Клофарабин - Clofarabine

Клофарабин
Clofarabine.svg
Клинические данные
Торговые наименованияClolar, Evoltra
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa607012
Данные лицензии
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только [1]
  • Европа: Только прием [2]
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.159.663 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC10ЧАС11ClFN5О3
Молярная масса303.68 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Клофарабин это пурин нуклеозид антиметаболит продается в США и Канаде как Clolar. В Европе и Австралии / Новой Зеландии продукт продается под названием Evoltra. Он одобрен FDA для лечения рецидивов или рефрактерных острый лимфобластный лейкоз (ВСЕ) у детей после неэффективности как минимум двух других видов лечения. Некоторые исследования эффективности в случаях острый миелоидный лейкоз (AML) и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML). Текущие испытания оценивают его эффективность для лечения других видов рака.

Одобрение

Clolar был Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрено 28 декабря 2004 г. (В соответствии с правилами ускоренного утверждения, требующими дальнейших клинических исследований).

Побочные эффекты

  • Синдром лизиса опухоли (TLS). Клофарабин быстро убивает лейкозные клетки в крови. Организм может на это отреагировать. Признаки включают гиперкалиемию, гиперурикемию и гиперфосфатемию. TLS очень серьезен и может привести к смерти, если его не лечить сразу.
  • Синдром системной воспалительной реакции (SIRS): симптомы включают учащенное дыхание, учащенное сердцебиение, низкое кровяное давление и жидкость в легких.
  • Проблемы с костным мозгом (подавление). Клофарабин может помешать костному мозгу вырабатывать достаточно красные кровяные тельца, белые кровяные клетки, и тромбоциты. Серьезные побочные эффекты, которые могут возникнуть из-за подавления костного мозга, включают тяжелую инфекцию (сепсис ), кровотечение и анемия.
  • Воздействие на беременность и кормление грудью. Девочки и женщины не должны беременеть или кормить грудью во время лечения, которое может нанести вред ребенку.
  • Обезвоживание и низкое кровяное давление. Клофарабин может вызывать рвота и понос что может привести к низкому уровню жидкости в организме (обезвоживание). Признаки и симптомы обезвоживания включают головокружение, головокружение, обмороки или снижение мочеиспускание.
  • Прочие побочные эффекты. Наиболее частыми побочными эффектами являются проблемы с желудком (включая рвоту, диарею и т. Д.). тошнота ) и влияние на клетки крови (включая низкое количество эритроцитов, низкое количество лейкоцитов, низкое количество тромбоцитов, высокая температура, и инфекция). Клофарабин также может вызывать тахикардия и может повлиять на печень и почки.

Противопоказания

  • беременность или запланированная беременность
  • кормление грудью
  • проблемы с печенью
  • проблемы с почками

Лекарственные взаимодействия

  • нефротоксические препараты
  • гепатотоксические препараты

Доставка

  • К внутривенная инфузия.
  • Дозировка - 2-часовая инфузия (52 мг / м2) каждый день в течение пяти дней. Цикл повторяется каждые 2-6 недель.
  • Регулярные анализы крови для контроля его или ее клеток крови, функции почек и печени.

Биология

Клофарабин - это аналог пуринового нуклеозида второго поколения, разработанный для преодоления биологических ограничений, наблюдаемых при использовании ара-А и флударабина. 2´ (S) -фтор в клофарабине значительно увеличивал стабильность гликозидной связи в кислом растворе и к фосфоролитическому расщеплению по сравнению с флударабином.[3] Замена хлора в положении 2 основания аденина позволяет избежать образования аналога 2-фтораденина, предшественника токсичного 2-фтораденозин-5´-трифосфата, и предотвращает дезаминирование основания по сравнению с ara-A.[4]

