Циклопентеноновые простагландины - Cyclopentenone prostaglandins

Циклопентеноновые простагландины являются подмножеством простагландины (PGs) или простаноиды (видеть эйкозаноид # классические эйкозаноиды и эйкозаноид # неклассические эйкозаноиды ) который имеет 15-дезокси-Δ12,14-простагландин J2 (15-d-Δ12,14-PGJ2), Δ12-PGJ2, и PGJ2 в качестве его наиболее известных членов, но также включая PGA2, PGA1 и, хотя и не классифицированные как таковые, другие PG. 15-d-Δ12,14-PGJ2, Δ12-PGJ2 и PGJ2 имеют общий мононенасыщенный циклопентенон структура, а также набор аналогичных биологических активностей, включая способность подавлять воспалительные реакции и рост, а также выживание клеток, особенно злокачественного или неврологического происхождения. Следовательно, эти три циклопентенон-ПГ и два эпоксиизопростана предполагается использовать в качестве моделей для разработки новых противовоспалительное средство и противораковый наркотики. Простагландины циклопенентона структурно и функционально связаны с подмножеством изопростаны а именно, два циклопентеноновые изопростаны, 5,6-эпоксиизопростан E2 и 5,6-эпоксизопростан А2.

Биохимия

В камерах СОХ-1 и СОХ-2 метаболизировать арахидоновая кислота к PGH2 который затем преобразуется в PGE2 любым из трех изоферменты, ПТГЭС, ПТГЭС2, и ПТГЭС3 или, альтернативно, PGD2 одним из двух ферментов, a глутатион -независимая синтаза, называемая липокалиновым типом Синтаза простагландина D2 (PTGDS или L-PGDS) и глутатион-зависимый гематопоэтический тип H-PGDS или PTGDS2; ЦОГ также метаболизирует дигомо-гамма-линоленовая кислота в PGH1, который метаболизируется одним из трех изомзимов PTGES до PGE1 (видеть эйкозаноид # простаноидные пути ). PGE2, PGE1 и PGD2 проходят реакция дегидратации PGA2, PGA1 и PGJ2 соответственно. Конверсии PGD2 образуют наиболее изученные PG циклопентенона. Эти преобразования выглядят следующим образом:[1][2][3]

  • PGD2 - это 20 атомов углерода арахидоновая кислота метаболит с двойные связи между атомами углерода 5,6 и 13,14, углерод-углеродная связь между атомами углерода 8 и 12 (которая устанавливает его циклопентанон звенеть), гидроксил остатки, связанные с атомами углерода 9 и 15, и кетол остаток (т. е. кислород, связанный двойной связью с углеродом), присоединенный к углероду 11. PGD2 подвергается спонтанной (т.е. неферментативной) реакции дегидратации (т.е. удалению двух атомов водорода и одного атома кислорода [т.е. H2O]) через его область 9-гидроксил-углерод 10 с образованием новой двойной связи 9,10, чтобы стать PGJ2, имеющим циклопентеноновое кольцо (т.е. кольцо содержит одну двойную связь), заменяющее циклопентаноновое кольцо (т.е. кольцо не имеет двойных связей) PGD2. Таким образом, углерод 9 становится химически активным в качестве электрофильный центр.
  • PGJ2 подвергается спонтанному изомеризация реакция, в которой двойная связь углерода 13,14 сдвигается в положение углерода 12,13, чтобы стать Δ12-PGJ2 со вторым центром электрофильного центра, установленным на углероде 13.
  • Δ12-PGJ2 подвергается спонтанной реакции дегидратации в своей области 15-гидроксил-углерод 14 с образованием новой двойной связи между атомами углерода 14 и 15, превращаясь, таким образом, в 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 с сохраненными электрофильными участками при атомах углерода 9 и 13. Углерод 9 является более электрофильным, чем углерод 13, и поэтому более активен, чем углерод 9, в образовании ковалентных связей с другими молекулами.

