Рецептор простагландина DP1 - Prostaglandin DP1 receptor
В Простагландин D2 рецептор 1 (DP1), а Рецептор, связанный с G-белком закодировано PTGDR1 ген (также называемый ПТГДР), в первую очередь является рецептором простагландин D2 (PGD2).[5] Рецептор входит в состав Рецепторы простагландина принадлежащий к Подсемейство A14 родопсиноподобных рецепторов. Активация DP1 PGD2 или другим родственником рецепторные лиганды ассоциируется с различными физиологическими и патологическими реакциями на животных моделях.
Ген
В PTGDR1 Ген расположен на хромосоме 14 в положении q22.1 (т.е. 14q22.1), хромосомном локусе, связанном с астмой и другими аллергическими заболеваниями.[6] PTGDR1, состоящий из 4 интроны и 5 экзоны, кодирует ~ 44 килодальтон белка, но также несколько альтернативных вариантов сплайсинга транскриптов (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5729 ).
Выражение
DP1 экспрессируется в основном клетками, участвующими в опосредовании аллергических и воспалительных реакций, то есть людьми и грызунами. тучные клетки, базофилы, и эозинофилы, Клетки Th2, и дендритные клетки, и клетками, участвующими в этих реакциях, то есть дыхательными путями человека и / или грызунов. эпителиальные клетки, сосудистый эндотелий, секретирующие слизь бокаловидные клетки в слизистой оболочке носа и толстой кишки, и серозная железа клетки носа.[7][8] Белок DP1 экспрессируется в плаценте и семенниках мыши.[9] и мРНК стенограммы также были обнаружены в мозговые оболочки из мозг мыши по нескольким отчетам и по отдельным отчетам в мозговых оболочках крыс, а также с помощью мыши таламус, гиппокамп, мозжечок, мозговой ствол, и сетчатка.[10][11]
Лиганды
Активирующие лиганды
PGD2 связывается и активирует DP1 в концентрациях от 0,5 до 1. наномолярный ассортимент. Относительная эффективность связывания и активации DP1 для следующих простаноиды являются: PGD2 >>PGE2 >Простагландин F2альфа >PGI2 =тромбоксан А2 при этом PGD2 более чем в 100 раз более эффективен, чем PGE2, в связывании и стимуляции DP1. (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=338 ). PDJ2, Δ12-PDJ2 и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, которые быстро образуются in vitro и in vivo как неферментативные перегруппировки PGD2 (см. Циклопентеноновые простагландины ), также связываются и активируют DP1, причем PDJ2 делает это почти так же эффективно, как PDG2, а последние два PGJ делают это в 100 раз и в 300 раз менее эффективно, чем PDG2.[12][13] Другие соединения, например Были синтезированы L-644,698, BW 245C, BW A868C и ZK 110841, которые оказались примерно такими же эффективными, как PGD2 в связывании и стимулировании DP1, и использовались для изучения функции этого рецептора.[12]Наркотик Трепростинил является лигандом с высоким сродством и мощным активатором не только DP1, но и двух других простаноидных рецепторов, EP2 и IP.[14]
Ингибирующие лиганды
Аспипрант (S-555739) и Ларопипрант избирательны антагонисты рецепторов DP1, тогда как Видупипрант является антагонистом рецепторов как DP1, так и DP2.[15]
Механизмы активации клеток
Среди 8 простаноидных рецепторов человека DP1 вместе с IP, EP2, и EP4, классифицируются как простаноидные рецепторы релаксантов; каждый, включая DP1, является G-белковые рецепторы это работает путем активации G-S белки что, в свою очередь, увеличивает сотовую лагерь уровней, тем самым мобилизуя Циклический аденозинмонофосфат -активированный клеточная сигнализация пути, регулирующие функцию клеток.[7][16] Активация DP1 также вызывает мобилизацию кальция в HEK293 клетки трансфицированы этим рецептором. Это происходит с помощью механизма, не зависящего от Инозитол трифосфат сигнализация;[9][11] Активированный лигандом DP1 также мобилизует G-протеин-сопряженная рецепторная киназа 2 (GRK2, также известный как β-адренорецепторная киназа 2 [BARK1]) и арестовать 2 (также известный как Аррестин бета 1 [ARRB1]). Эти агенты действуют, отделяя DP1 от его G-белков и усваиваясь в процессе, который ограничивает время жизни активации клеток DP1 в процессе, называемом гомологичная десенсибилизация.[17] Активация протеинкиназа Cs аналогичным образом запускает DP1 для отделения от белков G и интернализации, хотя в модельных исследованиях не было показано, что DP1 вызывает активацию PKC (см. Функция протеинкиназы C # ).[17]
