Ингибитор ангиогенеза - Angiogenesis inhibitor

An ингибитор ангиогенеза это вещество, подавляющее рост новых кровеносных сосудов (ангиогенез ). Некоторые ингибиторы ангиогенеза: эндогенный и нормальная часть контроля тела и другие получаются экзогенно через фармацевтические препараты или же рацион питания.

Хотя ангиогенез является важной частью лечение раны и другие благоприятные процессы, определенные виды ангиогенеза связаны с ростом злокачественный опухоли. Таким образом, ингибиторы ангиогенеза были тщательно изучены на предмет возможных рак лечение. Когда-то считалось, что ингибиторы ангиогенеза обладают потенциалом "Серебряная пуля «лечение, применимое ко многим типам рака, но ограничения антиангиогенной терапии были продемонстрированы на практике.[1] Тем не менее, ингибиторы используются для эффективного лечения рака, дегенерация желтого пятна в глазах и при других заболеваниях, связанных с увеличением кровеносных сосудов.[2][3]

Механизм действия

Когда опухоль стимулирует рост новых сосудов, говорят, что она претерпела «ангиогенное переключение». Основным стимулом для этого ангиогенного переключения, по-видимому, является кислородное голодание, хотя другие стимулы, такие как воспаление, онкогенные мутации и механический стресс, также могут играть роль. Ангиогенный переключатель приводит к экспрессии проангиогенных факторов опухолью и усилению васкуляризации опухоли.[4] Конкретно, опухоль клетки выделяют различные проангиогенные паракринный факторы (в том числе ангиогенин, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF ), фактор роста фибробластов (FGF ), и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β ). Эти стимулируют эндотелиальная клетка пролиферация, миграция и инвазия, в результате чего из соседних кровеносных сосудов прорастают новые сосудистые структуры. Молекулы клеточной адгезии, Такие как интегрины, имеют решающее значение для прикрепления и миграции эндотелиальных клеток к внеклеточный матрикс.[4]

Ингибирование пути VEGF

Ингибирование ангиогенеза требует лечения антиангиогенными факторами или лекарственными средствами, которые снижают продукцию проангиогенных факторов, предотвращают их связывание со своими рецепторами или блокируют их действия. Ингибирование пути VEGF стало в центре внимания исследований ангиогенеза, поскольку примерно 60% злокачественных опухолей экспрессируют высокие концентрации VEGF. Стратегии ингибирования пути VEGF включают: антитела направлен против VEGF или VEGFR, растворимых гибридов VEGFR / VEGFR и ингибиторы тирозинкиназы.[4][5] На сегодняшний день на рынке наиболее широко используемым ингибитором пути VEGF является Бевацизумаб.[нужна цитата ] Бевацизумаб связывается с VEGF и препятствует его связыванию с рецепторами VEGF.[6]

Эндогенная регуляция

Ангиогенез регулируется действием эндогенных стимуляторов и ингибиторов. Эндогенные ингибиторы, присутствующие в организме естественным образом, участвуют в повседневном процессе регулирования образования кровеносных сосудов. Эндогенные ингибиторы часто происходят из белков внеклеточного матрикса или базальной мембраны и действуют, вмешиваясь в эндотелиальная клетка образование и миграция, эндотелиальная трубка морфогенез, и понижающее регулирование генов, экспрессируемых в эндотелиальных клетках.

Во время роста опухоли действие стимуляторов ангиогенеза превосходит контроль ингибиторов ангиогенеза, обеспечивая нерегулируемый или менее регулируемый рост и образование кровеносных сосудов.[7] Эндогенные ингибиторы являются привлекательными мишенями для лечение рака потому что они менее токсичны и с меньшей вероятностью вызывают лекарственную устойчивость, чем некоторые экзогенные ингибиторы.[4][5] Однако терапевтическое использование эндогенных ингибиторов имеет недостатки. В исследованиях на животных требовались высокие дозы ингибиторов для предотвращения роста опухоли, и использование эндогенных ингибиторов, вероятно, будет долгосрочным.[7]