PGE2 и PGE1 - это 20 углеродных метаболитов арахидоновой кислоты и дигомо-γ-линоленовая кислота соответственно, с двойной связью между атомами углерода 13 и 14, связью углерод-углерод между атомами углерода 8 и 12 (которая устанавливает их циклопентаноновую структуру), гидроксильными остатками при атомах углерода 11 и 15 и остатком кетола при атоме углерода 9. Они различаются по что PGE2 имеет, в то время как PGE1 не имеет, двойную связь между атомами углерода 5 и 6. Оба PG претерпевают реакцию дегидратации через свои области 11-гидроксил-углерод 10 с образованием новой двойной связи между атомами углерода 10 и 11, превращаясь в PGA2 и PGA1 соответственно , с циклопененоновым кольцом, заменяющим циклопентаононовые кольца или их предшественники, и недавно установленный электрофильный сайт у углерода 11. Этот электрофильный сайт, вероятно, менее электрофильный, чем сайты углерода 9 Δ12-PGJ2 и 15-дезокси-Δ12-PGJ2[2]

В циклопентенон структуры PGA2, PGA1, PGJ2, Δ12-PGJ2 и 15-d-Δ12,14-PGJ2 содержат α, β-ненасыщенные карбонильные группы (см. Карбонильная группа # α, β-ненасыщенные карбонильные соединения ), которые служат для установления высоких уровней химическая активность на соседних атомах углерода 9, 11 и / или 13. Эти атомы углерода являются электрофилами, которые легко образуют ковалентные связи действуя как акцепторы в Майкл реакции образовывать ковалентные связи с открытыми нуклеофил сайты, особенно тиол остатки в различных белки. Реакция инактивирует или снижает активность различных функционально важных белков-мишеней и является одним из механизмов, посредством которого циклопентеноновые PG влияют на функцию клетки.[1][2][4]

Все реакции, которым подвергаются указанные выше PG, происходят спонтанно (т.е. не зависят от ферментов) в водных средах. Эта биохимия устанавливает очень важные ограничения на изучение PG циклопентенона и, в меньшей степени, на PGE2, PGE1 и PGD2: а) обнаружение циклопентеноновых PG в тканях может отражать и часто отражало их образование во время подготовки ткани; б) обнаружение PGE2, PGE1 и PGD2 в тканях может быть недооценено из-за потерь из-за их превращения в циклопентеноновые PG; в) Активность PGJ2, изученная in vitro или in vivo, может отражать его превращение в Δ12-PGJ2 или 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, активность Δ12-PGJ2 может отражать его превращение в 15-дезокси-Δ12,14- PGJ2 и таковые из PGE2, PGE1 или PGD2 могут отражать их превращение в любой из циклопентеноновых PG; и г) Присоединение этих соединений, как и в других реакциях Майкла, обратимо и поэтому может быть недооценено или остаться незамеченным в исследованиях.[1][2]

Механизмы действия

G-белковые рецепторы

Циклопентеноновые PG серии PGJ2 связываются и активируют Рецептор, связанный с G-белком, Рецептор простагландина DP2, при этом 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 и PDJ2 проявляют активность, сравнимую с PGD2 (т.е. Ki константы равновесия ~ 20-45 наномоль) и Δ12-PGJ2, имеющий в 10 раз меньшую эффективность, по крайней мере, в отношении рецептора DP2 мыши.[5][6] Эти PGJ2 также связываются и активируют второй рецептор, связанный с G-белком, Рецептор простагландина DP1, но для этого требуются высокие концентрации; эта активация не считается физиологической.[6] DP2 и DP1 являются G-белковые рецепторы, с рецептором DP2, связанным с Альфа-субъединица Gi -зависимая депрессия клеточного лагерь уровней и вызывая повреждение потенцирующих клеток в культурах нервной ткани и с рецептором DP1, связанным с Альфа-субъединица Gs -зависимое повышение клеточных уровней цАМФ и подавление повреждения клеток в культурах нервной ткани.[6]

Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом

PGD2, PGJ2, Δ12-PGJ2 и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 активируют фактор транскрипции, PPARγ, причем 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 является наиболее мощным из четырех PG.[7] Соответственно, дальнейшие исследования были сосредоточены на 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2. Этот PG непосредственно связывается и активирует PPARγ, тем самым вызывая транскрипция генов, содержащих PPARγ элемент ответа. Вследствие этого действия 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 заставляет клетки задействовать путь Запрограммированная гибель клеток названный Параптоз, форма клеточного самоубийства, которая отличается от апоптоз за счет вовлечения цитоплазматической вакуолизации и набухания митохондрий, а не пузырей плазматической мембраны, ядерной конденсации и фрагментации и апоптотических телец. Активация 15-дезокси-Δ12,14-PGG2 PPARγ и индукция параптоза ответственны за ингибирование роста культивируемых человеческих линий груди, толстой кишки, простаты и, возможно, других линий раковых клеток.[2][4] Исследования показали, что противовоспалительное действие простагландинов циклопенентона практически не зависит от их способности активировать PPARγ.[8]

Ковалентная модификация белков

В электрофильный центры в циклопентеноновом кольце циклопентеноновых ПГ образуют ковалентные связи с выставленными нуклеофильный центров, в первую очередь атом серы в тиоловых остатках цистеин остатки. Протеомика анализы выявили 368 белков, которые ковалентно модифицированы 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2; к ним относятся многочисленные плазматическая мембрана, клеточная сигнализация, гликолитический фермент, цитоскелет, и Шаперон (белок) s.[9] Это приводит к добавлению PG к белку посредством Майкл дополнение реакции и важные модификации активности целевых белков, которые выполняют ключевые функции в клетках. 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 проявляет наибольшую реактивность и был предметом этих исследований. Протеомные исследования показывают, что PGJ образуются аддукты с более чем 358 белками.[9] Это образование аддукта было изучено с несколькими функционально и / или клинически важными белками, такими как:

  • IKK-β субъединица IκB киназа: IκB служит для сохранения NFκB в цитоплазме клетки, тем самым препятствуя ее проникновению в ядро ​​и действуя как фактор транскрипции (видеть IkB киназа ), чтобы вызвать транскрипцию генов, многие из которых способствуют регулированию воспалительных реакций.[1] 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 образует аддукт с субъединицей IKK-β киназы IκB, тем самым ингибируя активность киназ, тем самым способствуя проникновению NFκB в ядро ​​и стимулируя транскрипцию более чем 150 белков, многие из которых регулируют воспалительные реакции. . Чистый эффект этого ингибирования заключается в подавлении и / или устранении воспаления.[1][10][11]
  • KEAP1: цитозольный KEAP1 способствует деградации Nrf2 протеасомами, тем самым препятствуя проникновению этого фактора транскрипции в ядро ​​и стимулируя транскрипцию множества генов различных антиоксидантных белков, таких как HMOX1 который кодирует монооксид углерода и противовоспалительный белок HO-1 (см. Окись углерода # Источники и Окись углерода # Нормальная физиология человека ). 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 образует аддукты с цистеинами 273 и 288 KEAP1, тем самым блокируя его способность подавлять активацию индукции антиоксидантных белков Nrf2.[1][11] Способность циклопентеноновых простагландинов способствовать транскрипции Nrf2-зависимых генов, по-видимому, имеет решающее значение для их противовоспалительного действия.[8]
  • eIF4A: eIF4A - это РНК-геликаза, необходимая для трансляция белков. 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 образует аддукт с цистеином 264 в eIF4A, чтобы ингибировать трансляцию белка и вызывать TRAF2, внутриклеточный сигнальный белок, необходимый для стимулирующего действия клеток провоспалительного цитокин, TNFα, секвестировать в сотовые стрессовые гранулы. Подавление трансляции белков может вызвать запрограммированная гибель клеток ответы, в то время как секвестрация TRAF2 может подавлять воспалительные реакции. PGA1 имеет сходные, хотя и менее сильные эффекты на трансляцию белка и секвестрацию TRAF2 и, следовательно, может также образовывать аддукт с eIF4a и тем самым инактивировать его.[1][12]
  • УЧЛ1: PGA1, Δ12-PGJ2 и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 образуют аддукты с UCHL1 (убиквитин карбоксиконцевая гидролаза L1), белком, который, как обнаружено, откладывается в виде агрегата в патологически пораженных тканях болезнь Паркинсона а также другие нейродегенеративные заболевания. В дальнейших исследованиях было обнаружено, что 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 запускает образование агрегатов Uch-L1, и было высказано предположение, что эта реакция может способствовать развитию и / или прогрессированию этих заболеваний.[9][13]
  • H-Ras: 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 образует ковалентную связь с цистеином 184 на H-ras, тем самым активируя этот сигнальный белок и способствуя пролиферации клеток.[14]
  • Эпоксид гидролаза: 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 ингибирует растворимые эпоксид гидролаза 2 путем формирования аддукты с его каталитическим остатком цистеина (Cys521). Этот эффект блокирует способность гидролазы инактивировать эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET), особенно 14,15-EET. EET вызывают расширение сосудов артерий, в том числе сердца. Блокируя производство 14,15-ETE и, по крайней мере теоретически, других сосудорасширяющих ETE, Эпоксидокозапентаеновые кислоты, и / или Эпоксидокозапентаеновые кислоты, 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, по-видимому, вызывает расширение коронарных артерий и тем самым защищает от сердечной недостаточности. ишемия и острое сердечно-сосудистое заболевание в модели крысы.[15]