мероприятия
Аллергия
Исследования тканей
Исследования на мышах, а также на тканях и клетках человека показывают, что стимуляция DP1 имеет множество проаллергических эффектов. Активация DP1 блокирует производство интерлейкин 12 от дендритные клетки; это искажает развитие наивных Т-лимфоциты к Th-2, а не к клеткам-помощникам Th-1, и тем самым способствует скорее аллергическим, чем неаллергическим воспалительным реакциям (см. Т-хелперные клетки № Th1 / Th2 Модель для хелперных Т-клеток и Т-хелперная клетка # Ограничения модели Th1 / Th2. Активация DH1 также способствует аллергическим реакциям, подавляя функцию естественные клетки-киллеры, продлевая выживание эозинофилы, и стимуляция созревания кожных тучная клетка.[18][19]
Исследования на животных
Исследования экспериментально индуцированных аллергических реакций у животных дополнительно указывают на участие DP1 в аллергии. DP1 нокаут гена и / или ингибирование DP1 посредством антагонисты рецепторов заметно уменьшает воспаление дыхательных путей, непроходимость, гиперчувствительность и проаллергенность цитокин и хемокин продуцирования на мышиной модели астмы, индуцированной овальбумином, а также аллергических симптомов на модели аллергической конъюнктивит, ринит и астма.[7][8] Введение PGD2 в кожу крыс или в глаза кроликов вызывает местные симптомы аллергии. Считается, но еще не доказано, что эти реакции опосредуются активацией DP1.[8] Однако, в отличие от этих результатов, активация DP1 интратрахальным введением селективного активатора DP1 активировала DP1 на дендритных клетках для подавления аллергического воспаления дыхательных путей за счет увеличения количества Foxp3 + CD4 +] [регуляторных Т-клеток].[20] Кроме того, активация DP1 снижает эозинофилию при аллергическом воспалении и блокирует антигенпредставление. ячейка Лангерганса функции у мышей.[21] Эти результаты предполагают, что DP1 может стимулировать или подавлять аллергические реакции в зависимости от тестируемой модели на животных и, возможно, типа исследуемой аллергической реакции.
Исследования на людях
Ингаляционное заражение людей аллергенами вызывает повышение уровня PGD2 в их организме. Бронхоальвеолярный лаваж жидкости. Кроме того, введение PGD2 в нос или кожу добровольцев вызывает местные симптомы аллергии, а вдыхание PGD2 астматикам вызывает сужение дыхательных путей, а также усиление реакции сужения дыхательных путей.[8] Эти реакции, аналогичные реакциям, полученным в исследованиях на животных, могут быть опосредованы DP1.
Центральная нервная система
PGD2 является наиболее распространенным простаноидом в головном мозге человека и других млекопитающих, а рецепторы DP1 расположены на Арахноидальная оболочка трабекулярные клетки в базальном переднем мозге мыши. Путь PGD2-DP1 участвует в регуляции не-быстрое движение глаз во сне у грызунов: инфузия PGD2 в боковой желудочек мышей или в мозг крыс вызывает увеличение количества сна с медленным движением глаз у животных дикого типа (WT), но не у животных с дефицитом DP1. Эта индукция сна, по-видимому, включает DP1-зависимую стимуляцию аденозин формирование и последующее моделирование Аденозиновый рецептор A2A аденозином.[22][23] У людей генетический вариант ADA, связанный со сниженным метаболизмом аденозина в инозин, вызывает глубокий сон и SWA во время сна. Эти исследования показывают, что DP1 играет аналогичную роль во сне человека.[23]
Легочная гипертензия
Легочная артериальная гипертензия, ВОЗ группа 1 (см. Легочная гипертензия # Причины ) у людей, которых обычно лечат специфическими вазодилататорами легочной артерии, которые увеличивают выживаемость, такими как миметики простациклина I2 (PGI2), включая Трепростинил, эпопростанол, Илопрост, и берапрост. Недавние исследования показали, что DP1, а также рецепторный белок PGI2 экспрессируются в легочных артериях и венах человека; что трепростинил, но не илопрост, вызывал релаксацию легочной вены, частично действуя через DP1 в инсолированных препаратах легочных сосудов человека; и что действие трепростинила на DP1 в легочных венах человека может способствовать его терапевтической эффективности при первичной легочной гипертензии.[24]