ИнгибиторыМеханизм
растворимый VEGFR-1 и НРП-1рецепторы-ловушки[8] за VEGF -Группа СВИНЬ
Ангиопоэтин 2антагонист ангиопоэтин 1
ТСП-1 и ТСП-2подавлять миграция клеток, распространение клеток, клеточная адгезия и выживание эндотелиальные клетки
ангиостатин и родственные молекулыподавляют пролиферацию клеток и вызывают апоптоз эндотелиальных клеток
эндостатинподавляют миграцию клеток, пролиферацию клеток и выживание эндотелиальных клеток
вазостатин, кальретикулинподавляют пролиферацию эндотелиальных клеток
фактор тромбоцитов-4подавляет связывание bFGF и VEGF
TIMP и CDAIподавляют миграцию эндотелиальных клеток
Мет-1 и Мет-2
IFN-α, -β и -γ, CXCL10, Ил-4, -12 и -18подавляют миграцию эндотелиальных клеток, подавляют bFGF
протромбин (крингл домен -2), антитромбин III фрагментподавляют пролиферацию эндотелиальных клеток
пролактинVEGF
ВЕГИвлияет на пролиферацию эндотелиальных клеток
SPARCподавляют связывание и активность VEGF
остеопонтинподавлять интегрин сигнализация
маспинподавляет протеазы
канстатин (фрагмент COL4A2 )подавляет миграцию эндотелиальных клеток, вызывает апоптоз[9]
белок, связанный с пролифериномманноза 6-фосфат связывающий лизосомальный белок[10]

В недавнем способе доставки факторов антиангиогенеза в опухолевые области у онкологических больных используется генетически модифицированные бактерии которые способны колонизировать солидные опухоли in vivo, Такие как Clostridium, Бифидобактерии и Сальмонелла путем добавления генов антиангиогенных факторов, таких как эндостатин или IP10 хемокин и удаление любых вредных генов вирулентности. Мишень также может быть добавлена ​​вне бактерий, чтобы они направлялись в нужный орган тела. Затем бактерии могут быть введены пациенту, и они будут располагаться в месте опухоли, где они будут постоянно выделять нужные лекарства в непосредственной близости от растущей раковой массы, не позволяя ей получить доступ к кислороду и, в конечном итоге, голодание раковых клеток.[11] Было показано, что этот метод работает как in vitro, так и in vivo на моделях мышей, с очень многообещающими результатами.[12] Ожидается, что в будущем этот метод станет обычным явлением для лечения различных типов рака у человека.[нужна цитата ]

Экзогенная регуляция

Рацион питания

Некоторые общие компоненты рациона человека также действуют как мягкие ингибиторы ангиогенеза и поэтому были предложены для ангиопрофилактика, предотвращение метастаз через подавление ангиогенез. В частности, следующие продукты содержат значительные ингибиторы и были предложены как часть здоровой диеты для этого и других преимуществ:

Наркотики

Исследования и разработки в этой области во многом были вызваны желанием найти более эффективные методы лечения рака. Опухоли не могут вырасти более чем на 2 мм без ангиогенеза. Остановив рост кровеносных сосудов, ученые надеются сократить средства, с помощью которых опухоли могут питать себя и, таким образом, метастазировать.

Помимо их использования в качестве противораковых препаратов, ингибиторы ангиогенеза исследуются на предмет их использования в качестве против ожирения агентов, как кровеносные сосуды в жировая ткань никогда полностью не созревают и, таким образом, разрушаются ингибиторами ангиогенеза.[28] Ингибиторы ангиогенеза также используются для лечения влажной формы дегенерации желтого пятна. Блокируя VEGF, ингибиторы могут вызывать регресс аномальных кровеносных сосудов в сетчатке и улучшать зрение при введении непосредственно в сетчатку. стекловидное тело глаза.[29]

