nAChR дал ряд соединений, которые имеют хороший потенциал в качестве кандидатов в лекарственные препараты. Один такой поиск произвел SEN12333 / WAY-317538 среди других соединений, которые имеют желательные фармакокинетический профили и являются селективными в отношении α7 нАХР по сравнению с α1, α3 и α4β2 нАХР. Было предложено соотношение структурной активности для этих соединений.[14] Оптимальный фармакофор агониста α7 nAChR состоит из трех частей. Существует основная группа, связанная с углеродной цепью, связанная с ароматической группой амидным мостиком. Амидный мостик можно инвертировать, не влияя на эффективность агониста. Биарил группа проявляет большую эффективность, чем моноарильная группа, поскольку ароматический фрагмент и замещение в положении 2 на более поздней арильной группе дополнительно увеличивают эффективность. Эффективность выше для агонистов с H+ донор / акцептор на более поздней арильной группе на биарильной группе. Большое количество водородная связь акцепторы могут снизить проницаемость через гематоэнцефалический барьер (BBB) ​​из-за площади полярной поверхности, и его необходимо учитывать при разработке агонистов для нацеливания на α7 nAChR.[14]

Различные циклические амин группы могут действовать как основная часть, и активность остается относительно неизменной, например, арил пиперазин, пиперидин и морфолин. Ациклический третичный амин допустим в качестве основного фрагмента, но большие стерические группы менее допустимы.[14]

Многие производные от хинуклидин такие как амид хинуклидина, как известно, являются агонистами α7 nAChR. Исследования SAR для хинуклидин амида выявили факторы, которые влияют на эффективность и сродство этих агонистов. Пара-замещение в хинуклидиновом кольце и 3- (R) конфигурации в стереохимии является предпочтительным. Повышенная активность наблюдается, когда 5-членное кольцо сливается с ароматическим фрагментом. Дальнейшее усиление наблюдается, когда конденсированное кольцо способно обеспечить электронный резонанс для амидного карбонила, тогда как активность будет уменьшаться, когда конденсированное кольцо содержит атом, отдающий водородную связь. Считается, что жесткость хинуклидина и ортогональная ориентация азотного мостика по отношению к карбонильной группе амида важны для оптимального связывания. Стабильность некоторых из наиболее сильнодействующих производных хинуклидинамида у крыс in vitro моделей были низкими, однако при добавлении метильной группы в положение 2 хинуклидинового кольца стабильность значительно повышалась.[23]

Разработка лекарств

Разработка агонистов никотиновых рецепторов ацетилхолина началась в начале 1990-х годов после открытия положительного воздействия никотина на память животных.[2][3] С тех пор разработка агонистов никотиновых рецепторов ацетилхолина прошла долгий путь. Агонисты никотиновых рецепторов ацетилхолина привлекают все большее внимание в качестве кандидатов в лекарственные средства при множественных расстройствах центральной нервной системы, таких как Болезнь Альцгеймера, шизофрения, Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и никотиновая зависимость.[24][25] Никотиновые рецепторы ацетилхолина рецепторы найдены в Центральная нервная система, то периферическая нервная система и скелетные мышцы. Это ионные каналы, управляемые лигандами, с участок связывания за ацетилхолин а также другие агонисты. Когда агонисты связываются с рецептор он стабилизирует открытое состояние ионного канала, обеспечивая приток катионы.[8]

В 2009 году на рынке было не менее пяти препаратов, влияющих на никотиновые рецепторы ацетилхолина.

Производные хинуклидина
Qhinoclidine carbamates.pngХинуклидин амиды2.pngХинуклидиновые эфиры2.png
Карбаматы хинуклидинаХинуклидин амидыХинуклидиновые эфиры

