Фармакофор - Pharmacophore

Пример фармакофорной модели.

А фармакофор это абстрактное описание молекулярный функции, необходимые для молекулярное распознавание из лиганд биологическим макромолекула. ИЮПАК определяет фармакофор как «совокупность стерических и электронных свойств, необходимых для обеспечения оптимальных супрамолекулярных взаимодействий с конкретной биологической мишенью и для запуска (или блокирования) ее биологической реакции».[1] Модель фармакофоров объясняет, как различные по структуре лиганды могут связываться с общим рецептор сайт. Кроме того, модели фармакофоров могут использоваться для идентификации через de novo design или же виртуальный просмотр новые лиганды, которые будут связываться с одним и тем же рецептором.

Функции

Суперпозиция химических структур бензодиазепинового и небензодиазепинового лиганда и их взаимодействия с сайтами связывания внутри рецептора.
Пример фармакофорной модели бензодиазепин сайт привязки на ГАМКА рецептор.[2] Белые палочки представляют собой атомы углерода бензодиазепина. диазепам, а зеленый цвет представляет атомы углерода небензодиазепинового CGS-9896. Красные и синие палочки - это атомы кислорода и азота, присутствующие в обеих структурах. Красные сферы, обозначенные H1 и H2 / A3, соответственно, водородная связь донорские и принимающие сайты в рецепторе, в то время как L1, L2 и L3 обозначают липофильный участок связывания.

Типичные характеристики фармакофоров включают: гидрофобный центроиды ароматный кольца водородная связь акцепторы или доноры, катионы, и анионы. Эти фармакофорные точки могут быть расположены на самом лиганде или могут быть проектируемыми точками, предположительно расположенными в рецепторе.

Характеристики должны соответствовать различным химическим группам со схожими свойствами, чтобы идентифицировать новые лиганды. Взаимодействия лиганд-рецептор обычно являются «полярно-положительными», «полярно-отрицательными» или «гидрофобными». Четко определенная модель фармакофоров включает как гидрофобные объемы, так и векторы водородных связей.

Разработка модели

Процесс разработки модели фармакофоров обычно включает следующие этапы:

  1. Выберите обучающий набор лигандов - Выберите структурно разнообразный набор молекул, которые будут использоваться для разработки модели фармакофоров. Поскольку модель фармакофоров должна иметь возможность различать молекулы с биологической активностью и без нее, набор молекул должен включать как активные, так и неактивные соединения.
  2. Конформационный анализ - Сгенерировать набор низкоэнергетических конформаций, которые, вероятно, будут содержать биоактивную конформацию для каждой из выбранных молекул.
  3. Молекулярное наложение - Наложить ("подогнать") все комбинации низкоэнергетических конформаций молекул. Похожий (биоизостерический ) функциональные группы, общие для всех молекул в наборе, могут быть подобраны (например, фенильные кольца или группы карбоновых кислот). Набор конформаций (одна конформация от каждой активной молекулы), который дает наилучшее соответствие, считается активной конформацией.
  4. Абстракция - Преобразуйте наложенные молекулы в абстрактное представление. Например, наложенные друг на друга фенильные кольца можно более концептуально назвать фармакофорным элементом «ароматического кольца». Точно так же гидроксильные группы можно обозначить как 'водородная связь донорный / акцепторный фармакофорный элемент.
  5. Проверка - Фармакофорная модель - это гипотеза учет наблюдаемой биологической активности набора молекул, которые связываются с общим биологическая мишень. Модель действительна только постольку, поскольку она способна учесть различия в биологической активности ряда молекул.

По мере того как биологическая активность новых молекул становится доступной, модель фармакофоров может быть обновлена ​​для ее дальнейшего уточнения.

Приложения

В современном вычислительная химия, фармакофоры используются для определения основных характеристик одной или нескольких молекул с одинаковым биологическая активность. База данных разнообразных химические соединения Затем можно искать другие молекулы, которые имеют одинаковые особенности и расположены в той же относительной ориентации. Фармакофоры также используются в качестве отправной точки для разработки 3D-QSAR модели. Такие инструменты и связанная с ними концепция «привилегированных структур», которые «определяются как молекулярные каркасы, которые способны предоставлять полезные лиганды для более чем одного типа рецептора или фермента-мишени путем разумных структурных модификаций»,[3] помощь в открытие лекарств.[4]

История

Исторически фармакофоры были созданы Лемонт Кир, который впервые упомянул концепт в 1967 г.[5]и использует этот термин в публикации 1971 года.[6]

Разработку концепции часто ошибочно приписывают Пол Эрлих. Однако ни предполагаемый источник[7] ни в одной из его других работ не упоминается термин «фармакофор» и не используется эта концепция.[8]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Вермут CG, Ганеллин CR, Линдберг P, Митчер Л.А. (1998). «Глоссарий терминов, используемых в медицинской химии (Рекомендации IUPAC 1998 г.)». Чистая и прикладная химия. 70 (5): 1129–1143. Дои:10.1351 / pac199870051129.
  2. ^ Madsen U, Bräuner-Osborne H, Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T, Nielsen M, Frølund B (2005). «Лиганды рецепторов ГАМК и глутамата и их терапевтический потенциал при расстройствах ЦНС». В Гад СК (ред.). Справочник по открытию лекарств. Хобокен, штат Нью-Джерси: Wiley-Interscience / J. Вайли. С. 797–907. ISBN  0-471-21384-5.
  3. ^ Дуарте, CD; и другие. (2007), «Привилегированные структуры: полезная концепция для рационального проектирования новых ведущих кандидатов в лекарственные препараты», Мини Rev Med Chem, 7 (11): 1108–1119, Дои:10.2174/138955707782331722, PMID  18045214.
  4. ^ Джангампалли Ади, Прадипкиран (февраль 2019 г.). «Модели на основе фармакофора терапевтических препаратов против фосфорилированного тау при болезни Альцгеймера». Открытие наркотиков сегодня. 24 (2): 616–623. Дои:10.1016 / j.drudis.2018.11.005. ЧВК  6397090. PMID  30453058.
  5. ^ Kier LB (сентябрь 1967 г.). «Расчет молекулярных орбиталей предпочтительных конформаций ацетилхолина, мускарина и мускарона». Мол. Pharmacol. 3 (5): 487–94. PMID  6052710.
  6. ^ Кир LB (1971). Теория молекулярных орбиталей в исследованиях лекарственных средств. Бостон: Academic Press. С. 164–169. ISBN  0-12-406550-3.
  7. ^ Эрлих П. (1909). "Über den jetzigen Stand der Chemotherapie". Бер. Dtsch. Chem. Ges. 42: 17–47. Дои:10.1002 / cber.19090420105.
  8. ^ J.H. ван Дри (2007). «Монти Кир и происхождение концепции фармакофоров» (PDF). Интернет-электронный журнал молекулярного дизайна. 6: 271–279.CS1 maint: использует параметр авторов (ссылка на сайт)

дальнейшее чтение

  • Гюнер О.Ф., изд. (1999). Восприятие, разработка и использование фармакофоров при разработке лекарственных средств. ЛаХолла, Калифорния: Международная университетская линия. ISBN  0-9636817-6-1.
  • Лангер Т, Хоффманн RD (2006). Фармакофоры и поиск фармакофоров. Вайнхайм: ВИЛИ-ВЧ. ISBN  3-527-31250-1.

внешняя ссылка

Следующие пакеты компьютерного программного обеспечения позволяют пользователю моделировать фармакофор, используя различные методы вычислительной химии: