Автотаксин - Autotaxin
Автотаксин, также известный как эктонуклеотидпирофосфатаза / член семейства фосфодиэстераз 2 (E-NPP 2), является фермент что у людей кодируется ENPP2 ген.[5][6]
Функция
Аутотаксин, также известный как эктонуклеотидпирофосфатаза / фосфодиэстераза 2 (NPP2 или ENPP2), представляет собой секретируемый фермент, важный для образования липидная сигнализация молекула лизофосфатидная кислота (LPA). Автотаксин содержит лизофосфолипаза D активность, которая превращает лизофосфатидилхолин в LPA.
Автотаксин первоначально был идентифицирован как фактор, стимулирующий подвижность опухолевых клеток; позже было показано, что это LPA (который сигнализирует через лизофосфолипидные рецепторы ), липид продукт реакции, катализируемой аутотаксином, который отвечает за его влияние на пролиферацию клеток.
Белок, кодируемый этим геном, функционирует как фосфодиэстераза. Аутотаксин секретируется и подвергается дальнейшей обработке, чтобы сделать биологически активную форму. Идентифицировано несколько альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов. Аутотаксин способен расщеплять фосфодиэфирную связь между α и β положениями трифосфатных нуклеотидов, действуя как эктонуклеотидфосфодиэстераза, продуцирующая пирофосфат, как и большинство членов семьи ENPP. Важно отметить, что аутотаксин также действует как фосфолипаза, катализирующий удаление головной группы различных лизолипиды. Физиологическая функция аутотаксина - выработка сигнального липида лизофосфатидовой кислоты (LPA) во внеклеточной жидкости. LPA вызывает реакции, подобные факторам роста, включая стимуляцию пролиферации клеток и хемотаксиса. Этот генный продукт стимулирует подвижность опухолевых клеток, обладает ангиогенными свойствами, а его экспрессия повышается в некоторых типах опухолей.[6] Кроме того, аутотаксин и LPA вовлечены в многочисленные воспалительные заболевания, такие как астма и артрит.[7] Физиологически LPA способствует реакции заживления ран на повреждение тканей. В нормальных условиях LPA негативно регулирует транскрипцию аутотаксина, но в контексте заживления ран цитокины индуцируют экспрессию аутотаксина, увеличивая общую концентрацию LPA.[8]
Было показано, что функция аутотаксина может регулироваться в его аллостерическом сайте определенными стероиды, а именно желчные кислоты,[9] или собственным продуктом, лизофосфатидная кислота.[10]
Как мишень для наркотиков
Для клинического применения разработаны различные низкомолекулярные ингибиторы аутотаксина. Специфический ингибитор против идиопатический фиброз легких показали многообещающие результаты в испытании фазы II, которое закончилось в мае 2018 года.[11] ДНК аптамер также был описан ингибитор аутотаксина.[12]
Структура
В кристаллические структуры крыса[13] и мышиный автотаксин[14] были решены. В каждом случае структура апо были решены вместе с комплексами, связанными с продуктом или ингибитором. Оба белка состоят из 4 доменов, 2 N-концевых. соматомедин-B -подобные (SMB) домены, которые могут участвовать в локализации на клеточной поверхности. Каталитический домен следует за ним и содержит глубокий гидрофобный карман, в котором связывается липидный субстрат. На C-конец представляет собой неактивный домен нуклеазы, который может способствовать стабильности белка.
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000136960 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022425 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Кавагое Х., Сома О, Годжи Дж., Нисимура Н., Нарита М., Инадзава Дж., Накамура Х., Сано К. (ноябрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование и хромосомное отнесение гена фосфодиэстеразы I типа мозга человека / нуклеотидпирофосфатазы (PDNP2)». Геномика. 30 (2): 380–4. Дои:10.1006 / geno.1995.0036. PMID 8586446.
- ^ а б «Ген Entrez: эктонуклеотидпирофосфатаза ENPP2 / фосфодиэстераза 2 (аутотаксин)».
- ^ Бенеш М.Г., Ко Ю.М., МакМаллен Т.П., Бриндли Д.Н. (август 2014 г.). «Автотаксин под прицелом: нацелен на рак и другие воспалительные состояния». Письма FEBS. 588 (16): 2712–27. Дои:10.1016 / j.febslet.2014.02.009. PMID 24560789. S2CID 35544825.
- ^ Бенеш М.Г., Чжао Ю.Й., Кертис Дж. М., МакМаллен Т. П., Бриндли Д. Н. (июнь 2015 г.). «Регулирование экспрессии и секреции аутотаксина лизофосфатидатом и сфингозин-1-фосфатом». Журнал липидных исследований. 56 (6): 1134–44. Дои:10.1194 / мл. M057661. ЧВК 4442871. PMID 25896349.
- ^ Кеуне В.Дж., Хаусманн Дж., Болье Р., Толенаарс Д., Кремер А., Хайдебрехт Т., Йустен Р.П., Сункара М., Моррис А.Дж., Матас-Рико Е., Мооленаар В.Х., Ауд Эльферинк Р.П., Перракис А. (апрель 2016 г.). «Связывание стероидов с автотаксином связывает соли желчных кислот и передачу сигналов лизофосфатидной кислоты». Nature Communications. 7: 11248. Дои:10.1038 / ncomms11248. ЧВК 4834639. PMID 27075612.
- ^ Salgado-Polo F, Fish A, Matsoukas M, Heidebrecht T, Keune WJ, Perrakis A (июль 2018 г.). «Лизофосфатидная кислота, продуцируемая аутотаксином, действует как аллостерический модулятор его каталитической эффективности». Журнал биологической химии. 293 (37): 14312–14327. Дои:10.1074 / jbc.RA118.004450. ЧВК 6139564. PMID 30026231.
- ^ Номер клинического исследования NCT02738801 за «Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетических и фармакодинамических свойств GLPG1690» при ClinicalTrials.gov
- ^ Като К., Икеда Х, Миякава С., Футакава С., Нонака Й, Фудзивара М., Окудаира С., Кано К., Аоки Дж., Морита Дж., Иситани Р., Нисимасу Х, Накамура И., Нуреки О. (май 2016 г.). «Структурная основа для специфического ингибирования аутотаксина аптамером ДНК». Структурная и молекулярная биология природы. 23 (5): 395–401. Дои:10.1038 / nsmb.3200. PMID 27043297. S2CID 24948842.
- ^ Хаусманн Дж., Камтекар С., Христодулу Е., Дэй Дж. Э., Ву Т., Фулкерсон З, Альберс Х. М., ван Митерен Л. А., Хубен А. Дж., Ван Зейл Л., Янсен С., Андриес М., Холл Т., Пегг Л. Е., Бенсон Т. Е., Касием М., Харлос К., Коой К.В., Смит СС, Оваа Х., Боллен М., Моррис А.Дж., Мооленаар У.Х., Перракис А. (февраль 2011 г.). «Структурные основы дискриминации субстрата и связывания интегрина аутотаксином». Структурная и молекулярная биология природы. 18 (2): 198–204. Дои:10.1038 / нсмб.1980. ЧВК 3064516. PMID 21240271.
- ^ Нисимасу Х., Окудаира С., Хама К., Михара Э, Дохмае Н., Иноуэ А., Иситани Р., Такаги Дж., Аоки Дж., Нуреки О. (февраль 2011 г.). «Кристаллическая структура аутотаксина и понимание активации GPCR липидными медиаторами». Структурная и молекулярная биология природы. 18 (2): 205–12. Дои:10.1038 / нсмб.1998. PMID 21240269. S2CID 6336916.
дальнейшее чтение
- Перракис А., Мооленаар WH (июнь 2014 г.). «Автотаксин: структура-функция и сигнализация». Журнал липидных исследований. 55 (6): 1010–8. Дои:10.1194 / jlr.r046391. ЧВК 4031933. PMID 24548887.
- Токумура А., Мадзима Е., Кария Ю., Томинага К., Когуре К., Ясуда К., Фукудзава К. (октябрь 2002 г.). «Идентификация лизофосфолипазы D плазмы человека, фермента, продуцирующего лизофосфатидную кислоту, в качестве аутотаксина, многофункциональной фосфодиэстеразы». Журнал биологической химии. 277 (42): 39436–42. Дои:10.1074 / jbc.M205623200. PMID 12176993.
