Пируватдегидрогеназа (липоамид) альфа 2 - Pyruvate dehydrogenase (lipoamide) alpha 2
Пируватдегидрогеназа (липоамид) альфа 2, также известный как пируватдегидрогеназа E1 субъединица альфа, семенниковоспецифическая форма, митохондриальная или же PDHE1-A типа II, является фермент что у людей кодируется PDHA2 ген.[3][4]
Структура
Два зрелых белка PDHA объединяются с двумя белками PDHB с образованием гетеротетрамерный Субъединица E1. Кристаллические структуры позволили создать модель, в которой фермент претерпевает челночное движение своих гетеродимеров 2-A для выполнения катализ.[5] Белок, кодируемый геном PDHA2 человека, является частью пируватдегидрогеназа мультиферментный комплекс. Весь комплекс человека имеет размер 9,5 МДа и был описан как 60-мерный, что означает, что более 60 компонентов собраны, чтобы образовать весь комплекс. Эти субъединицы консервативны у многих видов, поскольку функция этого комплекса важна для образования АТФ для всех эукариоты.[6]Каждый компонент отвечает за катализ на одном этапе этого пути; этот комплекс существует с целью передачи промежуточных продуктов каждой реакции следующему ферменту, что значительно увеличивает скорость реакции.[7]
Функция
В пируватдегидрогеназа комплекс отвечает за окислительное декарбоксилирование из пируват, при этом конечный продукт Ацетил КоА. Всего комплекс катализирует пять реакций, из которых общая реакция:
Пируват + CoA + НАД+ → ацетил-КоА + СО2
Есть три разных коферменты требуется на протяжении 5 шагов, которые выполняет этот комплекс: пирофосфат тиамина (ТЭС), липоамид, и кофермент А. Этот шаг - только один из основных метаболических путей, осуществляемых эукариотами, в которых глюкоза окисленный с образованием диоксида углерода, воды и АТФ. Комплекс E1 специально использует кофактор TPP для расщепления связи Calpha-C (= O) пирувата, а затем переносит ацетильную группу на кофермент TPP, что приводит к промежуточному соединению, гидроксилэтил-Tpp * E1, и образованию CO2. Тиазолиевое кольцо на TPP идеально подходит для присоединения к карбонильным группам и действует как приемник электронов или группа, которая может вытягивать электроны из реакции и стабилизировать электронодефицитный промежуточный продукт.[7]
Регулирование
Активность комплекса ПДГ в тканях млекопитающих в значительной степени определяется фосфорилирование определенных субъединиц в комплексе. Таким образом, абсолютное количество специфичных для сайта киназы и фосфаты, выраженные в митохондрии напрямую влияют на активность ПДГ.[8]
Поскольку этот ген в основном неактивен, за исключением ткани семенников, метилирование есть механизм, который инактивирует этот ген в соматические клетки. Удаление метильной группы из кодирующей области показало активацию фермента in vitro.[9]
Клиническое значение
Известно, что мутации в гене PDHA2 вызывают одну форму дефицит пируватдегидрогеназы. Дефицит пируватдегидрогеназы характеризуется накоплением химического вещества, называемого молочная кислота в организме и различные неврологические проблемы. Признаки и симптомы этого состояния обычно сначала появляются вскоре после рождения, и они могут сильно различаться у разных людей. Наиболее частым признаком является потенциально опасное для жизни накопление молочной кислоты (лактоацидоз ), которые могут вызвать тошноту, рвоту, серьезные проблемы с дыханием и аномальное сердцебиение. Люди с дефицитом пируватдегидрогеназы обычно также имеют неврологические проблемы. У большинства задерживается развитие умственных способностей и моторики, таких как сидение и ходьба. Другие неврологические проблемы могут включать: Интеллектуальная недееспособность, судороги, слабый мышечный тонус (гипотония ), плохая координация и трудности при ходьбе. У некоторых пораженных людей есть аномальные структуры мозга, такие как недоразвитие ткани, соединяющей левую и правую половинки мозга (мозолистое тело), атрофия внешней части мозга, известной как кора головного мозга, или участки поврежденной ткани (поражения) в некоторых частях мозга. Из-за серьезных последствий для здоровья многие люди с дефицитом пируватдегидрогеназы не доживают до детства, хотя некоторые могут дожить до подросткового или взрослого возраста.[3] Мутации в первую очередь проявляются в гене PDHA1.
