Ангиогенин - Angiogenin

Не путать с ангиопоэтин.
ANG
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыANG, ALS9, HEL168, RAA1, RNASE4, RNASE5, ангиогенин, рибонуклеаза, семейство РНКаз A, 5, ангиогенин
Внешние идентификаторыOMIM: 105850 MGI: 88022 ГомолоГен: 74385 Генные карты: ANG
Расположение гена (человек)
Хромосома 14 (человек)
Chr.Хромосома 14 (человек)[1]
Хромосома 14 (человек)
Геномное расположение АНГ
Геномное расположение АНГ
Группа14q11.2Начинать20,684,177 бп[1]
Конец20,698,971 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

283

11727

Ансамбль

ENSG00000214274

ENSMUSG00000072115

UniProt

P03950

P21570

RefSeq (мРНК)

NM_001145
NM_001097577

NM_001161731
NM_007447

RefSeq (белок)

NP_001091046
NP_001136

NP_001155203
NP_031473

Расположение (UCSC)Chr 14: 20.68 - 20.7 МбChr 14: 51.09 - 51,1 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Ангиогенин (Ang) также известный как рибонуклеаза 5 это небольшая 123 аминокислота белок что у людей кодируется ANG ген.[5] Ангиогенин является мощным стимулятором новых кровеносных сосудов в процессе ангиогенез. Анг гидролизует клеточные РНК, что приводит к изменению уровней синтеза белка и взаимодействует с ДНК вызывая подобное промотору увеличение экспрессии рРНК.[6][7] Ang связан с раком и неврологическими заболеваниями через ангиогенез и посредством активации экспрессии генов, подавляющих апоптоз.[6][8][9]

Функция

Ангиогенин - ключевой белок, участвующий в ангиогенез при нормальном и опухолевом росте. Ангиогенин взаимодействует с эндотелиальный и гладкая мышца клетки, приводящие к миграции клеток, инвазии, пролиферации и образованию трубчатых структур.[5] Анг связывается с актин гладких мышц и эндотелиальный клетки с образованием комплексов, которые активируют протеолитический каскады, которые увеличивают производство протеазы и плазмин которые ухудшают ламинин и фибронектин слои базальная мембрана.[6] Деградация базальная мембрана и внеклеточный матрикс позволяет эндотелиальным клеткам проникать и мигрировать в периваскулярный ткань.[5] Пути передачи сигнала, активируемые взаимодействиями Ang на клеточной мембране эндотелиальных клеток, производят киназа, связанная с внеклеточными сигналами1 / 2 (ERK1 / 2) и протеинкиназа B /Акт.[5] Активация этих белков приводит к инвазии базальной мембраны и распространение клеток связанные с дальнейшим ангиогенез. Самым важным шагом в процессе ангиогенеза является транслокация Ang в ядро ​​клетки. Как только Ang был перемещен в ядро, он усиливает рРНК транскрипция путем связывания с CT-богатым (CTCTCTCTCTCTCTCTCCCTC) ангиогенин-связывающим элементом (ABE) в вышестоящей межгенной области рДНК, который впоследствии активирует другие ангиогенные факторы, вызывающие ангиогенез.[5][7][10]

Однако ангиогенин уникален среди многих белков, участвующих в ангиогенезе, в том смысле, что он также фермент с аминокислота последовательность на 33% идентична последовательности бык панкреатический рибонуклеаза (РНКаза) А.[5] У Энга такой же генерал каталитический свойства как РНКаза A, она расщепляется преимущественно на 3'-стороне пиримидины и следует за трансфосфорилированием /гидролиз механизм.[11] Хотя ангиогенин содержит многие из тех же каталитических остатков, что и РНКаза А, он расщепляет стандартные субстраты РНК 105–106 раз менее эффективно, чем РНКаза А.[11] Причина этой неэффективности связана с остатком 117, состоящим из глутамин, который блокирует каталитический центр.[12] Удаление этого остатка посредством мутации увеличивает активность рибонуклеазы в 11-30 раз.[12] Несмотря на эту очевидную слабость, ферментативная активность Ang, по-видимому, имеет важное значение для биологической активности: замена важных каталитический остатки сайта (гистидин -13 и гистидин-114) неизменно уменьшают как рибонуклеаза активность в отношении тРНК в 10 000 раз и почти отменяет ангиогенез деятельность полностью.[13]

Болезнь

Рак

Анг играет важную роль в патологии рак из-за его функций в ангиогенез и выживаемость клеток. Поскольку Ang обладает ангиогенной активностью, это делает Ang возможным кандидатом для терапевтического лечения рака. Исследования взаимосвязи Ang и опухоли свидетельствуют о связи между ними. Транслокация Ang в ядро ​​вызывает усиление транскрипционной активности. рРНК, в то время как нокдаун штаммы Ang вызывают подавление.[5] Присутствие ингибиторов Ang, блокирующих транслокацию, приводило к снижению роста опухоли и общего ангиогенеза.[5][14] HeLa клетки перемещают Ang к ядру независимо от плотности клеток. В эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVECs) транслокация Ang в ядро ​​останавливается после того, как клетки достигают определенной плотности, а в HeLa транслокация клеток продолжалась и после этого момента.[15] Ингибирование Ang влияет на способность HeLa клетки для пролиферации, что представляет собой эффективную мишень для возможных методов лечения.