- Умедзу-Гото М., Киши Й, Тайра А., Хама К., Дохмае Н., Такио К., Ямори Т., Миллс Б. Б., Иноуэ К., Аоки Дж., Араи Х. (июль 2002 г.). «Аутотаксин обладает активностью лизофосфолипазы D, приводящей к росту и подвижности опухолевых клеток за счет продукции лизофосфатидовой кислоты». Журнал клеточной биологии. 158 (2): 227–33. Дои:10.1083 / jcb.200204026. ЧВК 2173129. PMID 12119361.
- Stracke ML, Krutzsch HC, Unsworth EJ, Arestad A, Cioce V, Schiffmann E, Liotta LA (февраль 1992 г.). «Идентификация, очистка и частичный анализ последовательности аутотаксина, нового белка, стимулирующего моторику». Журнал биологической химии. 267 (4): 2524–9. PMID 1733949.
- Stracke ML, Arestad A, Levine M, Krutzsch HC, Liotta LA (август 1995). «Аутотаксин - это N-связанный гликопротеин, но сахарные фрагменты не нужны для стимуляции клеточной подвижности». Исследование меланомы. 5 (4): 203–9. Дои:10.1097/00008390-199508000-00001. PMID 7496154. S2CID 8300784.
- Мурата Дж., Ли Х.Й., Клэр Т., Крутч Х.С., Арестад А.А., Собель М.Э., Лиотта Л.А., Стракке М.Л. (декабрь 1994 г.). «Клонирование кДНК белка аутотаксина, стимулирующего подвижность опухоли человека, обнаруживает гомологию с фосфодиэстеразами». Журнал биологической химии. 269 (48): 30479–84. PMID 7982964.
- Ли Х.Й., Мурата Дж., Клер Т., Полимеропулос М.Х., Торрес Р., Манроу Р.Э., Лиотта Л.А., Стракке М.Л. (январь 1996 г.). «Клонирование, хромосомная локализация и тканевая экспрессия аутотаксина из клеток тератокарциномы человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 218 (3): 714–9. Дои:10.1006 / bbrc.1996.0127. PMID 8579579.
- Ли Х.Й., Клер Т., Малвани П.Т., Вудхаус ЕС, Азнавурян С., Лиотта Л.А., Стрэк М.Л. (октябрь 1996 г.). «Стимуляция подвижности опухолевых клеток, связанная с каталитическим сайтом аутотаксина фосфодиэстеразой». Журнал биологической химии. 271 (40): 24408–12. Дои:10.1074 / jbc.271.40.24408. PMID 8798697.
- Клер Т., Ли Х.Й., Лиотта Л.А., Стрэк М.Л. (январь 1997 г.). «Аутотаксин представляет собой экзофермент, обладающий активностью 5'-нуклеотид-фосфодиэстеразы / АТФ-пирофосфатазы и АТФазы». Журнал биологической химии. 272 (2): 996–1001. Дои:10.1074 / jbc.272.2.996. PMID 8995394.
- Диас Нето Э., Корреа Р.Г., Верджовски-Алмейда С., Брионес М.Р., Нагаи М.А., да Силва В., Заго М.А., Бордин С., Коста Ф.Ф., Голдман Г.Х., Карвалью А.Ф., Мацукума А., Байя Г.С., Симпсон Д.Х., Брунштейн А., де Оливейра П.С., Бучер П., Джонженил К.В., О'Хара MJ, Соарес Ф., Брентани Р.Р., Рейс Л.Ф., де Соуза С.Дж., Симпсон А.Дж. (март 2000 г.). «Секвенирование человеческого транскриптома с использованием тегов последовательности, экспрессируемой ORF». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (7): 3491–6. Дои:10.1073 / pnas.97.7.3491. ЧВК 16267. PMID 10737800.
- Нам С.В., Клер Т., Ким И.С., МакМарлин А., Шиффманн Э., Лиотта Л.А., Штракке М.Л. (сентябрь 2001 г.). «Аутотаксин (NPP-2), мотоген, усиливающий метастазирование, является ангиогенным фактором». Исследования рака. 61 (18): 6938–44. PMID 11559573.