Продукты никотинового агониста

Активный компонентНаименование товараХимическое названиеФорма выпускаФармакодинамические свойстваТерапевтическое использованиеСтруктура
Варениклин тартратЧампикс, Чантикс7,8,9,10-тетрагидро-6,10-метано-6H-пиразино [2,3-h] [3] бензазепин[25]Таблетка с пленочным покрытиемЧастичный агонист никотинового рецептора ацетилхолина, подтип α4β2[26]Лечение табачной зависимости[26]Варениклин struct.png
Галантамин гидробромидРеминил, Нивалин, Разадин и Разадин Э.Р.4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-3-метокси-11-метил-6H-бензофуро [3a, 3,2-ef] [2] -бензазепин-6-ол[27]Капсула с замедленным высвобождением, таблетка с пленочным покрытием, раствор для перорального примененияИнгибитор холинэстеразы и неконкурентный агонист никотинового ацетилхолинового рецептора[3]Лечение деменции, вызванной болезнью Альцгеймера[28]Galantamine Structural Formulae.png
НикотинНикоретта, Nicotinell, Niquitin, Boots NicAssist, Commit, Habitrol, Nicoderm CQ, Nicotrol, Thrive3 - [(2S) -1-метилпирролидин-2-ил] пиридинТрансдермальный пластырь, жевательная резинка, ингалятор, назальный спрей, лепешка, микротаблетка и содержится в табаке.Агонист никотиновых рецепторов,[29] обе Тип ганглия и α4β2[30]Лечение табачной зависимости[31]Никотин-2D-скелет.png
КарбахолМиостат2 - [(аминокарбонил) окси] -N, N, N-триметилэтанаминийВнутриглазный растворХолинергический агонист[32]Лечение глаукомыCarbachol.svg
Суксаметония хлорид (Сукцинилхолин хлорид)Анектин, келицин суксаметоний хлорид2,2 '- [(1,4-диоксобутан-1,4-диил) бис (окси)] бис (N, N, N-триметилэтанаминий)Внутривенное или внутримышечное введениеДеполяризующий нервно-мышечный блокатор[33]Миорелаксант короткого действия[34]Suxamethonium.svg
ЭпибатидинНет в списке2- (6-хлорпиридин-3-ил) -7-азабицикло [2.2.1] гептанНет в спискеАгонист никотинового ацетилхолинового рецептора[35]Не используется как наркотикEpibatidine structure.png

К другим агонистам никотина, хотя и с ограниченным клиническим применением, относятся:

Никотиновая и мускариновая активность

Сравнение холинэргических агонистов[36]
ВеществоРецепторная специфичностьГидролиз
ацетилхолинэстераза		Комментарии
МускариновыйНикотиновый
Холин++++++++Незаменимое питательное вещество
Ацетилхолин+++++++++Эндогенный лиганд
Карбахол+++++-Используется при лечении глаукома
Метахолин++++++
Бетанехол+++--Используется в мочевом пузыре и
желудочно-кишечная гипотония.
Мускарин+++--Естественный алкалоид содержится в некоторых грибах. Причина отравления грибами
Никотин-+++-Природный алкалоид, содержащийся в табачное растение.
Пилокарпин++--Используется при глаукоме
Оксотреморин++--

Текущее состояние

В настоящее время исследования агонистов никотиновых рецепторов и разработка лекарств направлены на лечение множественных заболеваний и нарушений ЦНС.

Таргасепт имеет три кандидата в препараты, которые клинические испытания; AZD3480 (TC-1734) для лечения СДВГ, который в настоящее время проходит II фазу клинических испытаний, AZD1446 (TC-6683) для лечения болезни Альцгеймера в сотрудничестве с АстраЗенека и ТК-5619 за когнитивные дисфункции при шизофрении.

Memory Pharmaceuticals со своим партнером Рош имеет один кандидат в лекарство, MEM 3454 (RG3487), частичный агонист никотиновый рецептор α7, от болезни Альцгеймера.[37][38]

Abbott Laboratories в партнерстве с NeuroSearch проводит клинические испытания двух препаратов-кандидатов: ABT-894, селективный агонист рецептора никотина α4β2 для лечения СДВГ и ABT-560, модулятор нейронных никотиновых рецепторов, который был выбран Abbott в 2006 году в качестве нового кандидата на разработку для лечения когнитивных дисфункций.[39]

