PRKCQ - PRKCQ

PRKCQ
Белок PRKCQ PDB 1xjd.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPRKCQ, PRKCT, nPKC-theta, протеинкиназа C theta
Внешние идентификаторыOMIM: 600448 MGI: 97601 ГомолоГен: 21263 Генные карты: PRKCQ
Расположение гена (человек)
Хромосома 10 (человек)
Chr.Хромосома 10 (человек)[1]
Хромосома 10 (человек)
Геномное расположение PRKCQ
Геномное расположение PRKCQ
Группа10п15.1Начинать6,427,143 бп[1]
Конец6,580,301 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PRKCQ 210038 в формате fs.png

PBB GE PRKCQ 210039 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5588

18761

Ансамбль

ENSG00000065675

ENSMUSG00000026778

UniProt

Q04759

Q02111

RefSeq (мРНК)

NM_008859

RefSeq (белок)

NP_032885

Расположение (UCSC)Chr 10: 6.43 - 6.58 МбChr 2: 11.17 - 11.3 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Протеинкиназа C тета (PKC-θ) является фермент что у людей кодируется PRKCQ ген.[5] PKC-θ, член серин / треониновых киназ, в основном экспрессируется в гемопоэтические клетки[5] с высоким уровнем в тромбоциты и Т-лимфоциты, где играет роль в передаче сигнала. Различные субпопуляции Т-клеток различаются по требованиям к PKC-θ, поэтому PKC-θ рассматривается как потенциальная мишень для ингибиторов в контексте иммунотерапии.[6]

Функция

Протеинкиназа C (PKC) представляет собой семейство серин- и треонин-специфичных протеинкиназы который может быть активирован второй посланник диацилглицерин. Члены семейства PKC фосфорилируют широкий спектр белковых мишеней и, как известно, участвуют в различных клеточных сигнальных путях. Члены семейства PKC также служат основными рецепторами для сложные эфиры форбола, класс промоторов опухолей. Каждый член семейства PKC имеет определенный профиль экспрессии и, как полагают, играет особую роль. Белок, кодируемый этим геном, является одним из членов семейства PKC. Это кальций-независимый и фосфолипид -зависимая протеинкиназа. Эта киназа важна для Т-клетка активация. Требуется для активации факторов транскрипции. NF-kappaB и АП-1, и может связывать Рецептор Т-клеток (TCR) сигнальный комплекс к активации факторы транскрипции.[7] PKC-θ также играет роль в апоптоз из лимфоидные клетки где это отрицательно влияет и задерживает агрегацию спектрин на ранней стадии апоптоз.[8]

Роль PKC-θ в Т-клетках

PKC-θ играет роль в передаче сигналов в Т-клетки киназа влияет на их активацию, выживание и рост. PKC-θ важен в сигнальном пути, интегрирующем сигналы от TCR и CD28 рецепторы. Переход между APC (ан антигенпредставляющая клетка ) и Т-клетка через их TCR и MHC рецепторы образуют иммунологический синапс. Активный PKC-θ локализуется в иммунологическом синапсе Т-клетки между cSMAC (центральный супрамолекулярный активационный кластер, содержащий TCR) и pSMAC (периферический супрамолекулярный активационный кластер, содержащий LFA-1 и ICAM-1 ). В регуляторных Т-клетках PKC-θ истощается из области иммунологического синапса, тогда как в эффекторных Т-клетках PKC-θ присутствует.[6] В результате костимуляции CD28 и TCR PKC-θ сумоилируется с помощью SUMO1 преимущественно на сайтах Lys325 и Lys506. Сумоилирование важно из-за формирования иммунологического синапса.[9] Впоследствии PKC-θ фосфорилирует SPAK (связанная с STE20 / SPS1, богатая пролином аланином киназа), который активирует фактор транскрипции. АП-1 (активирующий белок-1). PKC-θ также инициирует сборку белков. Карма-1, Bcl-10 и Солод-1 фосфорилированием Карма-1. Этот комплекс из трех белков активирует фактор транскрипции NF-κB (ядерный фактор-κB). Кроме того, PKC-θ играет роль в активации фактора транскрипции NF-AT (ядерного фактора активированных Т-клеток).[10] Таким образом, PKC-θ способствует воспалению в эффекторных Т-клетках.[6] PKC-θ играет роль в активации ILC2 и способствует пролиферации клеток Th2.[11] Киназа PKC-θ имеет решающее значение для функции Чт2 и Чт17.[6] Более того, PKC-θ может перемещаться в ядро ​​и путем фосфорилирования гистонов увеличивает доступность генов, отвечающих за транскрипционную память, в Т-клетках памяти.[12] PKC-θ играет роль в противоопухолевой активности NK-клетки. Было замечено, что у мышей без PKC-θ, MHCI -дефицитные опухоли чаще.[13]

