Виропорин - Viroporin

В трансмембранный спиральный тетрамер вирус гриппа А Белок M2, который функционирует как протонный канал, в комплексе с препаратом, блокирующим каналы амантадин (показаны красным). Очень консервированный триптофан и гистидин остатки, которые, как известно, играют ключевую роль в обеспечении транспорта протонов, показаны как палочки. Из PDB: 3C9J​.[1]

Виропорины маленькие и обычно гидрофобный многофункциональный вирусный белки которые изменяют клеточные мембраны, тем самым облегчая вирус освобождение из инфицированных клеток.[2][3] Виропорины способны собираться в олигомерный ионные каналы или поры в хозяин клетки мембрана, делая его более проницаемым и тем самым облегчая выход вирионы из клетки. Многие виропорины также оказывают дополнительное воздействие на клеточный метаболизм и гомеостаз при посредничестве белок-белковые взаимодействия с белками клетки-хозяина.[3] Виропорины не обязательно существенный для вирусной репликации, но увеличивают темпы роста. Они содержатся во множестве вирусных геномы но особенно распространены в РНК-вирусы. Многие вирусы, вызывающие заболевания человека, экспрессируют виропорины. Эти вирусы включают вирус гепатита С, ВИЧ-1, вирус гриппа А, полиовирус, респираторно-синцитиальный вирус, и SARS-CoV.[3][4][5]

Структура

Виропорины обычно небольшие - до 100 или 120. аминокислота остатки - и содержат по крайней мере одну область, способную сворачиваться в амфипатический трансмембранный спираль. Некоторые примеры также содержат фрагменты базовый аминокислоты или участки ароматный аминокислоты, как полагают, находятся в межфазной области мембраны.[3] Олигомеры этих белков, чаще всего тетрамеры,[6] форма ионные каналы или поры обычно со слабой ионной селективностью, которые допускают диффузию ионов через клеточная мембрана. Молекулярная архитектура поры, ее степень избирательности, степень, в которой она включает липиды от окружающей мембраны, и присутствие частей белка, выходящих за пределы мембраны, все варьируется среди виропоринов и указывает на то, что эти белки выполняют разнообразный набор функциональных ролей.[4][5]

Классификация

Предлагаемая схема классификации разделяет виропорины на четыре класса в зависимости от их топологии и ориентации в мембране. Виропорины класса I обладают единственной трансмембранной спиралью; в классе IA C-конец ориентирован на цитозоль а в классе IB N-конец так ориентирован. Виропорины класса II обладают спираль-поворот-спираль мотив с обеими спиралями, пересекающими мембрану; в классе IIA оба конца ориентированы наружу (внеклеточно или к просвету эндоплазматический ретикулум ), а в классе IIB концы ориентированы в сторону цитозоля.[5] Вероятные исключения из этой схемы существуют, такие как ротавирус белок неструктурный белок 4.[7][8]

Функция

Сущность

Большинство виропоринов не существенный, но их отсутствие значительно снижает эффективность распространения вируса. Существуют значительные различия в последствиях истощения виропорина: вирус гепатита С не может размножаться без белок p7 виропорин, вирус гриппа А и ВИЧ-1 увидеть уменьшение in vitro вирусный титр от 10 до 100 раз в отсутствие соответствующих виропоринов, но остаются способными к размножению.[4][9] В большинстве случаев отсутствие виропорина в вирусном геноме может быть исправлено присутствием виропорина в транс, а иногда вирусная репликация может быть частично восстановлена ​​в присутствии виропорина другого вируса.[5]

Мембранная проницаемость

Наиболее изученная и установленная функция виропоринов - это проницаемость клеточная мембрана к ионам и мелким растворам.[10] До того, как сами виропорины стали рассматриваться как класс, было хорошо известно, что многие вирусы индуцируют проницаемость мембран в инфицированных клетках; виропорины, по крайней мере, частично ответственны за этот эффект, особенно когда он возникает в конце цикла репликации вируса.[2][3][11] Виропорины экспрессируются трансгенно в отсутствие вируса происхождения вызывают тот же эффект, что облегчило открытие виропоринов.[5][12]