EnVivo Pharmaceuticals проводит клинические испытания одного лекарственного препарата-кандидата, EVP-6124, селективного агониста α7 никотиновых рецепторов для лечения болезни Альцгеймера и шизофрении, и еще одно соединение для последующего наблюдения, EVP-4473, которое успешно завершено. доклиническая разработка.[40]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Хеннингфилд, Джек Э; Зеллер, Митч (2006), «Вклад исследований в области психофармакологии никотина в Соединенные Штаты и глобальное регулирование табака: взгляд назад и взгляд в будущее», Психофармакология, 184 (3–4): 286–291, Дои:10.1007 / s00213-006-0308-4, PMID  16463054
  2. ^ а б Арутюнян, Ваграм; Барнс, Эдвард; Дэвис, К.Л. (1985), "Холинергическая модуляция памяти у крыс", Психофармакология, 87 (3): 266–271, Дои:10.1007 / BF00432705, PMID  3001803
  3. ^ а б c d е Буккафуско, Дж. Дж. (2004), «Подтипы нейрональных никотиновых рецепторов: определение терапевтических целей» (PDF), Молекулярные вмешательства, 4 (5): 285–295, Дои:10.1124 / миль 4.5.8, PMID  15471911
  4. ^ Buccafusco, J. J .; Джексон, В. Дж .; Терри-младший, AV; Марш, KC; Декер, МВт; Арнерик, С.П. (1995), "Улучшение выполнения задачи отложенного сопоставления с образцом обезьянами после ABT-418: новый активатор холинергических каналов для улучшения памяти", Психофармакология, 120 (3): 256–266, Дои:10.1007 / BF02311172, PMID  8524972
  5. ^ Ludwig, J .; Höffle-Maas, A. (2010), «Локализация сайт-направленным мутагенезом сайта связывания галантамина на α7 внеклеточный домен никотинового ацетилхолинового рецептора », Журнал рецепторов и передачи сигналов, 30 (6): 469–483, Дои:10.3109/10799893.2010.505239, PMID  21062106
  6. ^ Лю, Чжаопин; Чжан, Дж; Берг, Дарвин К. (2007), «Роль эндогенной никотиновой передачи сигналов в управлении развитием нейронов», Биохимическая фармакология, 74 (8): 1112–1119, Дои:10.1016 / j.bcp.2007.05.022, ЧВК  2116993, PMID  17603025
  7. ^ а б Gotti, C .; Клементи, Ф. (2004), «Нейрональные никотиновые рецепторы: от структуры к патологии», Прогресс в нейробиологии, 74 (6): 363–396, Дои:10.1016 / j.pneurobio.2004.09.006, PMID  15649582
  8. ^ а б c Патерсон, Дэвид; Нордберг, Агнета (2000), «Нейрональные никотиновые рецепторы в человеческом мозге», Прогресс в нейробиологии, 61 (1): 75–111, Дои:10.1016 / s0301-0082 (99) 00045-3, PMID  10759066
  9. ^ Sala, F .; Нистри, А .; Криадо, М. (2008), «Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы хромаффинных клеток надпочечников», Acta Physiologica, 192 (2): 203–212, Дои:10.1111 / j.1748-1716.2007.01804.x, PMID  18005395[мертвая ссылка ]
  10. ^ а б c Итье, Валери; Бертран, Даниэль (2001), «Нейрональные никотиновые рецепторы: от структуры белка к функции», Письма FEBS, 504 (3): 118–125, Дои:10.1016 / S0014-5793 (01) 02702-8, PMID  11532443
  11. ^ а б Линдстрем, JM (2003), «Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы мышц и нервов», Летопись Нью-Йоркской академии наук, 998: 41–52, Дои:10.1196 / летопись.1254.007, PMID  14592862[мертвая ссылка ]
  12. ^ Михайлеску, Стефан; Друкер-Колин, Рене (2000), «Никотин, никотиновые рецепторы мозга и нейропсихиатрические расстройства», Архив медицинских исследований, 31 (2): 131–144, Дои:10.1016 / S0188-4409 (99) 00087-9, PMID  10880717
  13. ^ Ариас, Хьюго Р. (1997), «Топология сайтов связывания лиганда на никотиновом рецепторе ацетилхолина», Обзоры исследований мозга, 25 (2): 133–191, Дои:10.1016 / S0165-0173 (97) 00020-9, PMID  9403137
