Р38 митоген-активированные протеинкиназы - P38 mitogen-activated protein kinases

Основная статья: Митоген-активированная протеинкиназа
митоген-активированная протеинкиназа 11
Идентификаторы
СимволMAPK11
Альт. символыПРКМ11
Ген NCBI5600
HGNC6873
OMIM602898
RefSeqNM_002751
UniProtQ15759
Прочие данные
Номер ЕС2.7.11.24
LocusChr. 22 q13.33
митоген-активированная протеинкиназа 12
Идентификаторы
СимволMAPK12
Альт. символыSAPK3
Ген NCBI6300
HGNC6874
OMIM602399
RefSeqNM_002969
UniProtP53778
Прочие данные
Номер ЕС2.7.11.24
LocusChr. 22 q13.3
митоген-активированная протеинкиназа 13
Идентификаторы
СимволMAPK13
Альт. символыПРКМ13
Ген NCBI5603
HGNC6875
OMIM602899
RefSeqNM_002754
UniProtO15264
Прочие данные
Номер ЕС2.7.11.24
LocusChr. 6 стр.21
митоген-активированная протеинкиназа 14
Идентификаторы
СимволMAPK14
Альт. символыCSPB1, CSBP1, CSBP2
Ген NCBI1432
HGNC6876
OMIM600289
RefSeqNM_001315
UniProtQ16539
Прочие данные
Номер ЕС2.7.11.24
LocusChr. 6 п21.3-21.2

p38 митоген-активированные протеинкиназы являются классом митоген-активированные протеинкиназы (MAPK), которые реагируют на стрессовые стимулы, такие как цитокины, ультрафиолетовый облучение, тепловой шок и осмотический шок и участвуют в дифференцировке клеток, апоптоз и аутофагия. Стойкая активация пути p38 MAPK в мышцах спутниковые ячейки (мышца стволовые клетки ) из-за старение, нарушает регенерацию мышц.[1][2]

Киназа p38 MAP (MAPK), также называемая RK или CSBP (цитокинин-специфический связывающий белок), представляет собой белок млекопитающих. ортолог из дрожжи Hog1p MAP киназа,[3] который участвует в сигнальном каскаде, контролирующем клеточные ответы на цитокины и стресс.

Четыре киназы p38 MAP, p38-α (MAPK14 ), -β (MAPK11 ), -γ (MAPK12 / ERK6) и -δ (MAPK13 / SAPK4), были идентифицированы. Подобно Путь SAPK / JNK, киназа p38 MAP активируется различными клеточными стрессами, включая осмотический шок, воспалительные цитокины, липополисахариды (LPS), Ультрафиолетовый свет, и факторы роста.

MKK3 и SEK активировать киназу p38 MAP с помощью фосфорилирование в Thr -180 и Тюр -182. Было показано, что активированная киназа p38 MAP фосфорилирует и активирует MAPKAP киназа 2 и фосфорилировать факторы транскрипции ATF2, Mac и MEF2. Было также показано, что p38 фосфорилирует посттранскрипционные регулирующие факторы, такие как TTP.[4]

Клиническое значение

Окислительный стресс является наиболее сильным специфическим стрессом, активирующим p38 MAPK.[5] Аномальная активность (выше или ниже физиологической) p38 связана с патологическими стрессами в нескольких тканях, включая нейроны,[6][7][8]кость,[9] легкое,[10] сердечная и скелетная мышца,[11][12] красные кровяные тельца,[13] и ткани плода.[14] Белковый продукт протоонкоген RAS может увеличивать активность p38 и тем самым вызывать чрезмерно высокую активность фактора транскрипции NF-κB. Этот фактор транскрипции обычно регулируется внутриклеточными путями, которые интегрируют сигналы от окружающей ткани и иммунной системы. В свою очередь, эти сигналы координируют выживаемость клеток и гибель клеток. Нарушение регуляции активности NF-κB может активировать гены, которые вызывают выживание раковых клеток, а также могут активировать гены, которые способствуют метастазированию раковых клеток в другие ткани.[15]

Ингибиторы

Ингибиторы p38 ищутся для возможного терапевтического воздействия на аутоиммунные заболевания и воспалительные процессы,[16] например памапимод.[17] Некоторые начали клинические испытания, например PH-797804 за ХОБЛ.[18] Другие ингибиторы p38 включают BIRB 796, VX-702, SB239063, SB202190, SB203580, SCIO 469 и BMS 582949.