Размножение
Исследования на самцах мышей показывают, что активация DP1 вызывает транслокацию SOX9 в ядро, тем самым сигнализируя о созревании Клетки Сертоли и эмбриональный гонады. Нарушение этой цепи, активируемой DP1, приводит к нарушению созревания мужских репродуктивных органов, таких как Крипторхизм (то есть нарушение опускания семенников в мошонку) у мышей и, как предполагается, может также происходить у людей.[9]
Геномические исследования
Человек Геномика исследования связаны Однонуклеотидный полиморфизм варианты с повышенной частотой аллергических заболеваний. Исследования в двух разных популяциях подтвердили ассоциацию между вариантами -549T> C, -441C> T и -197T> C, а исследование в одной популяции связывало вариацию -613C> T с увеличением случаев носовой полипоз, астма и / или чувствительность к аспирину; Варианты -197T> C и -613 C> T также были связаны с повышенной частотой аллергических реакций на пыльцу и клещей. Одно популяционное исследование связывало вариант -731A> C, а исследования в двух разных популяциях связывали вариант 6651C> T с повышенной частотой астмы и / или гиперреактивности бронхов. Внутренние варианты rs17831675, rs17831682 и rs58004654 (теперь называемые rs7709505) были связаны с повышенной заболеваемостью астмой в исследованиях отдельных популяций.[25] Метаанализ -549 C / T, -441 C / T и -197 C / T показал, что из этих трех вариантов только -549 C / T вызывает у европейцев восприимчивость к астме и что эта восприимчивость ограничивается взрослыми.[6]
Смотрите также
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000168229 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000071489 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Ген Entrez: рецептор простагландина D2 (DP) PTGDR».
- ^ а б Ли Й.Х., Чхве SJ, Джи ДжейДи, Сон Г.Г. (2013). «Полиморфизм PTGDR и склонность к астме: метаанализ». Отчеты по молекулярной биологии. 40 (3): 2195–203. Дои:10.1007 / s11033-012-2280-х. PMID 23192614.
- ^ а б c Мацуока Т., Нарумия С. (2007). «Передача сигналов рецептора простагландина при болезни». Журнал ScienceWorld. 7: 1329–47. Дои:10.1100 / tsw.2007.182. ЧВК 5901339. PMID 17767353.
- ^ а б c d Клаар Д., Hartert TV, Peebles RS (2015). «Роль простагландинов при аллергическом воспалении легких и астме». Экспертный обзор респираторной медицины. 9 (1): 55–72. Дои:10.1586/17476348.2015.992783. ЧВК 4380345. PMID 25541289.
- ^ а б c Росситто М, Уджан С., Пулат Ф, Бойзе-Бонхуре Б (2015). «Множественные роли сигнального пути простагландина D2 в репродукции». Репродукция (Кембридж, Англия). 149 (1): R49–58. Дои:10.1530 / REP-14-0381. PMID 25269616.
- ^ Ягами Т., Кома Х, Ямамото Ю. (2016). «Патофизиологические роли циклооксигеназ и простагландинов в центральной нервной системе». Молекулярная нейробиология. 53 (7): 4754–71. Дои:10.1007 / s12035-015-9355-3. PMID 26328537.
- ^ а б Бой Й., Сойер Н., Слипец Д.М., Меттерс К.М., Абрамовиц М. (1995). «Молекулярное клонирование и характеристика простаноидного рецептора DP человека». Журнал биологической химии. 270 (32): 18910–6. Дои:10.1074 / jbc.270.32.18910. PMID 7642548.
- ^ а б Райт Д.Х., Меттерс К.М., Абрамовиц М., Форд-Хатчинсон А.В. (1998). «Характеристика рекомбинантного простаноидного рецептора DP человека и идентификация L-644 698, нового селективного агониста DP». Британский журнал фармакологии. 123 (7): 1317–24. Дои:10.1038 / sj.bjp.0701708. ЧВК 1565289. PMID 9579725.
- ^ Страус Д.С., Стекло СК (2001). «Циклопентеноновые простагландины: новое понимание биологической активности и клеточных мишеней». Обзоры медицинских исследований. 21 (3): 185–210. Дои:10.1002 / med.1006.abs. PMID 11301410.
- ^ Кумар П., Тудиум Э, Лалиберте К., Заккарделли Д., Нельсен А. (2016). «Всесторонний обзор фармакокинетики трепростинила с помощью четырех способов введения». Клиническая фармакокинетика. 55 (12): 1495–1505. Дои:10.1007 / s40262-016-0409-0. ЧВК 5107196. PMID 27286723.
- ^ Норман П. (январь 2014 г.). «Обновленная информация о статусе антагонистов рецепторов DP2; от подтверждения концепции через клинические неудачи до многообещающих новых лекарств». Мнение эксперта по исследованию наркотиков. 23 (1): 55–66. Дои:10.1517/13543784.2013.839658. PMID 24073896.
