Регуляторный белок глюкокиназы - Glucokinase regulatory protein

регулятор глюкокиназы (гексокиназы 4)
Идентификаторы
СимволGCKR
Ген NCBI2646
HGNC4196
OMIM600842
RefSeqNM_001486
UniProtQ14397
Прочие данные
LocusChr. 2 p23

В регуляторный белок глюкокиназы (ГКРП) также известный как регулятор глюкокиназы (гексокиназы 4) (GCKR) это белок произведено в гепатоциты (печень ячеек). GKRP связывает и движется глюкокиназа (GK), тем самым контролируя как активность, так и внутриклеточное расположение[1][2] этого ключа фермент из глюкоза метаболизм.[3]

GKRP представляет собой белок 68 кДа из 626 аминокислоты. Он кодируется 19 экзон ген, GCKR, на короткой руке хромосома 2 (2п23). GKRP был обнаружен Эмилем ван Шафтингеном и зарегистрирован в 1989 году.[4]

Физиологическая функция

Глюкокиназа (ГК) в клетках печени фосфорилаты глюкоза, подготавливая ее к включению в гликоген или для гликолиз . В периоды обильного поступления глюкозы большая часть активности GK может быть обнаружена в периферической цитоплазме, где происходит синтез гликогена.[5] Поскольку предложение глюкозы снижается в периоды голодание, Активность ГК в цитоплазме снижается. GKRP участвует в этой модуляции активности и локализации GK, связывая свободные цитоплазматические GK по мере снижения уровня глюкозы и перемещая их в ядро, где они остаются в резерве в неактивной форме.[6] По мере повышения уровня глюкозы и инсулина, как во время пищеварение еды, GK высвобождается из GKRP и возвращается в цитоплазму, где большая часть его связывается с бифункциональный фермент.[7]

В гепатоцитах различных млекопитающие, ГКРП всегда находился в коренной зуб превышение количества ГК, но соотношение ГКРП: ГК варьируется в зависимости от диеты, инсулин достаточность и другие факторы. Свободный GKRP перемещается между ядром и цитоплазмой. Может быть прикреплен к микрофиламенту цитоскелет.[8]

GKRP конкурирует с глюкозой за связывание с GK, но при связывании инактивирует ее. В условиях низкого уровня глюкозы GKRP затем втягивает GK в ядро. Повышение количества глюкозы, поступающей в гепатоцит, побуждает GKRP быстро высвобождать GK, чтобы вернуться в цитоплазму.

Сам ГКРП подвержен модуляции. Фруктоза и сорбитол оба могут быть преобразованы в фруктозо-1-фосфат, который подавляет GKRP и освобождает GK.[1] Фруктоза 6-фосфат связывается с тем же сайтом GKRP, но увеличивает способность GKRP связывать и инактивировать GK. Напротив, фосфорилирование GKRP посредством АМФ-активированная протеинкиназа, вызванные повышенным уровнем AMP, снижает его способность дезактивировать GK.[9]

Наличие ГКРП в других органах

Присутствие и роль GKRP в других органах и тканях за пределами печени остается неясной. Некоторые исследователи обнаружили небольшое количество GKRP или, по крайней мере, РНК кодирование в небольших количествах у некоторых крыс легкое клетки, в панкреатический островок клетки и перивентрикулярные нейроны из гипоталамус в крысы,[10] но физиологическая функция и значение этих органов неизвестны.

Видовые различия

ГКРП был первоначально обнаружен в крыса печень. Было обнаружено, что GKRP выполняет аналогичную функцию в печени мышей и люди, а также другие животные.[11] Кошки необычны в отсутствии активности GK, а также было обнаружено отсутствие GKRP, хотя гены и для GK, и для GKRP могут быть идентифицированы в геноме кошек.[12]

Клиническое значение

Многие мутантные формы GK человека связаны с нарушением или усилением секреции или действия инсулина, что приводит к повышению или снижению глюкоза в крови уровни, и либо сахарный диабет (MODY2 ) или же гиперинсулинемическая гипогликемия, соответственно. Некоторые из этих вариантов изменили взаимодействие с GKRP, что может способствовать гипергликемии.[13][14][15][16]

Глюкокиназа "нокаутные мыши «у которых отсутствует GKRP, экспрессия снижена и полностью находится в цитоплазме. Нокаутные мыши не реагируют быстро на глюкозу, демонстрируя нарушенной толерантности к глюкозе.[17] Мутации гена GKRP (GCKR) у людей рассматривались как возможные причины моногенный диабет (MODY ), но примеров пока не обнаружено. Однако вариантные формы GCKR было обнаружено, что они связаны с небольшими различиями в уровнях глюкозы, инсулина, триглицериды, С-реактивный белок, и более высокие или более низкие риски для сахарный диабет 2 типа.[18][19][20][21]