  14. ^ а б c d Haydar, Simon N .; Хирон, Кьяра; Беттинетти, Лаура; Ботман, Хендрик; Comery, Thomas A .; Данлоп, Джон; Ла Роса, Сальваторе; Микко, Иоланда; Полластрини, Мартина; Куинн, Джоанна; Ронкарати, Ренза; Скали, Карла; Валаччи, Микела; Варроне, Маурицио; Заналетти, Риккардо (2009), «SAR и биологическая оценка SEN12333 / WAY-317538: новый агонист альфа-7-никотинового ацетилхолинового рецептора», Биоорганическая и медицинская химия, 17 (14): 5247–5258, Дои:10.1016 / j.bmc.2009.05.040, PMID  19515567
  15. ^ Брантон, Лоуренс Л .; Lazo, John S .; Паркер, Кейт Л., ред. (2006), Гудман и Гилман "Фармакологические основы терапии" (11-е изд.), McGRAW HILL, ISBN  978-0-07-142280-2
  16. ^ Анвин, Найджел (2004), "Уточненная структура никотинового ацетилхолинового рецептора при разрешении 4 °", Журнал молекулярной биологии, 346 (4): 967–989, Дои:10.1016 / j.jmb.2004.12.031, PMID  15701510
  17. ^ Касселс, Брюс К .; Бермудес, Изабель; Даджас, Федерико; Абин-Кэррикири, Дж. Андрес; Воннакотт, Сьюзан (2005), «От дизайна лиганда к терапевтической эффективности: проблема для исследования никотиновых рецепторов», Открытие наркотиков сегодня, 10 (23–24): 1657–1665, Дои:10.1016 / S1359-6446 (05) 03665-2, HDL:10533/176659, PMID  16376826
  18. ^ Gotti, C .; Fornasari, D .; Клементи, Ф. (1997), "Нейрональные никотиновые рецепторы человека", Прогресс в нейробиологии, 53 (2): 199–237, Дои:10.1016 / S0301-0082 (97) 00034-8, PMID  9364611
  19. ^ Tøndera, Janne E .; Olesena, Preben H .; Хансена, Джон Бондо; Бегтрупб, Микаэль; Петтерссона, Ингрид (2001), «Улучшенный никотиновый фармакофор и стереоселективная модель CoMFA для никотиновых агонистов, действующих на центральные никотиновые рецепторы ацетилхолина, меченные [3H] -N-метилкарбамилхолином», Журнал компьютерного молекулярного дизайна, 15 (3): 247–258, Bibcode:2001JCAMD..15..247T, Дои:10.1023 / А: 1008140021426, PMID  11289078
  20. ^ Купер, Джулия С .; Гутброд, Оливер; Витземанн, Файт; Метфессель, Кристоф (1996), «Фармакология никотинового рецептора ацетилхолина из мышц плода крысы, экспрессируемого в ооцитах Xenopus», Европейский журнал фармакологии, 309 (3): 287–298, Дои:10.1016/0014-2999(96)00294-4, PMID  8874153
  21. ^ Картер, Крис Р.Дж .; Цао, Лижэнь; Кавай, Хидеки; Смит, Питер А .; Драйден, Уильям Ф .; Рафтери, Майкл А .; Данн, Сьюзан М.Дж. (2007), "Зависимость от длины цепи взаимодействий бисчетвертичных лигандов с никотиновым ацетилхолиновым рецептором Torpedo", Биохимическая фармакология, 73 (3): 417–426, Дои:10.1016 / j.bcp.2006.10.011, PMID  17118342
  22. ^ Чартон, Ив; Гийонно, Клод .; Локхарт, Брайан; Лестагеб, Пьер; Goldsteina, Solo (2008), "Получение и профиль аффинности новых никотиновых лигандов", Письма по биоорганической и медицинской химии, 18 (6): 2188–2193, Дои:10.1016 / j.bmcl.2007.12.075, PMID  18262785
  23. ^ Уокер, Дэниел П .; Вишка, Донн Дж .; Пиотровски, Дэвид В .; Цзя, Шаоцзюань; Reitz, Стивен С .; Йейтс, Карен М .; Майерс, Джейсон К .; Ветман, Татьяна Н .; Марголис, Брэндон Дж .; Якобсен, Э. Джон; Акер, Брэд А.; Groppi, Vincent E .; Wolfe, Mark L .; Thornburgh, Bruce A .; Tinholt, Paula M .; Cortes-Burgos, Luz A .; Уолтерс, Родни Р.; Hester, Matthew R .; Seest, Eric P .; Долак, Лестер А .; Хан, Фузен; Олсон, Барбара А .; Фицджеральд, Лаура; Стейтон, Брайан А .; Raub, Thomas J .; Хаджос, Михали; Hoffmann, William E .; Ли, Кай С .; Хигдон, Николь Р .; и другие. (2006), «Дизайн, синтез, взаимосвязь структура – ​​деятельность и in vivo активность азабициклических ариламидов как агонистов никотинового ацетилхолинового рецептора α7 », Биоорганическая и медицинская химия, 14 (24): 8219–8248, Дои:10.1016 / j.bmc.2006.09.019, PMID  17011782