У женщин этот недостаток обнаружить гораздо сложнее. Это из-за вероятности перекоса Образец инактивации X измерение ферментов в фибробласты, что означает, что измерение активности фермента может быть не совсем точным. Поскольку клинические проявления этого расстройства во многом совпадают с недостатками окислительного фосфорилирования, рекомендуется провести подробный биохимический анализ на биопсия мышц у женщин с подозрением на недостаточность пируватдегидрогеназы с последующим молекулярно-генетическим анализом гена PDHA1.[10]
Метилирование как форма регулирование является перспективным в качестве терапии для людей с дефицитом ПДГ из-за мутаций в других генах, поскольку ген был активирован in vitro посредством деметилирования.[11]
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.[§ 1]
- ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «ГликолизГлюконеогенез_WP534».
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000163114 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б «Энтрез Ген: пируватдегидрогеназа (липоамид) альфа 2».
- ^ Даль Х. Х., Браун Р. М., Хатчисон В. М., Марагос С., Браун Г. К. (октябрь 1990 г.). «Специфическая для семенников форма альфа-субъединицы Е1 пируватдегидрогеназы человека кодируется безинтронным геном на хромосоме 4». Геномика. 8 (2): 225–32. Дои:10.1016 / 0888-7543 (90) 90275-У. PMID 2249846.
- ^ Ciszak, EM; Короткина Л.Г .; Dominiak, PM; Сидху, S; Пател, М.С. (6 июня 2003 г.). «Структурные основы триггерного действия тиаминпирофосфатзависимых ферментов, выявленные пируватдегидрогеназой человека». Журнал биологической химии. 278 (23): 21240–6. Дои:10.1074 / jbc.m300339200. PMID 12651851.
- ^ Хиромаса, Y; Fujisawa, T; Асо, Y; Рош, Т. Е. (20 февраля 2004 г.). «Организация ядер комплекса пируватдегидрогеназы млекопитающих, образованного E2 и E2 плюс E3-связывающим белком, и их способность связывать компоненты E1 и E3». Журнал биологической химии. 279 (8): 6921–33. Дои:10.1074 / jbc.m308172200. PMID 14638692.
- ^ а б Voet DJ, Voet JG, Pratt CW (2010). «Глава 17, Цикл лимонной кислоты». Принципы биохимии (4-е изд.). Вайли. п. 550. ISBN 978-0-470-23396-2.
- ^ Колобова, Э; Туганова, А; Булатников, И; Попов К.М. (15 августа 2001 г.). «Регулирование активности пируватдегидрогеназы посредством фосфорилирования по нескольким сайтам». Биохимический журнал. 358 (Пт 1): 69–77. Дои:10.1042/0264-6021:3580069. ЧВК 1222033. PMID 11485553.
- ^ Короткина Л.Г .; Сидху, S; Пател, М.С. (7 апреля 2006 г.). «Характеристика тестикоспецифического изофермента пируватдегидрогеназы человека». Журнал биологической химии. 281 (14): 9688–96. Дои:10.1074 / jbc.m511481200. PMID 16436377.
- ^ Виллемсен, М; Роденбург, RJ; Тесас, А; van den Heuvel, L; Kosztolanyi, G; Морава, Э (июнь 2006 г.). «Самки с мутациями гена PDHA1: диагностическая проблема». Митохондрия. 6 (3): 155–9. Дои:10.1016 / j.mito.2006.03.001. PMID 16713755.