Возможное применение его ингибиторов

Свойства PKC-θ делают PKC-θ хорошей мишенью для терапии, чтобы уменьшить вредное воспаление, опосредованное Th17 (опосредованное аутоиммунными заболеваниями) или Th2 (вызывающее аллергию).[11] без уменьшения способности Т-лимфоцитов избавляться от инфицированных вирусом клеток. Ингибиторы можно использовать в адаптивных иммунных ответах, опосредованных Т-клетками. Ингибирование PKC-θ подавляет факторы транскрипции (NF-κB, NF-AT ) и вызывают снижение производства Ил-2. Было замечено, что животные без PKC-θ устойчивы к некоторым аутоиммунным заболеваниям.[6] PKC-θ может быть мишенью ингибиторов при терапии аллергия.

Проблема заключается в том, что ингибиторы каталитических сайтов, нацеленных на PKC-θ, могут иметь токсические эффекты из-за низкой специфичности (каталитические сайты среди PKC очень похожи). Аллостерические ингибиторы должны быть более специфичными для конкретных изоформ PKC.[6] с.

Взаимодействия

PRKCQ был показан взаимодействовать с:

Было показано, что PRKCQ фосфорилирует CARD11 как часть NF-κB сигнальный путь.[18]

Ингибиторы

  • (R) -2 - ((S) -4- (3-Хлор-5-фтор-6- (1H-пиразоло [3,4-b] пиридин-3-ил) пиридин-2-ил) пиперазин-2 -ил) -3-метилбутан-2-ол[19]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000065675 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026778 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Байер Г., Телфорд Д., Джампа Л., Коггесхолл К.М., Байер-Биттерлих Г., Исаков Н., Альтман А. (апрель 1993 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика PKC theta, нового члена семейства генов протеинкиназы C (PKC), экспрессируемого преимущественно в гематопоэтических клетках». J Biol Chem. 268 (7): 4997–5004. PMID  8444877.
  6. ^ а б c d е ж Занин-Жоров, Александра; Дастин, Майкл Л .; Блазар, Брюс Р. (2011). «Функция PKC-θ в иммунологическом синапсе: перспективы терапевтического воздействия». Тенденции в иммунологии. 32 (8): 358–363. Дои:10.1016 / j.it.2011.04.007. ЧВК  3573858. PMID  21733754.
  7. ^ «Ген Entrez: протеинкиназа C PRKCQ, тета».
  8. ^ Михальчик И., Топоркевич М., Дубелецкая П.М., Хоржальская А., Сикорский А.Ф. (2016). «PKC-θ является негативным регулятором TRAIL-индуцированной и опосредованной FADD апоптотической агрегации спектрина». Folia Histochemica et Cytobiologica. 54 (1): 1–13. Дои:10.5603 / FHC.a2016.0006. PMID  27094638.
  9. ^ Ван, Сюй-Донг; Гонг, Ю; Чен, Чжи-Лонг; Гонг, Бей-Ни; Се, Цзи-Цзи; Чжун, Чуань-Ци; Ван, Ци-Лун; Дяо, Лян-Хуэй; Сюй, Анлун (2015). «TCR-индуцированное сумоилирование киназы PKC-θ контролирует организацию синапсов Т-клеток и активацию Т-клеток». Иммунология природы. 16 (11): 1195–1203. Дои:10.1038 / ni.3259. ISSN  1529-2916. PMID  26390157. S2CID  21498259.
  10. ^ Цзэн, Цибин; Ло, Пэн; Гу, Цзюньин; Лян, Бинг; Лю, Цичжань; Чжан, Айхуа (2017). «PKC θ-опосредованный сигнальный путь Ca 2+ / NF-AT может участвовать в иммуносупрессии Т-клеток в популяции, отравленной мышьяком при сжигании угля». Экологическая токсикология и фармакология. 55: 44–50. Дои:10.1016 / j.etap.2017.08.005. PMID  28823652.