Один или несколько простагландинов циклопентенона также регулируют другие клеточная сигнализация пути, хотя точный механизм (ы), стоящий за этим, не всегда ясен. Он (они) регулирует сигнализацию посредством: а) подавление STAT3 -Янус киназа путь для блокирования клеточных провоспалительных реакций; б) стимулирующий Подавитель передачи сигналов цитокинов 1, Супрессор передачи сигналов цитокинов 3 и пути Src-гомологии 2, содержащей домен протеинфосфатазы 2, для ингибирования действий провоспалительных цитокинов; в) подавление активации ERK1, ERK2, Акт и p38 митоген-активированные протеинкиназы пути ингибирования действия провоспалительных цитокинов и / или дифференциации клеток-предшественников в провоспалительные Дендритные клетки; г) регулирование клеточный цикл и пролиферация клеток за счет стимуляции стр.21, cFos, Эрг-1, и cMyc или подавление N-Myc, Циклин D1, Cdk4, и Инсулиноподобный фактор роста 1; и д) регулирующие агенты, такие как HSP70, GPR78, Gadd153, Убиквитин B, и Убиквитин С которые способствуют расщеплению аномальных белков.[1][2]

Доклинические исследования

Клеточные исследования

Действуя путем ингибирования или стимулирования сигнальных путей, указанных в предыдущем разделе, простагландины циклопентенона, в основном 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, Δ12-PGJ2, PGJ2 и, в меньшем количестве исследований, PGA2 и PGA1 ингибируют функцию и / или выживаемость различных провоспалительных, неврологических и других типов клеток.[1][2][9] Три простагландина циклопентенона PGJ2 вызывают апоптоз в культивируемых нейронных клетках грызунов посредством механизма, который включает ингибирование Фосфоинозитид-3-киназа сигнальный путь; это ингибирование не зависит от их способности активировать PPARγ или их рецептор простагландина DP2.[9][16]

Исследования на животных

15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, Δ12-PGJ2, PGJ2 и, в меньшем количестве исследований, PGA2 и PGA1 ингибируют воспалительную реакцию и повреждение тканей, которые возникают после экспериментально индуцированного панкреатит; гломерулонефрит; артрит; травмы спинного мозга, головного мозга и легких; травма из-за ишемия в сердце, мозге, почках и кишечнике; и травма центральной нервной системы, вызванная стрессом.[2]