В большинстве случаев поры, образованные виропоринами, неселективны или слабо селективны в отношении определенных ионов или небольших молекул.[9] Однако некоторые примеры действительно демонстрируют сильную избирательность; примеры включают вирус гриппа А Протонный канал M2 белок, который очень селективен к протонам и активен при низких pH, а Вирус хлореллы Kcv белок, что избирательно для калий ионы. Альтернативный механизм иллюстрируется SARS-CoV Е протеин, который образует поры, объединяющие мембрану липиды полярные головные группы которых влияют на селективность ионов.[4]

Потеря поляризации мембраны может способствовать выходу вирусов за счет различных механизмов, действующих на протяжении жизненного цикла вируса. В оболочечные вирусы, виропорины не имеют высокой концентрации в вирусной оболочке, но, тем не менее, их присутствие может способствовать проникновению вируса в клетку; вирус гриппа A представляет собой хорошо изученный пример. Виропорины в мембранах органеллы такой как аппарат Гольджи может влиять на внутреннюю среду этих органелл, которая может модулировать торговля белком вирусных белков или защищают белки от низкого pH, с которым они иначе столкнулись бы в этих клеточных компартментах. У вирусов без оболочки изменения проницаемости мембраны могут быть достаточными, чтобы вызвать лизис клеток, тем самым позволяя новому вирионы выйти из камеры. Считается, что в вирусах с оболочкой эффект деполяризации виропоринов способствует образованию почки.[4][5] Устранение ионного канала или функции пор виропоринов посредством мутации которые блокируют проводимость без нарушения других функций или с помощью препаратов, блокирующих каналы, обычно уменьшают или устраняют распространение вируса.[4]

Репликация генома

Большинство вирусов, кодирующих вирпорины, могут реплицировать свои геномы в отсутствие виропорина, даже если их размножение нарушено. Ротавирусы и пикорнавирусы, однако полагаются на их виропорины, чтобы облегчить образование вироплазма, или специализированные внутриклеточные компартменты, реконструированные из мембраны эндоплазматический ретикулум в котором происходит репликация генома.[5]

Белковые взаимодействия

Некоторые виропорины обладают функциональным действием, проявляющимся через белок-белковые взаимодействия. Например, ВИЧ-1 виропорин Впу способствует размножению вирусов за счет взаимодействия с Рецептор CD4 и привязь, хотя точный молекулярный механизм этого взаимодействия неизвестен.[6][7][9] В Полиомавирус JC агнопротеин функционирует как виропорин в дополнение к другим ролям, опосредованным посредством взаимодействия с вирусными белками, такими как главный капсидный белок VP1.[13]

Роль в болезни

Факторы вирулентности

Виропорины также можно считать факторы вирулентности; в вирусах, в которых виропорины не являются необходимыми, их патогенность ослабляется в отсутствие виропорина сверх уровня, ожидаемого из-за воздействия на распространение вируса. В некоторых случаях эффекты виропоринов на проницаемость мембраны активируют воспаление, а белковый комплекс связано с активацией врожденный иммунитет которые в сверхактивном состоянии могут вызывать симптомы болезни.[4]

Онкопротеины

В вирус папилломы человека 16 Белок E5, наименее изученный из трех известных онкогенный В 2012 году сообщалось, что белки ВПЧ представляют собой виропорин.[14] Это был первый известный пример онкогенного виропорина.[7]

Мишени для лекарств

Поскольку некоторые виропорины необходимы для распространения вирусов, их часто считают привлекательными. мишени для наркотиков для разработки противовирусных препаратов.[3][9] Хотя сообщалось, что многие химические соединения влияют на функции ионных каналов различных виропоринов, их клиническое применение относительно редко. Амантадин, который был открыт в 1960-х годах и использовался в клинической практике против грипп А в течение некоторого времени является примером лекарственного средства, нацеленного на виропорин;[4][15][16] однако 2014 г. Кокрановский обзор не нашел пользы от его использования.[17]

Примеры

Виропорины можно найти в большом количестве вирусов с различными геномными организациями и механизмами репликации.

