Полный синтез таксола Вендера - Wender Taxol total synthesis

Wender Общий синтез таксола обзор с точки зрения сырья

В Полный синтез таксола Вендера в органическая химия описывает Общий синтез таксола (один из шести на сегодняшний день) группой Пол Вендер в Стэндфордский Университет опубликовано в 1997 году.[1][2] Этот синтез имеет много общего с Общий синтез таксола Холтона в том, что это линейный синтез начиная с встречающегося в природе соединения с кольцевой структурой в порядке A, B, C, D. Усилие Вендера короче примерно на 10 шагов.

Сырье для получения таксола этим путем включает: вербенон, пренилбром, аллилбромид, пропиоловая кислота, Реактив Гилмана, и Соль Эшенмозера.

AB Кольцевой синтез

Синтез таксола начался с терпена вербенон 1 в Схема 1, который является продуктом окисления встречающихся в природе α-пинен и формирующее кольцо A. Строительство кольца B началось с абстракция бокового протона метильной группы калий терт-бутоксид (образуется сопряженный анион) с последующим нуклеофильное смещение из бром атом в пренилбромид 2 формировать диен 3. Озонолиз пренильной группы (более богатой электронами, чем внутренняя двойная связь) образуется альдегид 4, который после изомеризация или же фотореорганизация к хризантенон 5, реагировал с литиевой солью (через LDA ) этилового сложный эфир из пропиоловая кислота 6 в нуклеофильное присоединение к алкоголь 7. Это соединение не было выделено, но в ловушке на месте с триметилсилилхлорид к силиловый эфир 9. На следующем этапе Реактив Гилмана 8 это метилирующий реагент в добавление нуклеофильного конъюгата сквозь алкин группа в кетон группа, которая сформировала алкоголь 10. Силиловый эфир защитная группа был удален реакцией с уксусная кислота к алкоголю 11, который затем окислился до кетон 12 с RuCl2(PPh3)3 и NMO как жертвенный катализатор. В ацилоин группа в 13 был представлен ХМДС и Оксазиридин Дэвиса (видеть Общий синтез таксола Холтона для другого использования этой системы) и его гидроксильная группа вместе с сложноэфирной группой были восстановлены на литийалюминийгидрид в тетрол 14. Наконец, группа первичных спиртов была защищена как терт-бутилдиметилсилиловый эфир соответствующим силилхлоридом и имидазол в триоле 15.

Схема таксола Вендера 1
Схема 1

Во второй части (Схема 2) процедуры по-прежнему ограничиваются кольцами A и B. К триолу было добавлено больше защитных групп. 15 как реакция с PPTS и 2-метоксипропен дает ацетонид 16. В этот момент двойная связь в кольце A была эпоксидированный с м-CPBA и карбонат натрия к эпоксид 17 и Фрагментация Гроба (также присутствует в работе Holton), инициированной DABCO открыл кольцевую систему AB в спирте 18, который не был изолирован, но защищен как TIPS силиловый эфир 19 с триизопропилсилил трифлат и 2,6-лутидин. Положение C1 было затем окислено сложный эфир фосфита, P (OEt)3 и прочная база КОт-Bu и кислород в спирт 20 (стереохимия контролируется чашеобразным кольцом AB с гидроксилированием из беспрепятственного выпуклый направление), группа первичного спирта была снята с защиты хлорид аммония в метанол к диол 21 и два сокращение сначала с NaBH4 триол 22 а потом водородный газ и Катализатор Крэбтри дать триол 23. Эти позиции были защищены триметилсилилхлорид и пиридин к 24 а потом трифосген к 25 для облегчения окисления группы первичного спирта до альдегид 26 к PCC.

Схема таксола Вендера 2
Схема 2

Синтез С-кольца

Следующая часть построила кольцо C, исходя из альдегида. 26, который был продлен одним атомом углерода до гомолог 27 в Реакция Виттига с Метоксиметилентрифенилфосфин (Схема 3). Ацетонидную группу удалили разбавлением соляная кислота и йодид натрия в диоксан и одна гидроксильная группа в полученном диоле 28 был защищен как триэтилсилиловый эфир (TES) 29 с соответствующим силилхлоридом и пиридин позволяя окисление оставшейся гидроксильной группы до кетон 30 с Десс-Мартин периодинан. Реакция с Соль Эшенмозера разместил метиленовая группа (C20 в структуре таксола) в альфа-положении альдегида до 31 и следующая реакция представила (все еще отсутствующие) C6 и C7 как Реактив Гриньяра из аллилбромид в нуклеофильное присоединение при помощи хлорид цинка (II), который заблокировал Гриньяра от атаки на карбонатную группу, до алкоголя 32. Новообразованный спирт был защищен как BOM эфир 33 с BOMCl и N, N-диизопропилэтиламин. После удаления защитной группы ТЭС с помощью фторид аммония, то карбонат группа в 34 был преобразован в гидроксибензоатную группу под действием фениллитий и вторичный спирт к ацетат 35 к на месте реакция с уксусный ангидрид и DMAP. На следующем этапе ацилоин группа сменила позиции в результате реакции с триазабициклодецен (другие аминовые основания не работают) образование 36 и на последних этапах замыкание кольца C было выполнено с помощью озонолиз в аллильной группе 37 и Альдольная реакция с 4-пирролидинопиридином до 38.

Схема таксола Вендера 3
Схема 3

Синтез D-кольца

В заключительной части речь шла о строительстве оксетан кольцо D, начиная с защиты алкогольной группы в 38 (Схема 4). как ТРОК алкоголь 39 с 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат и пиридин. Группа ОБОМ была заменена на бром группа в три этапа: снятие защиты с 40 с соляная кислота и йодид натрия, мезилирование к 41 с мезилхлорид, DMAP и пиридин и нуклеофильное замещение с инверсия конфигурации с бромид лития бромировать 42. Поскольку окисление алкен группа в диол 43 с четырехокись осмия сопровождалась нежелательной миграцией бензоат группа, этот шаг был выполнен с имидазол в качестве 44. Потребовались две дополнительные контрмеры: повторная защита диола как карбонатный эфир 45 с трифосген и удаление бензоатной группы (KCN) до спирта 46 при подготовке фактического замыкания кольца на оксетан 47 с N, N-диизопропилэтиламин. На последних стадиях третичный спирт ацилировали в 48, группа TIPS удалена в 49 и бензоатная группа, повторно введенная в 50.

Хвостовое добавление Одзима лактам 51 не разглашается подробно но, наконец, таксол 52 был сформирован в несколько этапов, аналогичных другим усилиям.

Схема таксола Вендера 4
Схема 4

внешняя ссылка

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Пиненский путь к таксанам. 5. Стереоуправляемый синтез универсального прекурсора таксана. Пол А. Вендер и др.Варенье. Chem. Soc.; 1997; 119 (11), стр. 2755–2756; (Коммуникация) Дои:10.1021 / ja9635387
  2. ^ Пиненский путь к таксанам. 6. Краткий стереоконтролируемый синтез таксола Wender, P.A. et al. Варенье. Chem. Soc.; (Коммуникация); 1997; 119(11); 2757-2758. Дои:10.1021 / ja963539z