Топотекан - Topotecan

Топотекан
Topotecan.svg
Клинические данные
Торговые наименованияHycamtin
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa610007
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: D
  • НАС: D (свидетельство риска)
Маршруты
администрация		Внутривенное вливание, устно (капсулы )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • НАС: ℞-только
  • ЕС: Только прием
Фармакокинетический данные
Биодоступность31,4% у людей[1][2]
Связывание с белками35%
МетаболизмПеченочный
Устранение период полураспада2–3 часа
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.213.372 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC23ЧАС23N3О5 • HCl
Молярная масса421.453 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Топотекан (торговое наименование Hycamtin) это химиотерапевтическое средство это ингибитор топоизомеразы. Это синтетический водорастворимый аналог природного химического соединения камптотецин. Он используется в виде своего гидрохлорид поваренная соль лечить рак яичников, рак легких и другие виды рака.

После GlaxoSmithKline получил окончательный FDA Утверждение капсул Hycamtin 15 октября 2007 г., топотекан стал первым ингибитором топоизомеразы I для перорального применения.

Использует

Экспериментальное использование

По состоянию на 2016 г. эксперименты проводились на Нейробластома, Глиома ствола мозга, саркома Юинга и Синдром Ангельмана. Кроме того, топотекан экспериментально лечит Немелкоклеточный рак легкого, Колоректальный рак, Рак молочной железы, Неходжкинская лимфома, Рак эндометрия, и Олигодендроглиома.[8]

Синдром Ангельмана

Синдром Ангельмана - это нейрогенетическое заболевание, характеризующееся серьезной задержкой развития, припадками, нарушениями речи и физическими недостатками. Это эпигенетическое заболевание, и другие методы лечения ориентированы на симптомы. Это вызвано делецией или мутацией материнского аллеля убиквитин белок лигаза E3A.[9] UBE3A выражается в большинстве тканей организма. Однако в нейронах экспрессируется только материнская копия гена. UBE3A расположен на хромосома 15 а отцовская копия гена генетически запечатлена и заглушается антисмысловая РНК стенограмма. Материнский центр управления копией гена метилирован, подавляя транскрипцию в антисмысловом направлении, в то время как отцовский центр управления копией неметилирован.[10]

Лечение включает в себя отключение отцовского аллеля, позволяющее транскрибировать нормальный отцовский аллель UBE3A. UBE3A при нормальном функционировании добавляет цепи убиквитина к белкам для нацеливания на ненужные или поврежденные белки для деградации под действием протеасома.[11]

16 ингибиторов топоизомеразы подавляют отцовский UBE3A. Топоизомеразы - это ферменты, регулирующие раскручивание ДНК.[12] Было обнаружено, что из этих 16 ингибиторов топотекан вызывает наиболее сильную активацию UBE3A.[13] Ферменты связываются с ДНК и разрезают фосфатный остов, позволяя ДНК разматываться. Топотекан подавляет отцовский аллель UBE2A, снижая транскрипцию антисмыслового транскрипта. Топотекан ингибирует топоизомеразу I, восстанавливая уровни UBE3A до диапазона дикого типа в культивируемых нейронах фарша.[14]

Трансгенных мышей с флуоресцентно меченым UBE3A использовали для тестирования эффективности отключения отцовской копии.[10] При тестировании на мышах in vivo, топотекан повлиял на гиппокамп, полосатое тело и кора головного мозга но не мозжечок если не вводилась более высокая доза (21,6 мкг / час в течение пяти дней). Исследование показало, что ингибиторы топоизомеразы могут продуцировать нормально функционирующий белок UBE3A. Большинство симптомов синдрома Ангельмана традиционно лечатся Логопедия, физиотерапия и трудотерапия. Противосудорожные препараты часто назначают, поскольку судороги являются обычным симптомом синдрома Ангельмана.[15] Эти методы лечения направлены только на симптомы.

Этот препарат вводили онкологическим больным. Он хорошо переносился при назначении детям и взрослым пациентам.

Механизм действия

Топотекан - полусинтетическое производное камптотецин. Камптотецин - натуральный продукт, получаемый из коры дерева. Camptotheca acuminata. Топоизомераза-I - ядерный фермент, снимающий торсионную деформацию в ДНК открывая одиночные разрывы нитей.[16] Как только топоизомераза-I создает разрыв одной цепи, ДНК может вращаться перед продвигающейся вилкой репликации. В физиологической среде топотекан находится в равновесии со своей неактивной карбоксилатной формой.[17] Активная лактоновая форма топотекана вставки между основаниями ДНК в комплексе расщепления топоизомераза-I.[18] Связывание топотекана в комплексе расщепления предотвращает повторное лигирование разорванной цепи ДНК топоизомеразой-I после удаления штамма.[18] Таким образом, эта интеркаляция улавливает топоизомеразу-I в комплексе расщепления, связанном с ДНК.[18] Когда репликационная вилка сталкивается с захваченной топоизомеразой-I, происходит повреждение ДНК.[18] Непрерывные разрывы цепи ДНК, и клетки млекопитающих не могут эффективно восстанавливать эти разрывы двух цепей.[19] Накопление захваченных комплексов топоизомеразы-I является известной реакцией на апоптотические стимулы.[20] Это нарушение предотвращает репликацию ДНК и в конечном итоге приводит к гибели клеток. Этот процесс приводит к разрывам цепи ДНК, что приводит к апоптоз. Введение топотекана подавляет его мишень, топоизомеразу-I; поэтому его дозируют, чтобы максимизировать эффективность и минимизировать связанную с ним токсичность.[17] Топотекан часто назначают в сочетании с Паклитаксел в качестве лечения первой линии при обширной стадии мелкоклеточный рак легкого.[17]