Клофарабин можно вводить внутривенно или перорально. Клофарабин проникает в клетки через hENT1, hENT2 и hCNT2, где после этого фосфорилируется дезоксицитидинкиназой с образованием клофарабин-5´-монофосфата. Лимитирующим этапом метаболизма клофарабина является клофарабин-5´-дифосфат. Клофарабин-5´-трифосфат является активным метаболитом и ингибирует рибонуклеотидредуктазу, что приводит к снижению клеточных концентраций dNTP, что способствует большему включению клофарабин-5´-трифосфата во время синтеза ДНК. Внедрение клофарабин-5´-монофосфата в ДНК способствует остановке полимеразы в репликационной вилке, запуская механизмы репарации ДНК, которые без репарации приводят к разрывам цепи ДНК in vitro и опосредованному цитохромом c апоптозу in vitro. Исследования с использованием клеточных линий показали, что клофарабин-5´-трифосфат также может быть включен в РНК.[5]

Сообщалось о механизмах сопротивления и оборота. Устойчивость к клофарабину возникает из-за снижения активности дезоксицитидинкиназы in vitro.[6] ABC-транспортер ABCG2 способствует экспорту клофарабин-5´-монофосфата и, таким образом, ограничивает цитотоксические эффекты этого аналога in vivo.[7] Биохимически было показано, что клофарабин-5’-трифосфат является субстратом для SAMHD1, что потенциально ограничивает количество активного соединения в клетках.[8]

Рекомендации

  1. ^ «Клолар-клофарабин для инъекций». DailyMed. 31 декабря 2019 г.. Получено 27 сентября 2020.
  2. ^ «Эволтра ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 27 сентября 2020.
  3. ^ Паркер В.Б., Аллан П.В., Хассан А.Е., Secrist JA 3rd, Соршер Е.Дж., Во В.Р. (январь 2003 г.). «Противоопухолевая активность 2-фтор-2'-дезоксиаденозина против опухолей, которые экспрессируют пуриновую нуклеозидфосфорилазу Escherichia coli». Рак Ген Тер. 10 (1): 23–29. Дои:10.1038 / sj.cgt.7700520. PMID  12489025. S2CID  35923404.
  4. ^ Bonate PL, Arthaud L, Cantrell WR Jr, Stephenson K, Secrist JA 3rd, Weitman S (февраль 2014 г.). «Открытие и разработка клофарабина: аналог нуклеозида для лечения рака». Nat Rev Drug Discov. 5 (10): 855–63. Дои:10.1038 / nrd2055. PMID  17016426. S2CID  21361350.
  5. ^ Шелтон Дж., Лу Х, Холленбо Дж. А., Чо Дж. Х., Амблард Ф., Schinazi RF (декабрь 2016 г.). «Метаболизм, биохимические действия и химический синтез противораковых нуклеозидов, нуклеотидов и основных аналогов». Chem Rev. 116 (23): 14379–14455. Дои:10.1021 / acs.chemrev.6b00209. PMID  27960273.
  6. ^ Lotfi K, Månsson E, Spasokoukotskaja T, Pettersson B, Liliemark J, Peterson C, Eriksson S, Albertioni F (1999). «Биохимическая фармакология и устойчивость к 2-хлор-2'-арабино-фтор-2'деоксиаденозину, новому аналогу кладрибина в лейкозных клетках человека». Clin Cancer Res. 5 (9): 2438–44. PMID  10499616.
  7. ^ Нагаи С., Такенака К., Начагари Д., Роуз С., Домони К., Сан Д., Спарребум А., Шуэц Д. Д. (март 2011 г.). «Дезоксицитидинкиназа модулирует влияние ABC-транспортера ABCG2 на цитотоксичность клофарабина». Рак Res. 75 (1): 1781–91. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1919. ЧВК  3531552. PMID  21245102.
  8. ^ Арнольд Л.Х., Кунзельманн С., Уэбб М.Р., Тейлор И.А. (январь 2015 г.). «Непрерывный ферментный анализ активности трифосфогидролазы фактора рестрикции ВИЧ-1 SAMHD1». Противомикробные агенты Chemother. 59 (1): 186–92. Дои:10.1128 / AAC.03903-14. ЧВК  4291348. PMID  25331707.

внешняя ссылка

  • «Клофарабин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.