Обзор

ИнгибиторыМеханизм
бевацизумаб (Авастин)VEGF
итраконазолподавляет VEGFR фосфорилирование, гликозилирование, mTOR передача сигналов, пролиферация эндотелиальных клеток, миграция клеток, просвет образование и связанный с опухолью ангиогенез.[30][31][32]
карбоксиамидотриазолподавляют пролиферацию клеток и миграцию эндотелиальных клеток
ТНП-470 (аналог фумагиллин )
CM101активировать иммунная система
IFN-αподавляют стимуляторы ангиогенеза и подавляют миграцию эндотелиальных клеток
Ил-12стимулировать образование ингибитора ангиогенеза
фактор тромбоцитов-4ингибирует связывание стимуляторов ангиогенеза
сурамин
SU5416
тромбоспондин
Антагонисты VEGFR
ангиостатические стероиды + гепаринподавлять базальная мембрана деградация
Хрящевой фактор ингибирования ангиогенеза
ингибиторы матричной металлопротеиназы
ангиостатинподавляют пролиферацию клеток и вызывают апоптоз эндотелиальных клеток
эндостатинподавляют миграцию клеток, пролиферацию клеток и выживание эндотелиальных клеток
2-метоксиэстрадиолподавляют пролиферацию и миграцию клеток и вызывают апоптоз эндотелиальных клеток
Текогаланподавляют пролиферацию эндотелиальных клеток
тетратиомолибдатхелатирование меди, которое тормозит рост кровеносных сосудов
талидомидподавляют пролиферацию эндотелиальных клеток
тромбоспондинподавляют миграцию клеток, пролиферацию клеток, клеточную адгезию и выживание эндотелиальных клеток
пролактинVEGF
αVβ3 ингибиторывызывают апоптоз эндотелиальных клеток
линомидподавляют миграцию эндотелиальных клеток
рамуцирумабингибирование VEGFR2[33]
таскинимодНеизвестный[34]
ранибизумабVEGF[35]
сорафениб (Нексавар)ингибировать киназы
сунитиниб (Сутент)
пазопаниб (Вотриент)
эверолимус (Афинитор)
Механизм действия ингибиторов ангиогенеза. Бевацизумаб связывается с VEGF, подавляя его способность связываться с рецепторами VEGF и активировать их. Сунитиниб и сорафениб подавляют рецепторы VEGF. Сорафениб также действует ниже по течению.

Бевацизумаб

Через привязку к VEGFR и других рецепторов VEGF в эндотелиальных клетках, VEGF может запускать множественные клеточные реакции, такие как повышение выживаемости клеток, предотвращение апоптоза и ремоделирование цитоскелет, все из которых способствуют ангиогенезу. Бевацизумаб (торговая марка Avastin) улавливает VEGF в крови, снижая связывание VEGF с его рецепторами. Это приводит к снижению активации пути ангиогенеза, тем самым подавляя образование новых кровеносных сосудов в опухолях.[7]

После серии клинические испытания в 2004 г. Авастин был одобрен FDA, став первым коммерчески доступным препаратом против ангиогенеза. 18 ноября 2011 г. одобрение FDA на применение Авастина для лечения рака груди было отменено.[36]

Талидомид

Несмотря на терапевтический потенциал препаратов против ангиогенеза, они также могут быть вредными при ненадлежащем использовании. Талидомид является одним из таких антиангиогенных агентов. Талидомид назначали беременным женщинам для лечения тошноты. Однако, когда беременные женщины принимают антиангиогенное средство, развивающийся плод не будет правильно формировать кровеносные сосуды, тем самым препятствуя правильному развитию конечностей и кровеносных систем плода. В конце 1950-х - начале 1960-х годов тысячи детей родились с уродства, в первую очередь фокомелия, как следствие использования талидомида.[37]

Каннабиноиды

Согласно исследованию, опубликованному в номере журнала от 15 августа 2004 г. Исследования рака, каннабиноиды, активные ингредиенты в марихуана ограничивают прорастание кровеносных сосудов глиомами (опухолями головного мозга), имплантированными под кожу мышей, путем ингибирования экспрессии генов, необходимых для производства фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).[38]

Общие побочные эффекты лекарств

Кровотечение

Кровотечение - один из наиболее сложных побочных эффектов; это осложнение в некоторой степени связано с эффективностью препарата. Было показано, что бевацизумаб является препаратом, который с наибольшей вероятностью вызывает кровотечения.[нужна цитата ] Хотя механизмы кровотечения, вызванного анти-VEGF агентами, сложны и еще не полностью изучены, наиболее принятая гипотеза состоит в том, что VEGF может способствовать выживанию и целостности эндотелиальных клеток во взрослой сосудистой сети, а его ингибирование может снижать способность к обновлению поврежденных эндотелиальных клеток.[39]

Повышенное кровяное давление

В исследовании, проведенном ML Maitland, сообщалось о среднем повышении систолического артериального давления на 8,2 мм рт.ст. и диастолическом на 6,5 мм рт.ст. в первые 24 часа после первого лечения сорафенибом, ингибитором пути VEGF.[40][неосновной источник необходим ]