По состоянию на 2020 год лосмапимод, ингибитор p38, исследуется для лечения фасциально-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (FSHD) на основе ингибирования p38, подавляющего эффекты DUX4.[19]

Рекомендации

  1. ^ Косгроув Б.Д., Гилберт П.М., Порпилья Э., Муркиоти Ф., Ли С.П., Корбел С.И., Ллевеллин М.Э., Delp SL, Блау Х.М. (2014). «Омоложение популяции мышечных стволовых клеток восстанавливает силу травмированных старых мышц». Природа Медицина. 20 (3): 255–64. Дои:10,1038 / нм 3464. ЧВК  3949152. PMID  24531378.
  2. ^ Сегалес Дж., Пердигеро Э., Муньос-Кановес П. (2016). «Регуляция функций мышечных стволовых клеток: внимание к сигнальному пути p38 MAPK». Границы клеточной биологии и биологии развития. 4: 91. Дои:10.3389 / fcell.2016.00091. ЧВК  5003838. PMID  27626031.
  3. ^ Хан Дж., Ли Дж. Д., Биббс Л., Улевич Р. Дж. (Август 1994 г.). «Киназа MAP, нацеленная на эндотоксин и гиперосмолярность в клетках млекопитающих». Наука. 265 (5173): 808–11. Bibcode:1994Sci ... 265..808H. Дои:10.1126 / science.7914033. PMID  7914033.
  4. ^ Тюдор С., Марчезе Ф. П., Хитти Е., Аубареда А., Роулинсон Л., Гестель М., Блэкшир П. Дж., Кларк А. Р., Саклатвала Дж., Дин Дж. Л. (июнь 2009 г.). «Путь p38 MAPK ингибирует тристетрапролин-направленный распад мРНК интерлейкина-10 и провоспалительных медиаторов в мышиных макрофагах». Письма FEBS. 583 (12): 1933–8. Дои:10.1016 / j.febslet.2009.04.039. ЧВК  4798241. PMID  19416727.
  5. ^ Anerillas C, Abdelmohsen K, Gorospe M (2020). «Регулирование признаков старения с помощью МАПК». Геронаука. 42 (2): 397–408. Дои:10.1007 / s11357-020-00183-3. ЧВК  7205942. PMID  32300964.
  6. ^ Ян С.Д., Бирхаус А., Наврот П.П., Стерн Д.М. (2009). "RAGE и болезнь Альцгеймера: фактор прогрессирования клеточного возмущения, вызванного бета-амилоидом?". Журнал болезни Альцгеймера. 16 (4): 833–43. Дои:10.3233 / JAD-2009-1030. ЧВК  3726270. PMID  19387116.
  7. ^ Bachstetter AD, Xing B, de Almeida L, Dimayuga ER, Watterson DM, Van Eldik LJ (июль 2011 г.). «Микроглиальный p38α MAPK является ключевым регулятором повышающей регуляции провоспалительных цитокинов, индуцированной лигандами toll-подобного рецептора (TLR) или бета-амилоидом (Aβ)». Журнал нейровоспаления. 8: 79. Дои:10.1186/1742-2094-8-79. ЧВК  3142505. PMID  21733175.
  8. ^ Zhou Z, Bachstetter AD, Späni CB, Roy SM, Watterson DM, Van Eldik LJ (апрель 2017 г.). «Сохранение нормальной функции глии с помощью кандидата в ингибиторы изоформ-селективных протеинкиназ, который модулирует продукцию цитокинов и когнитивные результаты». Журнал нейровоспаления. 14 (1): 75. Дои:10.1186 / s12974-017-0845-2. ЧВК  5382362. PMID  28381303.
  9. ^ Вэй С., Сигал Г.П. (2008). «Механизмы модуляции воспалительного остеолиза: обзор терапевтических целей». Патология, исследования и практика. 204 (10): 695–706. Дои:10.1016 / j.prp.2008.07.002. ЧВК  3747958. PMID  18757139.