- ^ Пинейро, А; Нуньес, MJ; Милагре, я; Родригес, Э; Сильва, MJ; де Алмейда, штат ИТ; Ривера, I (2012). «Деметилирование кодирующей области запускает активацию гена PDHA2, специфичного для семенников человека, в соматических тканях». PLOS ONE. 7 (6): e38076. Дои:10.1371 / journal.pone.0038076. ЧВК 3365900. PMID 22675509.
дальнейшее чтение
- Якобия С.Дж., Короткина Л.Г., Патель М.С. (2001). «Дифференциальные эффекты двух мутаций аргинина-234 в альфа-субъединице пируватдегидрогеназы человека». Arch. Biochem. Биофизы. 395 (1): 121–8. Дои:10.1006 / abbi.2001.2576. PMID 11673873.
- Олсен Ю.В., Благоев Б., Гнад Ф. и др. (2006). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях». Клетка. 127 (3): 635–48. Дои:10.1016 / j.cell.2006.09.026. PMID 17081983. S2CID 7827573.
- Карузо М., Майтан М.А., Бифулько Г. и др. (2001). «Активация и митохондриальная транслокация протеинкиназы Cdelta необходимы для стимуляции инсулином активности комплекса пируватдегидрогеназы в клетках мышц и печени». J. Biol. Chem. 276 (48): 45088–97. Дои:10.1074 / jbc.M105451200. PMID 11577086.
- Датта У, Векслер ID, Керр Д.С. и др. (1999). «Характеристика регуляторной области гена альфа-субъединицы пируватдегидрогеназы (PDHA-2), специфичной для семенников человека». Биохим. Биофиз. Acta. 1447 (2–3): 236–43. Дои:10.1016 / s0167-4781 (99) 00158-x. PMID 10542321.
- Герхард Д.С., Вагнер Л., Фейнгольд Е.А. и др. (2004). "Статус, качество и расширение проекта NIH полноразмерной кДНК: Коллекция генов млекопитающих (MGC)". Genome Res. 14 (10B): 2121–7. Дои:10.1101 / гр.2596504. ЧВК 528928. PMID 15489334.
- Пинейро А., Фаустино И., Сильва М.Дж. и др. (2010). «Ген PDHA2, специфичный для семенников человека: статус метилирования CpG-островка в открытой рамке считывания коррелирует с транскрипционной активностью». Мол. Genet. Метаб. 99 (4): 425–30. Дои:10.1016 / j.ymgme.2009.11.002. PMID 20005141.
- Фицджеральд Дж., Хатчисон WM, Даль Х.Х. (1992). «Выделение и характеристика генов альфа пируватдегидрогеназы E1 мыши». Биохим. Биофиз. Acta. 1131 (1): 83–90. Дои:10.1016/0167-4781(92)90102-6. PMID 1581363.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2002). «Создание и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (26): 16899–903. Дои:10.1073 / pnas.242603899. ЧВК 139241. PMID 12477932.
- Вентер Дж. К., Адамс, доктор медицины, Майерс Э. У. и др. (2001). «Последовательность генома человека». Наука. 291 (5507): 1304–51. Дои:10.1126 / science.1058040. PMID 11181995.
- Лю С., Бейкер Дж.С., Эндрюс П.С., Рош TE (1995). «Рекомбинантная экспрессия и оценка липоильных доменов дигидролипоилацетилтрансферазного компонента пируватдегидрогеназного комплекса человека». Arch. Biochem. Биофизы. 316 (2): 926–40. Дои:10.1006 / abbi.1995.1124. PMID 7864652.
- Браун Р. М., Даль Х. Х., Браун Г. К. (1990). «Гены альфа-субъединицы пируватдегидрогеназы E1 у мышей: картирование и сравнение с гомологами человека». Сомат. Cell Mol. Genet. 16 (5): 487–92. Дои:10.1007 / BF01233198. PMID 2122529. S2CID 24587303.