Нейродегенеративные заболевания

Благодаря способности Анг защищать мотонейроны (MNs), причинные связи между мутациями Ang и боковой амиотрофический склероз (БАС) вероятны. Ангиогенные факторы, связанные с Ang, могут напрямую защищать центральную нервную систему и MN.[5] Эксперименты с Ang дикого типа показали, что он замедляет дегенерацию MN у мышей, у которых развился БАС, что свидетельствует о дальнейшем развитии терапии протеином Ang при лечении БАС.[14] Экспрессия ангиогенина при болезни Паркинсона резко снижается в присутствии альфа-синуклеин (α-син) агрегации. Экзогенный ангиогенин применяется к дофамин -продуцирующие клетки приводят к фосфорилирование ПКБ /AKT и активация этого комплекса ингибирует расщепление каспаза 3 и апоптоз когда клетки подвергаются воздействию Болезнь Паркинсона -подобное индуцирующее вещество.[9]

Ген

Альтернативная сварка приводит к двум вариантам транскрипта, кодирующим один и тот же белок. Этот ген и ген, кодирующий рибонуклеазу, Семья РНКазы А, 4 года Поделиться промоутеры и 5 ' экзоны. Каждый ген соединяется с уникальным нижележащим экзоном, который содержит его полную кодирующую область.[16]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000214274 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000072115 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я Гао X, Сюй Z (2008). «Механизмы действия ангиогенина». Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 40 (7): 619–624. Дои:10.1111 / j.1745-7270.2008.00442.x. PMID  18604453.
  6. ^ а б c Tello-Montoliu A; Patel J.V .; Губа G.Y.H. (2006). «Ангиогенин: обзор патофизиологии и потенциальных клинических применений». Журнал тромбоза и гемостаза. 4 (9): 1864–74. Дои:10.1111 / j.1538-7836.2006.01995.x. PMID  16961595.
  7. ^ а б Сюй З., Цуджи Т., Риордан Дж., Ху Г. (2003). «Идентификация и характеристика ангиогенин-связывающей последовательности ДНК, которая стимулирует экспрессию репортерного гена люциферазы». Биохимия. 42 (1): 121–128. Дои:10.1021 / bi020465x. PMID  12515546.
  8. ^ Ли С., Ю. В., Ху Г. Ф. (2012). «Ангиогенин ингибирует ядерную транслокацию фактора, индуцирующего апоптоз, Bcl-2-зависимым образом». Журнал клеточной физиологии. 227 (4): 1639–1644. Дои:10.1002 / jcp.22881. ЧВК  3206144. PMID  21678416.
  9. ^ а б Steidinger TU, Standaert DG, Yacoubian TA (2011). «Нейропротекторная роль ангиогенина в моделях болезни Паркинсона». Журнал нейрохимии. 116 (3): 334–341. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2010.07112.x. ЧВК  3048053. PMID  21091473.
  10. ^ Фу Х, Фэн Дж, Лю Цюй, Сунь Ф, Ти Й, Чжу Дж, Син Р, Сунь З, Чжэн Х (2008). «Стресс вызывает расщепление тРНК ангиогенином в клетках млекопитающих». Письма FEBS. 583 (2): 437–42. Дои:10.1016 / j.febslet.2008.12.043. PMID  19114040.
  11. ^ а б Леланд П.А., Станишевский К.Э., Парк С., Келеман Б.Р., Рейнс Р.Т. (2002). «Рибонуклеолитическая активность ангиогенина». Биохимия. 41 (4): 1343–1350. Дои:10.1021 / bi0117899. PMID  11802736.
  12. ^ а б Руссо Н., Шапиро Р., Ачарья К.Р., Риордан Дж.Ф., Валле Б.Л. (1994). «Роль глутамина-117 в рибонуклеолитической активности ангиогенина человека». Труды Национальной академии наук. 91 (9): 2920–2924. Bibcode:1994PNAS ... 91.2920R. Дои:10.1073 / пнас.91.8.2920. ЧВК  43486. PMID  8159680.
  13. ^ Шапиро Р., Валле Б.Л. (1989). «Сайт-направленный мутагенез гистидина-13 и гистидина-114 человеческого ангиогенина. Производные аланина ингибируют ангиогенез, индуцированный ангиогенином». Биохимия. 28 (18): 7401–7408. Дои:10.1021 / bi00444a038. PMID  2479414.
  14. ^ а б Ли С., Ху Г. (2012). «Возникающая роль ангиогенина в ответе на стресс и выживании клеток в неблагоприятных условиях». Журнал клеточной физиологии. 227 (7): 2822–6. Дои:10.1002 / jcp.23051. ЧВК  3271170. PMID  22021078.
  15. ^ Цудзи Т., Сунь И, Кисимото К., Олсон К., Ло С., Хирукава С., Ху Г. (2005). «Ангиогенин перемещается в ядро ​​клеток HeLa и участвует в транскрипции рибосомной РНК и пролиферации клеток». Исследования рака. 65 (4): 1352–1360. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2058. PMID  15735021.
  16. ^ «Ген Entrez: ангиогенин ANG, рибонуклеаза, семейство РНКазы A, 5».

дальнейшее чтение

внешняя ссылка