Активаторы ГК исследуются по мере возможности лекарства за диабет 2 типа. Одним из механизмов активации может быть защита от связывания GKRP.[22]

Рекомендации

  1. ^ а б Ван Шафтинген Э (сентябрь 1994 г.). «Кратковременная регуляция глюкокиназы». Диабетология. 37 Дополнение 2: S43-7. Дои:10.1007 / bf00400825. PMID  7821739.
  2. ^ de la Iglesia N, Veiga-da-Cunha M, Van Schaftingen E, Guinovart JJ, Ferrer JC (август 1999 г.). «Белок, регулирующий глюкокиназу, необходим для правильной субклеточной локализации глюкокиназы печени». Письма FEBS. 456 (2): 332–8. Дои:10.1016 / S0014-5793 (99) 00971-0. PMID  10456334. S2CID  11923216.
  3. ^ Iynedjian PB (январь 2009 г.). «Молекулярная физиология глюкокиназы млекопитающих». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 66 (1): 27–42. Дои:10.1007 / s00018-008-8322-9. ЧВК  2780631. PMID  18726182.
  4. ^ Ван Шафтинген Э (январь 1989 г.). «Белок из печени крысы придает глюкокиназе свойство антагонистически регулироваться фруктозо-6-фосфатом и фруктозо-1-фосфатом». Европейский журнал биохимии. 179 (1): 179–84. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1989.tb14538.x. PMID  2917560.
  5. ^ Джеттон Т.Л., Шиота М., Кнобель С.М., Поршень Д.В., Черрингтон А.Д., Магнусон М.А. (2001). «Субстрат-индуцированный ядерный экспорт и периферическая компартментализация печеночной глюкокиназы коррелируют с отложением гликогена». Международный журнал экспериментальных исследований диабета. 2 (3): 173–86. Дои:10.1155 / EDR.2001.173. ЧВК  2478546. PMID  12369705.
  6. ^ Шиота К., Коффи Дж., Гримсби Дж., Гриппо Дж. Ф., Магнусон М. А. (декабрь 1999 г.). «Ядерный импорт печеночной глюкокиназы зависит от регуляторного белка глюкокиназы, тогда как экспорт обусловлен сигнальной последовательностью ядерного экспорта в глюкокиназе». Журнал биологической химии. 274 (52): 37125–30. Дои:10.1074 / jbc.274.52.37125. PMID  10601273.
  7. ^ Пейн В.А., Арден К., Ву С., Ланге А.Дж., Агиус Л. (июль 2005 г.). «Двойная роль фосфофруктокиназы-2 / фруктозобисфосфатазы-2 в регуляции компартментации и экспрессии глюкокиназы в гепатоцитах». Сахарный диабет. 54 (7): 1949–57. Дои:10.2337 / диабет. 54.7.1949. PMID  15983194.
  8. ^ ван Шафтинген Э. Ф., Вейга да Кунья М (2004). «Открытие и роль регуляторного белка глюкокиназы». В Мацчинском М (ред.). в глюкокиназе и гликемической болезни: от основ до новых методов лечения (границы в диабете). С. Каргер АГ (Швейцария). С. 197–307. ISBN  978-3-8055-7744-1.
  9. ^ Мухтар М. Х., Пейн В. А., Арден С., Харботтл А., Хан С., Ланге А. Дж., Агиус Л. (март 2008 г.). «Ингибирование транслокации глюкокиназы с помощью AMP-активированной протеинкиназы связано с фосфорилированием как GKRP, так и 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы». Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология. 294 (3): R766-74. Дои:10.1152 / ajpregu.00593.2007. PMID  18199594.
  10. ^ Альварес Э., Ронсеро И., Човен Х.А., Васкес П., Бласкес Э. (январь 2002 г.). «Доказательства того, что регуляторный белок глюкокиназы экспрессируется и взаимодействует с глюкокиназой в головном мозге крысы». Журнал нейрохимии. 80 (1): 45–53. Дои:10.1046 / j.0022-3042.2001.00677.x. PMID  11796742. S2CID  46075589.
  11. ^ Полакоф С., Мигес Дж. М., Соенгас Дж. Л. (июль 2009 г.). «Печеночный белок модулирует активность глюкокиназы в печени рыб и птиц: сравнительное исследование». Журнал сравнительной физиологии B: биохимическая, системная и экологическая физиология. 179 (5): 643–52. Дои:10.1007 / s00360-009-0346-4. PMID  19247671. S2CID  38796726.
  12. ^ Хискетт EK, Suwitheechon OU, Lindbloom-Hawley S, Boyle DL, Schermerhorn T (март 2009 г.). «Отсутствие экспрессии белка, регулирующего глюкокиназу, может способствовать низкой активности глюкокиназы в печени кошек». Сообщения о ветеринарных исследованиях. 33 (3): 227–40. Дои:10.1007 / s11259-008-9171-6. PMID  18780155. S2CID  11115622.