Менее распространенные побочные эффекты

Поскольку эти препараты действуют на части крови и кровеносных сосудов, они, как правило, имеют побочные эффекты, влияющие на эти процессы. Помимо проблем с кровотечением и гипертонией, менее частые побочные эффекты этих препаратов включают сухость, зуд, синдром кистей и стоп (болезненные, утолщенные участки на коже, иногда с волдырями на ладонях и подошвах), диарею, усталость и низкий уровень крови подсчитывает. Ингибиторы ангиогенеза также могут мешать заживлению ран и вызывать повторное открытие порезов или кровотечение. В редких случаях могут возникнуть перфорации (отверстия) в кишечнике.[39]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Хайден ЕС (апрель 2009 г.). «Перекрытие линий снабжения рака». Природа. 458 (7239): 686–7. Дои:10.1038 / 458686b. PMID  19360048.
  2. ^ Cancer.com [домашняя страница в Интернете]. Национальный институт рака при Национальных институтах здоровья; 2011 [цитировано 18 марта 2014 года]. Доступна с: «Архивная копия». В архиве из оригинала от 08.02.2015. Получено 2007-01-26.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  3. ^ Нг Э. У., Адамис А. П. (июнь 2005 г.). «Нацеливание на ангиогенез, основное заболевание неоваскулярной возрастной дегенерации желтого пятна». Канадский журнал офтальмологии. 40 (3): 352–68. Дои:10.1016 / S0008-4182 (05) 80078-X. PMID  15947805.
  4. ^ а б c d Фолкман Дж (2004). «Ингибиторы эндогенного ангиогенеза». APMIS. 112 (7–8): 496–507. Дои:10.1111 / j.1600-0463.2004.apm11207-0809.x. PMID  15563312.
  5. ^ а б Цао Y (апрель 2001 г.). «Ингибиторы эндогенного ангиогенеза и их терапевтическое значение». Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 33 (4): 357–69. Дои:10.1016 / с 1357-2725 (01) 00023-1. PMID  11312106.
  6. ^ Рини Б.И. (февраль 2007 г.). «Таргетная терапия факторами роста эндотелия сосудов при почечно-клеточной карциноме: текущее состояние и будущие направления». Клинические исследования рака. 13 (4): 1098–106. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-06-1989. PMID  17317817.
  7. ^ а б c Ниберг П., Се Л., Каллури Р. (май 2005 г.). «Эндогенные ингибиторы ангиогенеза». Исследования рака. 65 (10): 3967–79. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2427. PMID  15899784.
  8. ^ Хьюго Х. Марти, «Фактор роста эндотелия сосудов», База данных Madame Curie Bioscience, Landes Bioscience, получено 25 января, 2012
  9. ^ Kamphaus GD, Colorado PC, Panka DJ, Hopfer H, Ramchandran R, Torre A, Maeshima Y, Mier JW, Sukhatme VP, Kalluri R (январь 2000 г.). «Канстатин, новый матричный ингибитор ангиогенеза и роста опухоли». Журнал биологической химии. 275 (2): 1209–15. Дои:10.1074 / jbc.275.2.1209. PMID  10625665.
  10. ^ Ли SJ, Натанс Д. (март 1988 г.). «Пролиферин, секретируемый культивируемыми клетками, связывается с рецепторами манноза 6-фосфата». Журнал биологической химии. 263 (7): 3521–7. PMID  2963825.
  11. ^ Гардлик, Р., Бехуляк, М., Палфи, Р., Целек, П., и Ли, К. Дж. (2011). Генная терапия рака: бактериально-опосредованная антиангиогенезная терапия. Генная терапия, 18 (5), 425-431.
  12. ^ Сюй, Ю. Ф., Чжу, Л. П., Ху, Б., Фу, Г. Ф., Чжан, Х. Ю., Ван, Дж. Дж., И Сюй, Г. X. (2007). Новая плазмида экспрессии в Bifidobacterium longum как система доставки эндостатина для генной терапии рака. Генная терапия рака, 14 (2), 151-157.
  13. ^ Фарина Х.Г., Помиес М., Алонсо Д.Ф., Гомес Д.Е. (октябрь 2006 г.). «Противоопухолевое и антиангиогенное действие генистеина изофлавона сои на мышиных моделях меланомы и рака груди». Отчеты онкологии. 16 (4): 885–91. Дои:10.3892 / или 16.4.885. PMID  16969510.