- ^ Кобейси Ф.Х., Доре С., Шафик Ахмад А. (2015). «Цитопротекторная роль рецептора простагландина D2 DP1 в отношении нейронального повреждения после острой эксайтотоксичности и церебральной ишемии». PMID 26269890. Цитировать журнал требует
| журнал =(Помогите) - ^ а б Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D (2014). «Циклооксигеназные пути». Acta Biochimica Polonica. 61 (4): 639–49. Дои:10.18388 / abp.2014_1825. PMID 25343148.
- ^ Огума Т., Асано К., Ишизака А. (2008). «Роль простагландина D (2) и его рецепторов в патофизиологии астмы». Allergology International. 57 (4): 307–12. Дои:10.2332 / аллерголинт.08-RAI-0033. PMID 18946232.
- ^ Ходжох Х, Иназуми Т., Цучия С., Сугимото Ю. (2014). «Простаноидные рецепторы и острое воспаление кожи». Биохимия. 107 Pt A: 78–81. Дои:10.1016 / j.biochi.2014.08.010. PMID 25179301.
- ^ Кагава С., Фукунага К., Огума Т., Сузуки Ю., Сиоми Т., Саяма К., Кимура Т., Хираи Х., Нагата К., Накамура М., Асано К. (2011). «Роль рецептора простагландина D2 CRTH2 в устойчивом накоплении эозинофилов в дыхательных путях мышей с хронической астмой». Международный архив аллергии и иммунологии. 155 Дополнение 1: 6–11. Дои:10.1159/000327257. PMID 21646789.
- ^ Риччиотти Э., Фитцджеральд Г.А. (2011). «Простагландины и воспаление». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 31 (5): 986–1000. Дои:10.1161 / ATVBAHA.110.207449. ЧВК 3081099. PMID 21508345.
- ^ Мацуока Т., Нарумия С. (2008). «Роль простаноидов в заражении A2AR и болезненном поведении». Журнал инфекций и химиотерапии. 14 (4): 270–8. Дои:10.1007 / s10156-008-0622-3. PMID 18709530.
- ^ а б Хуанг З.Л., Чжан З., Цюй В.М. (2014). «Роль аденозина и его рецепторов в регуляции сна и бодрствования». Международный обзор нейробиологии. 119: 349–71. Дои:10.1016 / B978-0-12-801022-8.00014-3. PMID 25175972.
- ^ Беняхиа К., Букаис К., Гомес И., Сильверстайн А., Клапп Л., Фабр А., Данель С., Лешеш Г., Лонгруа Д., Норел Х (2013). «Сравнительное исследование миметиков PGI2, используемых в клинике на вазорелаксацию легочных артерий и вен человека, роль DP-рецептора». Простагландины и другие липидные медиаторы. 107: 48–55. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2013.07.001. PMID 23850788.
- ^ Ферре С (2015). «Гетеротетрамер GPCR: вызов классической фармакологии». Тенденции в фармакологических науках. 36 (3): 145–52. Дои:10.1016 / j.tips.2015.01.002. ЧВК 4357316. PMID 25704194.
дальнейшее чтение
- Бойс Дж. А. (2004). «Роль тучных клеток при астме». Простагландины лейкот. Ессент. Жирные кислоты. 69 (2–3): 195–205. Дои:10.1016 / S0952-3278 (03) 00081-4. PMID 12895603.
- Чиба Т., Канда А., Уэки С. и др. (2007). «Возможный новый рецептор PGD2 на эпителиальных клетках бронхов человека». Int. Arch. Аллергия Иммунол. 143 Дополнение 1: 23–7. Дои:10.1159/000101400. PMID 17541272.
- Старший Дж., Сангха Р., Бакстер Г.С. и др. (1992). «In vitro характеристика простаноидных FP-, DP-, IP- и TP-рецепторов на миометрии небеременного человека». Br. J. Pharmacol. 107 (1): 215–21. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1992.tb14489.x. ЧВК 1907618. PMID 1422574.
- Бой Й., Сойер Н., Слипец Д.М. и др. (1995). «Молекулярное клонирование и характеристика простаноидного рецептора DP человека». J. Biol. Chem. 270 (32): 18910–6. Дои:10.1074 / jbc.270.32.18910. PMID 7642548.
- Ishikawa TO, Tamai Y, Rochelle JM и др. (1997). «Картирование генов, кодирующих простагландин D, E и F мыши и рецепторы простациклина». Геномика. 32 (2): 285–8. Дои:10.1006 / geno.1996.0118. PMID 8833158.