- Умедзу-Гото М., Киши Ю., Тайра А., Хама К., Дохмаэ Н., Такио К., Ямори Т., Миллс Б. Б., Иноуэ К., Аоки Дж., Араи Х. (июль 2002 г.). «Аутотаксин обладает активностью лизофосфолипазы D, приводящей к росту и подвижности опухолевых клеток за счет продукции лизофосфатидовой кислоты». Журнал клеточной биологии. 158 (2): 227–33. Дои:10.1083 / jcb.200204026. ЧВК 2173129. PMID 12119361.
- Токумура А., Мадзима Е., Кария Ю., Томинага К., Когуре К., Ясуда К., Фукудзава К. (октябрь 2002 г.). «Идентификация лизофосфолипазы D плазмы человека, фермента, продуцирующего лизофосфатидную кислоту, в качестве аутотаксина, многофункциональной фосфодиэстеразы». Журнал биологической химии. 277 (42): 39436–42. Дои:10.1074 / jbc.M205623200. PMID 12176993.
- Юнг И.Д., Ли Дж., Юн С.И., Пак К.Г., Чой В.С., Ли Х.В., Чой ОН, Хан Дж. В., Ли Х.Й. (декабрь 2002 г.). «Cdc42 и Rac1 необходимы для индуцированной аутотаксином подвижности опухолевых клеток в клетках меланомы A2058». Письма FEBS. 532 (3): 351–6. Дои:10.1016 / S0014-5793 (02) 03698-0. PMID 12482591. S2CID 19821754.
- Ян С.Ю., Ли Дж., Пак К.Г., Ким С., Хон С., Чанг Х.С., Мин С.К., Хан Дж.В., Ли Х.В., Ли Х.Й. (2003). «Экспрессия аутотаксина (NPP-2) тесно связана с инвазивностью клеток рака груди». Клинические и экспериментальные метастазы. 19 (7): 603–8. Дои:10.1023 / А: 1020950420196. PMID 12498389. S2CID 25181446.
- Гийсберс Р., Аоки Дж., Араи Х., Боллен М. (март 2003 г.). «Гидролиз лизофосфолипидов и нуклеотидов аутотаксином (NPP2) включает единственный каталитический сайт». Письма FEBS. 538 (1–3): 60–4. Дои:10.1016 / S0014-5793 (03) 00133-9. PMID 12633853. S2CID 38206060.
- Ко Э., Клер Т., Вудхаус Э. К., Шиффманн Э, Лиотта Л., Стракке М. (май 2003 г.). «Сайт-ориентированные мутации в ассоциированном с опухолью цитокине, аутотаксине, устраняют нуклеотидфосфодиэстеразу, лизофосфолипазу D и мотогенную активность». Исследования рака. 63 (9): 2042–5. PMID 12727817.
- Келен А., Энглерт Н., Зайферт А., Клониш Т., Дралле Х., Лангнер Дж., Хоанг-Ву С. (май 2004 г.). «Экспрессия, регуляция и функция аутотаксина при карциномах щитовидной железы». Международный журнал рака. 109 (6): 833–8. Дои:10.1002 / ijc.20022. PMID 15027116. S2CID 25281125.
- Boucher J, Quilliot D, Pradères JP, Simon MF, Grès S, Guigné C, Prevot D, Ferry G, Boutin JA, Carpéné C, Valet P, Saulnier-Blache JS (март 2005 г.). «Возможное участие инсулинорезистентности адипоцитов в связанной с ожирением повышающей регуляции экспрессии адипоцитов лизофосфолипазы D / аутотаксина». Диабетология. 48 (3): 569–77. Дои:10.1007 / s00125-004-1660-8. ЧВК 1885462. PMID 15700135.
- ван Меетерен Л.А., Руурс П., Христодулу Э., Годинг Дж. В., Такакуса Х., Кикучи К., Перракис А., Нагано Т., Мооленаар WH (июнь 2005 г.). «Ингибирование аутотаксина лизофосфатидной кислотой и сфингозин-1-фосфатом». Журнал биологической химии. 280 (22): 21155–61. Дои:10.1074 / jbc.M413183200. PMID 15769751.
внешняя ссылка
- Человек ENPP2 расположение генома и ENPP2 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