  24. ^ http://www.envivopharma.com - Программа агонистов никотиновых альфа7 ацетилхолиновых рецепторов В архиве 2010-01-07 на Wayback Machine
  25. ^ а б Rollema, H .; Чемберс, Л.К .; Coe, J.W .; Glowa, J .; Hurst, R.S .; Лебель, Л.А.; Lu, Y .; Mansbach, R.S .; Mather, R.J .; Rovetti, C.C .; Sands, S.B .; Schaeffer, E .; Schulz, D.W .; Tangley III, F.D .; Уильямс, К. (2007), «Фармакологический профиль α4β2 частичный агонист никотинового ацетилхолинового рецептора варениклин, эффективное средство для прекращения курения », Нейрофармакология, 52 (3): 985–994, Дои:10.1016 / j.neuropharm.2006.10.016, PMID  17157884
  26. ^ а б «Таблетки с пленочным покрытием CHAMPIX 0,5 мг; таблетки с пленочным покрытием CHAMPIX 1 мг - Краткое описание характеристик продукта (SmPC) - (eMC)». emc.medicines.org.uk. Архивировано из оригинал на 2012-12-24.
  27. ^ Greenblatt, H.M .; Kryger, G .; Lewis, T .; Silman, I .; Суссман, Дж. Л. (1999), "Структура ацетилхолинэстеразы в комплексе с (-) - галантамином при разрешении 2,3 ангстрем", Письма FEBS, 463 (3): 321–326, Дои:10.1016 / S0014-5793 (99) 01637-3, PMID  10606746
  28. ^ «Reminyl XL 8 мг, 16 мг и 24 мг капсулы с пролонгированным высвобождением - Краткое описание характеристик продукта (SmPC) - (eMC)». emc.medicines.org.uk. Архивировано из оригинал на 2012-12-24.
  29. ^ Дэни, Джон А .; Биази, Мариэлла Де (2001), «Клеточные механизмы никотиновой зависимости», Фармакология, биохимия и поведение, 70 (4): 439–446, Дои:10.1016 / S0091-3057 (01) 00652-9, PMID  11796143
  30. ^ а б c d Ранг, Х. П. (2003), Фармакология, Эдинбург: Черчилль Ливингстон, ISBN  978-0-443-07145-4 Стр. Решебника 149
  31. ^ XI, Чжэн-сюн; Спиллер, Криста; Гарднер, Элиот Л. (2009), «Разработка лекарств на основе механизмов для лечения никотиновой зависимости», Акта Фармакол Син, 30 (6): 723–739, Дои:10.1038 / aps.2009.46, ЧВК  3713229, PMID  19434058, ProQuest  213027402
  32. ^ http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2004/16968s022lbl.pdf
  33. ^ Туба, Золтан; Махо, Сандор; Визи, Э. Сильвестр (2002), "Синтез и взаимосвязь структура-активность нейромышечных блокирующих агентов", Современная лекарственная химия, 9 (16): 1507–1536, Дои:10.2174/0929867023369466, PMID  12171561, ProQuest  215095660
  34. ^ «Инъекция анектина - Сводка характеристик продукта (SmPC) - (eMC)». emc.medicines.org.uk. Архивировано из оригинал на 2012-12-24.
  35. ^ Кэрролл, Ф. Айви (2004), «Взаимосвязь между структурой эпибатидина и активностью», Письма по биоорганической и медицинской химии, 14 (8): 1889–1896, Дои:10.1016 / j.bmcl.2004.02.007, PMID  15050621
  36. ^ Если иное не указано в полях, то ссылка: Таблица 10-3 в: Жезл Цветок; Хамфри П. Рэнг; Морин М. Дейл; Риттер, Джеймс М. (2007), Фармакология Рэнга и Дейла, Эдинбург: Черчилль Ливингстон, ISBN  978-0-443-06911-6
  37. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2009-12-25. Получено 2009-12-21.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  38. ^ «Memory Pharmaceuticals достигает цели включения в исследование фазы 2 MEM 3454 при когнитивных нарушениях, связанных с шизофренией».
  39. ^ http://www.neurosearch.dk/Default.aspx?ID=30
  40. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2009-08-06. Получено 2009-12-21.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)

внешняя ссылка

СМИ, связанные с Никотиновые агонисты в Wikimedia Commons