Побочные эффекты

  • Миелосупрессия, особенно нейтропения, лейкопения, анемия и тромбоцитопения
  • Диарея, тошнота, рвота, стоматит и запор.
  • Повышенная восприимчивость к инфекциям
  • Астения[17]

Общие версии

Две общие версии были одобрены в Европейском Союзе. В ноябре 2010 года FDA США одобрило генерическую версию.[21][22]

использованная литература

  1. ^ Леже Ф., Лоос В. Дж., Бугат Р., Матейссен Р. Х., Гоффинет М., Вервей Дж. И др. (Декабрь 2004 г.). «Основанные на механизмах модели нейтропении, вызванной топотеканом». Клиническая фармакология и терапия. 76 (6): 567–78. Дои:10.1016 / j.clpt.2004.08.008. PMID  15592328. S2CID  37527965.
  2. ^ Gelderblom H, Loos WJ, Sissung TM, Burger H, Nooter K, Soepenberg O, et al. (Июль 2004 г.). «Влияние генотипа ABCG2 и экспрессии мРНК на биодоступность топотекана». Журнал клинической онкологии. 22 (14 доп.): 2015. Дои:10.1200 / jco.2004.22.90140.2015. PMID  28015603.
  3. ^ «FDA одобрило лекарство от рака яичников». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 29 мая 1996 года. Архивировано с оригинал 19 января 2009 г.
  4. ^ «Одобрение FDA для топотекана гидрохлорида». Национальный институт рака.
  5. ^ «FDA одобряет топотекана гидрохлорид (гикамтин) в сочетании с цисплатином для лечения рецидивирующей или стойкой карциномы шейки матки стадии IVB». FDA / Центр оценки лекарственных средств и исследований. Архивировано из оригинал 7 ноября 2008 г.. Получено 7 февраля, 2009.
  6. ^ «Пероральный топотекан одобрен FDA в США для лечения МРЛ второй линии». Onc Talk. Архивировано из оригинал 26 июня 2009 г.. Получено 7 февраля, 2009.
  7. ^ «GSK получает одобрение на применение капсул Hycamtin (топотекан) для лечения рецидива мелкоклеточного рака легкого».
  8. ^ Хаглоф К. (2006). «Последние разработки в области клинической активности ингибиторов топоизомеразы-1». Обновленная информация о терапии рака. 1 (2): 117–145. Дои:10.1016 / j.uct.2006.05.010.
  9. ^ (Хуанг и др.)
  10. ^ а б Боде 2011.
  11. ^ Мальзак П., Уэббер Х., Монкла А., Грэм Дж. М., Куколич М., Уильямс С., Пагон Р. А., Рамсделл Л. А., Кишино Т., Вагстафф Дж. (Июнь 1998 г.). «Мутационный анализ UBE3A у пациентов с синдромом Ангельмана». Американский журнал генетики человека. 62 (6): 1353–60. Дои:10.1086/301877. ЧВК  1377156. PMID  9585605.
  12. ^ (Миллер)
  13. ^ Malpass K (январь 2012 г.). "Расстройства нервного развития: бессилие спящего Ube3a - надежда на синдром Ангельмана?". Обзоры природы. Неврология. 8 (2): 62. Дои:10.1038 / nrneurol.2012.2. PMID  22270025. S2CID  858183.
  14. ^ Хуанг Х.С., Аллен Дж. А., Мабб А. М., Кинг И. Ф., Мирияла Дж., Тейлор-Блейк Б., Скиаки Н., Даттон Дж. У., Ли Х. М., Чен Х, Джин Дж., Бриджес А. С., Зилка М. Дж., Рот Б. Л., Филпот Б. Д. (декабрь 2011 г.) . «Ингибиторы топоизомеразы не вызывают молчание аллеля Ube3a в нейронах». Природа. 481 (7380): 185–9. Дои:10.1038 / природа10726. ЧВК  3257422. PMID  22190039.
  15. ^ (Адити и Уильямс)
  16. ^ Помье И, Лео Э, Чжан Х, Маршан С. (май 2010 г.). «ДНК-топоизомеразы и их отравление противоопухолевыми и антибактериальными препаратами». Химия и биология. 17 (5): 421–33. Дои:10.1016 / j.chembiol.2010.04.012. ЧВК  7316379. PMID  20534341.
  17. ^ а б c d Cordell G, изд. (2003). Алкалоиды: химия и биология. Калифорния: Academic Press. стр.1 –50. ISBN  978-0080521497.
  18. ^ а б c d Pommier Y (октябрь 2006 г.). «Ингибиторы топоизомеразы I: камптотецины и не только». Обзоры природы. Рак. 6 (10): 789–802. Дои:10.1038 / nrc1977. PMID  16990856. S2CID  25135019.
  19. ^ Стейкер Б.Л., Хьеррилд К., Физ, доктор медицины, Бенке, Калифорния, Бургин А.Б., Стюарт Л. (ноябрь 2002 г.). «Механизм отравления топоизомеразы I аналогом камптотецина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (24): 15387–92. Bibcode:2002PNAS ... 9915387S. Дои:10.1073 / pnas.242259599. ЧВК  137726. PMID  12426403.
  20. ^ Бертран Р., Солари Е., О'Коннор П., Кон К. В., Помье И. (апрель 1994 г.). «Индукция общего пути апоптоза стауроспорином». Экспериментальные исследования клеток. 211 (2): 314–21. Дои:10.1006 / excr.1994.1093. PMID  8143779.
  21. ^ «FDA Rubber-Stamp's Generic Topotecan APP Pharma для мелкоклеточного рака легких и шейки матки». 30 ноя 2010.
  22. ^ ДНК-топоизомеразы и рак, редактор Ив Помье, Humana Press 2012

Источники

внешняя ссылка