Известные виропорины[3][5][6]
СемьяВирусТипБелок виропорин
CoronaviridaeSARS коронавирус(+) оцРНКЕ протеин, Белок 3А
CoronaviridaeВирус гепатита мышей(+) оцРНКЕ протеин
FlaviviridaeВирус гепатита с(+) оцРНКбелок p7
ОртомиксовирусыВирус гриппа А(-) оцРНКБелок M2
ОртомиксовирусыВирус гриппа B(-) оцРНКNB белок, Белок BM2
ОртомиксовирусыВирус гриппа С(-) оцРНКCM2 белок
ПапилломавирусыВирус папилломы человека 16дцДНКЕ протеин
PhycodnaviridaeParamecium bursaria вирус хлореллы 1дцДНКKcv белок
PhycodnaviridaeAcanthocystis turfacea вирус хлореллы 1дцДНКKcv белок
PicornaviridaeCoxsackievirus(+) оцРНКБелок 2B
PicornaviridaeЭнтеровирус 71(+) оцРНКБелок 2B
PicornaviridaeПолиовирус(+) оцРНКБелок 2B, Белок 3А
ПневмовирусыРеспираторно-синцитиальный вирус человека(-) оцРНКМалый гидрофобный (SH) белок
PolyomaviridaeПолиомавирус JCдцДНКАгнопротеин
PolyomaviridaeSV40дцДНКВирусный белок 4
ReoviridaeПтичий реовирусдцРНКбелок p10
RetroviridaeВирус иммунодефицита человека 1оцРНК-RTВпу
RhabdoviridaeВирус эфемерной лихорадки крупного рогатого скота(-) оцРНКАльфа 10p протеин
TogaviridaeВирус леса Семлики(+) оцРНКБелок 6К
TogaviridaeСиндбис вирус(+) оцРНКБелок 6К
TogaviridaeВирус реки Росс(+) оцРНКБелок 6К