  14. ^ Кимура Ю., Кидо Т., Такаку Т., Сумиёси М., Баба К. (сентябрь 2004 г.). «Выделение антиангиогенного вещества из Agaricus blazei Murill: его противоопухолевое и антиметастатическое действие». Наука о раке. 95 (9): 758–64. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2004.tb03258.x. PMID  15471563.
  15. ^ Такаку Т., Кимура Й, Окуда Х (май 2001 г.). «Выделение противоопухолевого соединения из Agaricus blazei Murill и его механизм действия». Журнал питания. 131 (5): 1409–13. Дои:10.1093 / jn / 131.5.1409. PMID  11340091.
  16. ^ Лю, Чжицзюнь; Швимер, Джошуа; Лю, Донг; Гринуэй, Фрэнк Л .; Энтони, Кэтрин Т .; Уолтеринг, Юджин А. (2005). «Экстракт черной малины и фракции, содержащие ингибиторы ангиогенеза». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 53 (10): 3909–3915. Дои:10.1021 / jf048585u. PMID  15884816.
  17. ^ Стэнли Дж., Харви К., Сливова В., Цзян Дж., Слива Д. (апрель 2005 г.). «Ganoderma lucidum подавляет ангиогенез за счет ингибирования секреции VEGF и TGF-beta1 из клеток рака простаты». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 330 (1): 46–52. Дои:10.1016 / j.bbrc.2005.02.116. PMID  15781230.
  18. ^ Фишер М., Ян LX (май 2002 г.). «Противораковые эффекты и механизмы полисахарида-К (PSK): последствия иммунотерапии рака». Противораковые исследования. 22 (3): 1737–54. PMID  12168863.
  19. ^ Оба К., Терамукай С., Кобаяси М., Мацуи Т., Кодера Ю., Сакамото Дж. (Июнь 2007 г.). «Эффективность адъювантной иммунохимиотерапии полисахаридом К для пациентов с лечебными резекциями рака желудка». Рак Immunol Immunother. 56 (6): 905–11. Дои:10.1007 / s00262-006-0248-1. PMID  17106715.
  20. ^ Кобаяси Х, Мацунага К., Огучи Й (1995). «Антиметастатические эффекты PSK (Крестина), связанного с белком полисахарида, полученного из базидиомицетов: обзор». Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака. 4 (3): 275–81. PMID  7606203.
  21. ^ Ли Дж.С., Пак BC, Ко Ю.Дж., Чой М.К., Чой Г.Г., Ён С.С., Ли Дж.С., Ким Дж.А. (декабрь 2008 г.). «Водный экстракт Grifola frondosa (гриба майтаке) подавляет ангиогенез, индуцированный сосудистым эндотелиальным фактором роста, посредством ингибирования активных форм кислорода и регулируемого внеклеточными сигналами фосфорилирования киназы». Журнал лекарственного питания. 11 (4): 643–51. Дои:10.1089 / jmf.2007.0629. PMID  19053855.
  22. ^ Слива Д., Джединак ​​А., Кавасаки Дж., Харви К., Сливова В. (апрель 2008 г.). «Phellinus linteus подавляет рост, ангиогенез и инвазивное поведение клеток рака молочной железы посредством ингибирования передачи сигналов AKT». Британский журнал рака. 98 (8): 1348–56. Дои:10.1038 / sj.bjc.6604319. ЧВК  2361714. PMID  18362935.
  23. ^ Lee YS, Kang YH, Jung JY, Lee S, Ohuchi K, Shin KH, Kang IJ, Park JH, Shin HK, Lim SS и др. (Октябрь 2008 г.). «Ингибиторы гликирования белков плодового тела Phellinus linteus». Биологический и фармацевтический бюллетень. 31 (10): 1968–72. Дои:10.1248 / bpb.31.1968. PMID  18827365.
  24. ^ Родригес С.К., Го В., Лю Л., Бэнд М.А., Полсон Е.К., Мейдани М. (апрель 2006 г.). «Катехин зеленого чая, эпигаллокатехин-3-галлат, ингибирует ангиогенную сигнализацию фактора роста эндотелия сосудов, нарушая образование рецепторного комплекса». Международный журнал рака. 118 (7): 1635–44. Дои:10.1002 / ijc.21545. PMID  16217757.
  25. ^ а б Смит, Родерик. Антиангиогенные вещества в ежевике и солодке могут помочь в профилактике рака. В архиве 2010-02-14 в Wayback Machine Фонд ангиогенеза. 6 мая 2009 г.[ненадежный медицинский источник? ]