  13. ^ Арден С., Тренер А, де ла Иглесиа Н., Скугалл К.Т., Глойн А.Л., Ланге А.Дж., Шоу Дж.А., Матчинский FM, Агиус Л. (июль 2007 г.). "Оценка клеточной биологии мутаций глюкокиназы V62M и G72R в бета-клетках поджелудочной железы: доказательства клеточной нестабильности каталитической активности". Сахарный диабет. 56 (7): 1773–82. Дои:10.2337 / db06-1151. PMID  17389332.
  14. ^ Гарсиа-Эрреро CM, Галан М., Винсент О., Фландес Б., Гаргальо М., Дельгадо-Альварес Э., Бласкес Э., Навас М. А. (февраль 2007 г.). «Функциональный анализ мутаций гена глюкокиназы человека, вызывающих MODY2: изучение регуляторных механизмов активности глюкокиназы». Диабетология. 50 (2): 325–33. Дои:10.1007 / s00125-006-0542-7. PMID  17186219.
  15. ^ Эредиа В.В., Карлсон Т.Дж., Гарсия Э., Сан С. (декабрь 2006 г.). «Биохимические основы активации глюкокиназы и регуляции регуляторным белком глюкокиназы при естественных мутациях». Журнал биологической химии. 281 (52): 40201–7. Дои:10.1074 / jbc.M607987200. PMID  17082186.
  16. ^ Пино М.Ф., Ким К.А., Шелтон К.Д., Линднер Дж., Одили С., Ли С., Коллинз Х.В., Шиота М., Матчинский Ф.М., Магнусон М.А. (май 2007 г.). «Термолабильность глюкокиназы и связывание с печеночными регуляторными белками являются важными факторами для прогнозирования фенотипа миссенс-мутаций глюкозы в крови». Журнал биологической химии. 282 (18): 13906–16. Дои:10.1074 / jbc.M610094200. PMID  17353190.
  17. ^ Гримсби Дж., Коффи Дж. В., Дворозняк М. Т., Маграм Дж., Ли Дж., Мацчинский Ф. М., Шиота К., Каур С., Магнусон М. А., Гриппо Дж. Ф. (март 2000 г.). «Характеристика мышей с дефицитом регуляторного белка глюкокиназы». Журнал биологической химии. 275 (11): 7826–31. Дои:10.1074 / jbc.275.11.7826. PMID  10713097.
  18. ^ Кёстер Б., Фенгер М., Поульсен П., Вааг А., Бентцен Дж. (Декабрь 2005 г.). «Новые полиморфизмы в гене GCKR и их влияние на уровни глюкозы и инсулина в популяции датских близнецов». Диабетическая медицина. 22 (12): 1677–82. Дои:10.1111 / j.1464-5491.2005.01700.x. PMID  16401311. S2CID  20786263.
  19. ^ Орхо-Меландер М., Меландер О., Гвидуччи С., Перес-Мартинес П., Корелла Д., Роос С. и др. (Ноябрь 2008 г.). «Распространенный миссенс-вариант в гене регуляторного белка глюкокиназы связан с повышенным уровнем триглицеридов плазмы и С-реактивного белка, но более низкими концентрациями глюкозы натощак». Сахарный диабет. 57 (11): 3112–21. Дои:10.2337 / db08-0516. ЧВК  2570409. PMID  18678614.
  20. ^ Tam CH, Ma RC, So WY, Wang Y, Lam VK, Germer S, Martin M, Chan JC, Ng MC (март 2009 г.). «Влияние взаимодействия генетических полиморфизмов глюкокиназы (GCK) и регуляторного белка глюкокиназы (GCKR) на метаболические признаки у здоровых китайских взрослых и подростков». Сахарный диабет. 58 (3): 765–9. Дои:10.2337 / db08-1277. ЧВК  2646078. PMID  19073768.
  21. ^ Би М., Као ВХ, Бурвинкл Э, Хоогевен Р. Дж., Расмуссен-Торвик Л. Дж., Астор БК, Северный КЭ, Корэш Дж., Кеттген А (июль 2010 г.). «Связь rs780094 в GCKR с метаболическими особенностями и частым диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями: исследование ARIC». PLOS ONE. 5 (7): e11690. Bibcode:2010PLoSO ... 511690B. Дои:10.1371 / journal.pone.0011690. ЧВК  2908550. PMID  20661421.
  22. ^ Футамура М., Хосака Х., Кадотани А., Шимазаки Х., Сасаки К., Охьяма С., Нисимура Т., Эйки Дж., Нагата И. (декабрь 2006 г.). «Аллостерический активатор глюкокиназы нарушает взаимодействие глюкокиназы и регуляторного белка глюкокиназы и регулирует метаболизм глюкозы». Журнал биологической химии. 281 (49): 37668–74. Дои:10.1074 / jbc.M605186200. PMID  17028192.