Эта таблица представляет собой составную часть таблицы 1 от Gonzalez et al. 2003 г.,[3] Таблица 1 из Wang et al. 2011,[6] и таблица 1, вставка 1 и вставка 2 от Nieva et al. 2012 г.[5]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Томастон Дж. Л., Альфонсо-Прието М., Уолдейес Р. А., Фрейзер Дж. С., Кляйн М. Л., Фиорин Дж., ДеГрадо В. Ф. (ноябрь 2015 г.). «Структуры с высоким разрешением канала M2 вируса гриппа A обнаруживают динамические пути стабилизации и трансдукции протонов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 112 (46): 14260–5. Bibcode:2015ПНАС..11214260Т. Дои:10.1073 / pnas.1518493112. ЧВК  4655559. PMID  26578770.
  2. ^ а б Карраско Л. (август 1995 г.). «Модификация проницаемости мембран вирусами животных». Достижения в вирусных исследованиях. 45: 61–112. Дои:10.1016 / S0065-3527 (08) 60058-5. ISBN  9780120398454. ЧВК  7131156. PMID  7793329.
  3. ^ а б c d е ж грамм час Гонсалес М.Э., Карраско Л. (сентябрь 2003 г.). «Виропорины». Письма FEBS. 552 (1): 28–34. Дои:10.1016 / S0014-5793 (03) 00780-4. PMID  12972148. S2CID  209557930.
  4. ^ а б c d е ж грамм час Ньето-Торрес Дж. Л., Вердиа-Багена С., Кастаньо-Родригес С., Агилелла В. М., Энхуанес Л. (июль 2015 г.). «Значимость активности ионного канала виропорина на репликацию вирусов и патогенез». Вирусы. 7 (7): 3552–73. Дои:10.3390 / v7072786. ЧВК  4517115. PMID  26151305.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я Ниева Дж. Л., Мадан В., Карраско Л. (июль 2012 г.). «Виропорины: строение и биологические функции». Обзоры природы. Микробиология. 10 (8): 563–74. Дои:10.1038 / nrmicro2820. ЧВК  7097105. PMID  22751485.
  6. ^ а б c d Ван К., Се С., Сунь Б. (февраль 2011 г.). «Вирусные белки действуют как ионные каналы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны. 1808 (2): 510–5. Дои:10.1016 / j.bbamem.2010.05.006. ЧВК  7094589. PMID  20478263.
  7. ^ а б c Луис Ниева Дж, Карраско Л. (октябрь 2015 г.). "Виропорины: структуры и функции за пределами проницаемости клеточной мембраны". Вирусы. 7 (10): 5169–71. Дои:10.3390 / v7102866. ЧВК  4632374. PMID  26702461.
  8. ^ Ху Л., Кроуфорд С.Е., Хайзер Дж. М., Эстес М.К., Прасад Б.В. (август 2012 г.). «Неструктурные белки ротавируса: структура и функции». Текущее мнение в области вирусологии. 2 (4): 380–8. Дои:10.1016 / j.coviro.2012.06.003. ЧВК  3422752. PMID  22789743.
  9. ^ а б c d Гонсалес ME (август 2015 г.). «Белок Vpu: виропорин, кодируемый ВИЧ-1». Вирусы. 7 (8): 4352–68. Дои:10.3390 / v7082824. ЧВК  4576185. PMID  26247957.
  10. ^ Гонсалес МЭ, Карраско Л (2005). «Вирусные белки, повышающие проницаемость мембран». В Fischer WB (ред.). Белки вирусной мембраны: структура, функция и дизайн лекарств. Нью-Йорк: Kluwer Academic / Plenum Publishers. С. 79–90. Дои:10.1007/0-387-28146-0_6. ISBN  978-0-387-28146-9. S2CID  81259776.
  11. ^ Карраско Л., Отеро М. Дж., Кастрилло Дж. Л. (1989). «Модификация проницаемости мембран вирусами животных». Фармакология и терапия. 40 (2): 171–212. Дои:10.1016 / 0163-7258 (89) 90096-х. PMID  2499894.
  12. ^ Пинто Л. Х., Холсингер Л. Дж., Лэмб Р. А. (май 1992 г.). «Белок М2 вируса гриппа обладает активностью ионного канала». Клетка. 69 (3): 517–28. Дои:10.1016 / 0092-8674 (92) 90452-И. PMID  1374685. S2CID  3135930.
  13. ^ Сузуки Т., Орба Ю., Окада Ю., Санден И., Кимура Т., Танака С., Нагашима К., Холл WW, Сава Х (март 2010 г.). «Агнопротеин вируса полиомы JC человека действует как виропорин». Патогены PLOS. 6 (3): e1000801. Дои:10.1371 / journal.ppat.1000801. ЧВК  2837404. PMID  20300659.
  14. ^ Уэзерилл Л.Ф., Холмс К.К., Веров М., Мюллер М., Хауэлл Дж., Харрис М., Фишвик С., Стоунхаус Н., Фостер Р., Блэр Г.Е., Гриффин С., Макдональд А. (май 2012 г.). «Онкобелок вируса папилломы человека высокого риска E5 проявляет каналообразующую активность, чувствительную к низкомолекулярным ингибиторам». Журнал вирусологии. 86 (9): 5341–51. Дои:10.1128 / JVI.06243-11. ЧВК  3347351. PMID  22357280.
  15. ^ Oxford JS (январь 2007 г.). «Противовирусные препараты для лечения и профилактики эпидемического и пандемического гриппа». Грипп и другие респираторные вирусы. 1 (1): 27–34. Дои:10.1111 / j.1750-2659.2006.00006.x. ЧВК  4634659. PMID  19453477.
  16. ^ Оксфорд Дж. С., Гэлбрейт А (1980). «Противовирусная активность амантадина: обзор лабораторных и клинических данных». Фармакология и терапия. 11 (1): 181–262. Дои:10.1016/0163-7258(80)90072-8. PMID  6159656.
  17. ^ Алвеш Гальвао MG, Роша Криспино Сантос MA, Алвеш да Кунья AJ (ноябрь 2014 г.). «Амантадин и римантадин при гриппе А у детей и пожилых людей». Кокрановская база данных систематических обзоров. 11 (11): CD002745. Дои:10.1002 / 14651858.CD002745.pub4. ЧВК  7093890. PMID  25415374.