Крыса Кора головного мозга нейроны и нейробластома человека SH-SY5Y клетки становятся апоптотический при лечении с микромолярный уровни 15-d-Δ12,14-PGJ2; этот эффект появляется из-за способности 15-d-Δ12,15-PGJ2 ингибировать Фосфоинозитид-3-киназа путь передачи сигналов клетки.[16][17] Прямая инъекция 15-d-Δ12,14-PGJ2 в гиппокамп было доказано, что у крыс нарушается восприятие контекстуальной памяти, опять же, очевидно, действуя путем ингибирования пути фосфоинозитид-3-киназы.[16] На основании этих и других исследований было высказано предположение, что избыточное производство простагландинов циклопентенона мозгом способствует повреждению нейронов, наблюдаемому на различных моделях грызунов. нейродегенеративные заболевания и, следовательно, может иметь отношение к развитию и / или прогрессированию повреждения нейрона, возникающего при заболеваниях человека, таких как Болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.[9]

Исследования на людях

Было показано, что 15d-Δ12,14-PGJ2 и его предшественник PGD2 подавляют рост волос в исследованиях на моделях культивирования фолликулярных эксплантатов мыши и человека; Дальнейшие исследования, изучающие содержание этих двух простагланидов в нормальной и лысеющей ткани мышей и людей, выявили участие PGD2 и, в гораздо меньшей степени, 15d-Δ12, Δ14-PGJ2 в развитии облысение по мужскому типу.[18]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я Surh YJ, Na HK, Пак JM, Lee HN, Kim W, Yoon IS, Kim DD (2011). «15-дезокси-Δ¹², ¹⁴-простагландин J₂, электрофильный липидный медиатор противовоспалительной и про-разрешающей передачи сигналов». Биохимическая фармакология. 82 (10): 1335–51. Дои:10.1016 / j.bcp.2011.07.100. PMID  21843512.
  2. ^ а б c d е ж грамм час Страус Д.С., Стекло СК (2001). «Циклопентеноновые простагландины: новое понимание биологической активности и клеточных мишеней». Обзоры медицинских исследований. 21 (3): 185–210. Дои:10.1002 / med.1006.abs. PMID  11301410.
  3. ^ Росситто М, Уджан С., Пулат Ф, Бойзе-Бонхуре Б (2015). «Множественные роли сигнального пути простагландина D2 в репродукции». Репродукция (Кембридж, Англия). 149 (1): R49–58. Дои:10.1530 / REP-14-0381. PMID  25269616.
  4. ^ а б Шибата Т. (2015). «15-дезокси-Δ¹2, ¹⁴-простагландин J₂ как электрофильный медиатор». Биология, биотехнология и биохимия. 79 (7): 1044–9. Дои:10.1080/09168451.2015.1012149. PMID  26011133.
  5. ^ Хата А.Н., Зент Р., Брейер М.Д., Брейер Р.М. (2003). «Экспрессия и молекулярная фармакология рецептора мыши CRTH2». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 306 (2): 463–70. Дои:10.1124 / jpet.103.050955. PMID  12721327.
  6. ^ а б c Беге П., Кине Б., Барон С., Шалье П., Фонтен Дж. Л., Ласфарг Г. (1989). «[Клинические и фармакокинетические исследования имипенема / циластатина у детей и новорожденных]». Патология-биология. 37 (5): 485–90. PMID  2674874.
  7. ^ Форман Б.М., Тонтоноз П., Чен Дж., Брун Р.П., Шпигельман Б.М., Эванс Р.М. (1995). «15-дезокси-дельта 12, 14-простагландин J2 является лигандом фактора определения адипоцитов PPAR гамма». Клетка. 83 (5): 803–12. Дои:10.1016/0092-8674(95)90193-0. PMID  8521497.