  10. ^ Барнс П.Дж. (июль 2016 г.). «Киназы как новые терапевтические мишени при астме и хронической обструктивной болезни легких». Фармакологические обзоры. 68 (3): 788–815. Дои:10.1124 / пр.116.012518. PMID  27363440.
  11. ^ Ван С., Дин Л., Джи Х, Сюй З, Лю Цюй, Чжэн И (июнь 2016 г.). «Роль p38 MAPK в развитии диабетической кардиомиопатии». Международный журнал молекулярных наук. 17 (7): E1037. Дои:10.3390 / ijms17071037. ЧВК  4964413. PMID  27376265.
  12. ^ Сегалес Дж., Пердигеро Э., Муньос-Кановес П. (август 2016 г.). «Регуляция функций мышечных стволовых клеток: внимание к сигнальному пути p38 MAPK». Границы клеточной биологии и биологии развития. 4: 91. Дои:10.3389 / fcell.2016.00091. ЧВК  5003838. PMID  27626031.
  13. ^ Ланг Э., Биссинджер Р., Кадри С.М., Ланг Ф. (октябрь 2017 г.). «Суицидная смерть эритроцитов при раке и его химиотерапия: потенциальная цель в лечении опухолевой анемии». Международный журнал рака. 141 (8): 1522–1528. Дои:10.1002 / ijc.30800. PMID  28542880.
  14. ^ Бонни EA (май 2017 г.). «Нанесение на карту p38MAPK». Американский журнал репродуктивной иммунологии. 77 (5): e12652. Дои:10.1111 / aji.12652. ЧВК  5527295. PMID  28194826.
  15. ^ Vlahopoulos SA (август 2017 г.). «Аберрантный контроль NF-κB при раке разрешает транскрипционную и фенотипическую пластичность, сокращая зависимость от ткани хозяина: молекулярный режим». Биология и медицина рака. 14 (3): 254–270. Дои:10.20892 / j.issn.2095-3941.2017.0029. ЧВК  5570602. PMID  28884042.
  16. ^ Гольдштейн Д.М., Габриэль Т. (2005). «Путь в клинику: ингибирование киназы P38 MAP. Обзор десяти хемотипов, выбранных для разработки». Актуальные темы медицинской химии. 5 (10): 1017–29. Дои:10.2174/1568026054985939. PMID  16178744.
  17. ^ Hill RJ, Dabbagh K, Phippard D, Li C, Suttmann RT, Welch M, Papp E, Song KW, Chang KC, Leaffer D, Kim YN, Roberts RT, Zabka TS, Aud D, Dal Porto J, Manning AM, Peng С.Л., Гольдштейн Д.М., Вонг Б.Р. (декабрь 2008 г.). «Pamapimod, новый ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы p38: доклинический анализ эффективности и селективности». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 327 (3): 610–9. Дои:10.1124 / jpet.108.139006. PMID  18776065. S2CID  7079672.
  18. ^ "Новый ингибитор p38 показывает перспективу в качестве противовоспалительного лечения пациентов с ХОБЛ". 2010.
  19. ^ Mellion, M .; Ronco, L .; Thompson, D .; Hage, M .; Brooks, S .; van Brummelen, E .; Pagan, L .; Badrising, U .; Van Engelen, B .; Groeneveld, G .; Кадавид, Д. (октябрь 2019 г.). «O.25Фаза 1 клинических испытаний лосмапимода при ЛЛПД: безопасность, переносимость и целевое воздействие». Нервно-мышечные расстройства. 29: S123. Дои:10.1016 / j.nmd.2019.06.308.

внешняя ссылка