  26. ^ Jeong SJ, Koh W, Lee EO, Lee HJ, Lee HJ, Bae H, Lü J, Kim SH (январь 2011 г.). «Антиангиогенные фитохимические вещества и лекарственные травы». Фитотерапевтические исследования. 25 (1): 1–10. Дои:10.1002 / ptr.3224. PMID  20564543.
  27. ^ Идзута Х, Чикараиси Й., Симадзава М, Мисима С., Хара Х. (декабрь 2009 г.). «10-гидрокси-2-деценовая кислота, основная жирная кислота маточного молочка, ингибирует VEGF-индуцированный ангиогенез в эндотелиальных клетках пупочной вены человека». Доказательная дополнительная и альтернативная медицина. 6 (4): 489–94. Дои:10.1093 / ecam / nem152. ЧВК  2781774. PMID  18955252.
  28. ^ Брюммер Д. (февраль 2012 г.). «Ориентация на ангиогенез как лечение ожирения». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 32 (2): 161–2. Дои:10.1161 / ATVBAHA.111.241992. PMID  22258895.
  29. ^ Heier JS (май 2013 г.). «Неоваскулярная возрастная дегенерация желтого пятна: индивидуализированная терапия в эпоху антиангиогенного лечения». Офтальмология. 120 (5 Прил.): S23–5. Дои:10.1016 / j.ophtha.2013.01.059. PMID  23642783.
  30. ^ Chong CR, Xu J, Lu J, Bhat S., Sullivan DJ, Liu JO (апрель 2007 г.). «Подавление ангиогенеза противогрибковым препаратом итраконазол». ACS Химическая биология. 2 (4): 263–70. Дои:10.1021 / cb600362d. PMID  17432820.
  31. ^ Афтаб Б.Т., Добромильская И., Лю Ю.О., Рудин С.М. (ноябрь 2011 г.). «Итраконазол подавляет ангиогенез и рост опухоли при немелкоклеточном раке легкого». Исследования рака. 71 (21): 6764–72. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-11-0691. ЧВК  3206167. PMID  21896639.
  32. ^ Сюй Дж., Данг И, Рен Ю. Р., Лю Джо (март 2010 г.). «Транспорт холестерина необходим для активации mTOR в эндотелиальных клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (10): 4764–9. Дои:10.1073 / pnas.0910872107. ЧВК  2842052. PMID  20176935.
  33. ^ Рамуцирумаб (Цирамза) вкладыш в упаковке
  34. ^ «Развитие терапевтических парадигм для запущенного рака простаты». 2011. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  35. ^ Розенфельд П.Дж., Браун Д.М., Хейер Дж.С., Бойер Д.С., Кайзер П.К., Чанг С.Й., Ким Р.Й. (октябрь 2006 г.). «Ранибизумаб при неоваскулярной возрастной дегенерации желтого пятна». Медицинский журнал Новой Англии. 355 (14): 1419–31. Дои:10.1056 / NEJMoa054481. PMID  17021318.
  36. ^ Пресс-релиз FDA об Авастине, получено 2014-04-15
  37. ^ Ким Дж. Х., Скиалли А. Р. (июль 2011 г.). «Талидомид: трагедия врожденных дефектов и эффективное лечение болезней». Токсикологические науки. 122 (1): 1–6. Дои:10.1093 / toxsci / kfr088. PMID  21507989.
  38. ^ Бласкес К., Гонсалес-Ферия Л., Альварес Л., Аро А., Казанова М.Л., Гусман М. (август 2004 г.). «Каннабиноиды ингибируют путь фактора роста эндотелия сосудов в глиомах». Исследования рака. 64 (16): 5617–23. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-03-3927. PMID  15313899.
  39. ^ а б Элис Ф., Родегьеро Ф. (апрель 2012 г.). «Побочные эффекты антиангиогенных препаратов». Исследование тромбоза. 129 Приложение 1: S50–3. Дои:10.1016 / S0049-3848 (12) 70016-6. PMID  22682133.
  40. ^ Maitland ML, Kasza KE, Karrison T., Moshier K, Sit L, Black HR, Undevia SD, Stadler WM, Elliott WJ, Ratain MJ (октябрь 2009 г.). «Амбулаторный мониторинг выявляет вызванное сорафенибом повышение артериального давления в первый день лечения». Клинические исследования рака. 15 (19): 6250–7. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-0058. ЧВК  2756980. PMID  19773379.

внешняя ссылка