  8. ^ а б Фридли О, Фрейган С (2016). «Циклопентенон-содержащие окисленные фосфолипиды и их изопростаны в качестве пролонгирующих медиаторов воспаления». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов. 1862 (4): 382–392. Дои:10.1016 / j.bbalip.2016.07.006. PMID  27422370.
  9. ^ а б c d е ж Фигейредо-Перейра М.Э., Корвин С., Бабич Дж. (2016). «Простагландин J2: потенциальная мишень для остановки нейродегенерации, вызванной воспалением». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1363: 125–37. Дои:10.1111 / nyas.12987. ЧВК  4801700. PMID  26748744.
  10. ^ Росси А., Капахи П., Натоли Г., Такахаши Т., Чен Ю., Карин М., Санторо М.Г. (2000). «Противовоспалительные циклопентеноновые простагландины являются прямыми ингибиторами киназы IkappaB». Природа. 403 (6765): 103–8. Дои:10.1038/47520. PMID  10638762.
  11. ^ а б Wall SB, Oh JY, Diers AR, Landar A (2012). «Окислительная модификация белков: новый механизм передачи сигналов клетки». Границы физиологии. 3: 369. Дои:10.3389 / fphys.2012.00369. ЧВК  3442266. PMID  23049513.
  12. ^ Ким WJ, Ким JH, Чан SK (2007). «Противовоспалительный липидный медиатор 15d-PGJ2 ингибирует трансляцию посредством инактивации eIF4A». Журнал EMBO. 26 (24): 5020–32. Дои:10.1038 / sj.emboj.7601920. ЧВК  2140107. PMID  18034160.
  13. ^ Кохарудин Л.М., Лю Х., Ди Майо Р., Кодали Р.Б., Грэм С.Х., Гроненборн А.М. (2010). «Циклопентенон-простагландин-индуцированное разворачивание и агрегация связанного с болезнью Паркинсона UCH-L1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (15): 6835–40. Дои:10.1073 / pnas.1002295107. ЧВК  2872412. PMID  20231490.
  14. ^ Олива Дж. Л., Перес-Сала Д., Кастрильо А., Мартинес Н., Каньяда Ф. Дж., Боска Л., Рохас Дж. М. (2003). «Циклопентенон 15-дезокси-дельта 12,14-простагландин J2 связывается и активирует H-Ras». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (8): 4772–7. Дои:10.1073 / pnas.0735842100. ЧВК  153631. PMID  12684535.
  15. ^ Альдини Дж., Домингес М. Р., Спикетт К. М., Домингес П., Альтомаре А., Санчес-Гомес Ф. Дж., Оэсте К. Л., Перес-Сала Д. (2015). «Липоокисление белков: стратегии обнаружения и проблемы». Редокс Биология. 5: 253–66. Дои:10.1016 / j.redox.2015.05.003. ЧВК  4477048. PMID  26072467.
  16. ^ а б c Кома Х, Ямамото Й, Нишии А, Ягами Т. (2016). «15-дезокси-Δ (12,14) -простагландин J2 индуцировал нейротоксичность посредством подавления фосфоинозитид-3-киназы». Нейрофармакология. 113 (Pt A): 416–425. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2016.10.017. PMID  27771378.
  17. ^ Рон Т.Т., Вонг С.М., Котман К.В., Криббс Д.Х. (2001). «15-дезокси-дельта12,14-простагландин J2, специфический лиганд гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, индуцирует апоптоз нейронов». NeuroReport. 12 (4): 839–43. Дои:10.1097/00001756-200103260-00043. PMID  11277593.
  18. ^ Гарза Л.А., Лю Й., Ян З., Алагесан Б., Лоусон Дж. А., Норберг С. М., Лой Д. Е., Чжао Т., Блатт Х. Б., Стэнтон, округ Колумбия, Карраско Л., Ахлувалия Г., Фишер С. М., Фитцджеральд Г. А., Котсарелис Г. (2012). «Простагландин D2 подавляет рост волос и его уровень повышен на лысине у мужчин с андрогенной алопецией». Научная трансляционная медицина. 4 (126): 126ra34. Дои:10.1126 / scitranslmed.3003122. ЧВК  3319975. PMID  22440736.