  11. ^ а б Мадури, Фахима; Шенуэ, Полин; Beuraud, Chloé; Фоконье, Луи; Марчиол, Тиффани; Руссель, Натали; Ледрю, Орели; Галлеран, Марго; Ломбарди, Винсент (2017). «Протеинкиназа Cθ контролирует врожденные лимфоидные клетки 2 типа и ответы T H 2 на аллерген клещей домашней пыли». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 139 (5): 1650–1666. Дои:10.1016 / j.jaci.2016.08.044. PMID  27746240.
  12. ^ Ли, Жасмин; Харди, Кристина; Phetsouphanh, Чан; Ту, Вэнь Цзюань; Sutcliffe, Elissa L .; Маккуэйг, Роберт; Саттон, Кристофер Р .; Зафар, Анджум; Мунье, К. Ми Линг (15.06.2016). «Ядерная PKC-θ способствует быстрым транскрипционным ответам в CD4 + Т-клетках памяти человека посредством фосфорилирования p65 и H2B». J Cell Sci. 129 (12): 2448–2461. Дои:10.1242 / jcs.181248. ISSN  0021-9533. ЧВК  4920249. PMID  27149922.
  13. ^ Анель, Альберто; Агило, Хуан Игнасио; Каталон, Елена; Гарод, Йохан; Ратхор, Моиз Гани; Пардо, Хулиан; Вильяльба, Мартин (2012). «Протеинкиназа C-θ (PKC-θ) в функции естественных киллерных клеток и противоопухолевом иммунитете». Границы иммунологии. 3: 187. Дои:10.3389 / fimmu.2012.00187. ISSN  1664-3224. ЧВК  3389606. PMID  22783260.
  14. ^ Bauer B, Krumböck N, Fresser F, Hochholdinger F, Spitaler M, Simm A, Uberall F, Schraven B, Baier G (август 2001 г.). «Формирование комплекса и взаимодействие протеинкиназы C theta и Akt1 / протеинкиназы B alpha в каскаде трансактивации NF-kappa B в Т-клетках Jurkat». J. Biol. Chem. 276 (34): 31627–34. Дои:10.1074 / jbc.M103098200. PMID  11410591.
  15. ^ Рон Д., Наполитано Е. В., Воронова А., Васкес Н. Дж., Робертс Д. Н., Калио Б. Л., Каотиен Р. Х., Петтифорд С. М., Веллик С., Мандак Дж. Б., Каувар Л. М. (июль 1999 г.). «Прямое взаимодействие в Т-клетках между thetaPKC и тирозинкиназой p59fyn». J. Biol. Chem. 274 (27): 19003–10. Дои:10.1074 / jbc.274.27.19003. PMID  10383400.
  16. ^ Витте С., Вильяльба М., Би К., Лю Ю., Исаков Н., Альтман А. (январь 2000 г.). «Ингибирование путей N-концевой киназы c-Jun / AP-1 и NF-kappaB с помощью PICOT, нового белка, взаимодействующего с протеинкиназой С с доменом гомологии тиоредоксина». J. Biol. Chem. 275 (3): 1902–9. Дои:10.1074 / jbc.275.3.1902. PMID  10636891.
  17. ^ Hehner SP, Li-Weber M, Giaisi M, Dröge W, Krammer PH, Schmitz ML (апрель 2000 г.). «Vav действует синергетически с протеинкиназой C тета, опосредуя экспрессию гена IL-4 в ответ на костимуляцию CD28 в Т-клетках». J. Immunol. 164 (7): 3829–36. Дои:10.4049 / jimmunol.164.7.3829. PMID  10725744.
  18. ^ Такэда К., Харада Й, Ватанабе Р., Инутаке Ю., Огава С., Онуки К., Кагая С., Танабэ К., Кишимото Х., Абэ Р. (декабрь 2008 г.). «Стимуляция CD28 запускает активацию NF-kappaB через ось CARMA1-PKCtheta-Grb2 / Gads». Int. Иммунол. 20 (12): 1507–15. Дои:10.1093 / intimm / dxn108. PMID  18829987.
  19. ^ Хименес Дж. М., Бойолл Д., Бренчли Дж., Коллиер П. Н., Дэвис К. Дж., Фрейсс Д., Кейли С. Б., Хендерсон Дж., Миллер А., Pierard F, Сеттимо Л., Близнец ХК, Болтон С. М., Кернок А. П., Чиу П., Таннер А. Дж., Янг С. (2013). «Дизайн и оптимизация селективных ингибиторов протеинкиназы Cθ (PKCθ) для лечения аутоиммунных заболеваний». J. Med. Chem. 56 (5): 1799–810. Дои:10.1021 / jm301465a. PMID  23398373.

дальнейшее чтение