- Кобаяси Т, Ушикуби Ф, Нарумия С (2000). «Аминокислотные остатки, придающие лиганд-связывающие свойства рецепторов простагландина I и простагландина D. Идентификация посредством сайт-направленного мутагенеза». J. Biol. Chem. 275 (32): 24294–303. Дои:10.1074 / jbc.M002437200. PMID 10827082.
- Райт Д.Х., Форд-Хатчинсон А.В., Чейди К., Меттерс К.М. (2001). «Рецептор простаноидов DP человека стимулирует секрецию муцина в клетках LS174T». Br. J. Pharmacol. 131 (8): 1537–45. Дои:10.1038 / sj.bjp.0703688. ЧВК 1572485. PMID 11139429.
- Жерве Ф.Г., Круз Р.П., Шатонеф А. и др. (2002). «Селективная модуляция хемокинеза, дегрануляции и апоптоза в эозинофилах через рецепторы PGD2, CRTH2 и DP». J. Allergy Clin. Иммунол. 108 (6): 982–8. Дои:10.1067 / mai.2001.119919. PMID 11742277.
- Ногучи Э., Шибасаки М., Камиока М. и др. (2002). «Новые полиморфизмы гематопоэтической простагландин D-синтазы и генов простаноидных рецепторов DP человека». Clin. Exp. Аллергия. 32 (1): 93–6. Дои:10.1046 / j.0022-0477.2001.01261.x. PMID 12002745.
- Хаконарсон Х., Бьорнсдоттир США, Халапи Э. и др. (2002). «Главный ген предрасположенности к астме отображается на хромосоме 14q24». Am. J. Hum. Genet. 71 (3): 483–91. Дои:10.1086/342205. ЧВК 379187. PMID 12119603.
- Ивасаки М., Нагата К., Такано С. и др. (2002). «Ассоциация нового типа рецептора простагландина D2 CRTH2 с циркулирующими Т-хелперами 2 у пациентов с атопическим дерматитом». J. Invest. Дерматол. 119 (3): 609–16. Дои:10.1046 / j.1523-1747.2002.01862.x. PMID 12230502.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). «Создание и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (26): 16899–903. Дои:10.1073 / pnas.242603899. ЧВК 139241. PMID 12477932.
- Морленд РБ, Нехра А., Ким Н.Н. и др. (2003). «Экспрессия функциональных рецепторов простагландина D (DP) в гладких мышцах пещеристого тела человека». Int. J. Impot. Res. 14 (6): 446–52. Дои:10.1038 / sj.ijir.3900900. PMID 12494276.
- Faveeuw C, Gosset P, Bureau F и др. (2003). «Простагландин D2 подавляет выработку интерлейкина-12 в дендритных клетках мышей посредством множественных сигнальных путей». Евро. J. Immunol. 33 (4): 889–98. Дои:10.1002 / eji.200323330. PMID 12672054.
- Анджели В., Стаумон Д., Шарбонье А.С. и др. (2004). «Активация простаноидного рецептора 1 D регулирует иммунные и кожные аллергические реакции». J. Immunol. 172 (6): 3822–9. Дои:10.4049 / jimmunol.172.6.3822. PMID 15004188.
- Герхард Д.С., Вагнер Л., Фейнгольд Е.А. и др. (2004). "Статус, качество и расширение проекта NIH полноразмерной кДНК: Коллекция генов млекопитающих (MGC)". Genome Res. 14 (10B): 2121–7. Дои:10.1101 / гр.2596504. ЧВК 528928. PMID 15489334.
- Огума Т., Палмер Л.Дж., Бирбен Э. и др. (2004). «Роль вариантов простаноидных рецепторов DP в предрасположенности к астме». N. Engl. J. Med. 351 (17): 1752–63. Дои:10.1056 / NEJMoa031785. PMID 15496624.
- Спик I, Бренюшон С., Анжели В. и др. (2005). «Активация рецептора простагландина D2 DP2 / CRTH2 увеличивает аллергическое воспаление у мышей». J. Immunol. 174 (6): 3703–8. Дои:10.4049 / jimmunol.174.6.3703. PMID 15749909.
- Хирано Ю., Ситидзё М., Дегучи М. и др. (2007). «Синергетический эффект PGD2 через простаноидный рецептор DP на TNF-альфа-индуцированную продукцию МСР-1 и IL-8 в человеческих моноцитарных клетках THP-1». Евро. J. Pharmacol. 560 (1): 81–8. Дои:10.1016 / j.ejphar.2007.01.003. PMID 17307163.
внешние ссылки
- «Простаноидные рецепторы: DP1". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.