Генетические причины диабета 2 типа - Genetic causes of type 2 diabetes

В большинстве случаев диабет 2 типа задействовано множество генов, вносящих небольшой вклад в общее состояние.[1] По состоянию на 2011 год более 36 гены были обнаружены, что способствуют риску диабета 2 типа.[2] Все эти гены вместе по-прежнему составляют только 10% от общего генетического компонента болезни.[2]

Существует ряд редких случаев диабета, которые возникают из-за аномалии одного гена (известного как моногенный формы диабета).[1] К ним относятся зрелость начало диабета молодых (MODY), Синдром Донохью, и Синдром Рабсона-Менденхолла, среди прочего.[1] Диабет в зрелом возрасте у молодых составляет 1–5% всех случаев диабета у молодых людей.[3]

Полигенный

Генетическая причина и механизм диабета 2 типа в значительной степени неизвестны. Тем не мение, однонуклеотидный полиморфизм (SNP) - один из многих механизмов, которые приводят к повышенному риску диабета 2 типа. Чтобы найти гены и места которые несут ответственность за риск диабета 2 типа, полногеномные ассоциации исследований (GWAS) использовался для сравнения геномы группы пациентов с диабетом и контрольной группы без диабета.[4] Последовательности генома пациентов с диабетом отличаются от генома контрольной группы в определенных локусах вдоль и вокруг многочисленных генов, и эти различия в нуклеотидных последовательностях изменяют фенотипический черты, которые показывают повышенную предрасположенность к диабету. GWAS выявил 65 различных локусов (где одиночные нуклеотидные последовательности отличаются от геномов пациента и контрольной группы) и гены, связанные с диабетом 2 типа, в том числе TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1, HHEX, ДГКБ, CDKN2A, CDKN2B, KCNQ1, HNF1A, HNF1B MC4R, ГИПР, HNF4A, MTNR1B, PARG6, ZBED3, SLC30A8, CDKAL1, GLIS3, GCK, GCKR, среди прочего.[4][5][6][7]KCNJ11 (канал выпрямления калия внутрь, подсемейство J, член 11), кодирует островковый АТФ-чувствительный калиевый канал Kir6.2, и TCF7L2 (фактор транскрипции 7, подобный 2) регулирует проглюкагон экспрессия генов и, следовательно, производство глюкагоноподобный пептид-1.[8] Кроме того, существует также мутация гена островкового амилоидного полипептида, которая приводит к более раннему началу и более тяжелой форме диабета.[9][10] Однако это не полный список генов, влияющих на предрасположенность к диабету.

SNP rs7873784, расположенный в 3'-нетранслируемая область (3'-UTR) из TLR4 ген и связан с развитием сахарного диабета 2 типа. PU.1 связывание с минорным аллелем C rs7873784 может быть ответственным за повышенную экспрессию TLR4 в моноциты пораженных людей, способствуя созданию предрасположенной к воспалению среды, которая предрасполагает носителей минорных аллелей к развитию определенных патологий с воспалительный компонент.[11] rs7873784 также был связан с аномальным метаболический фенотип, сопровождающий СД2 (уровни голодания инсулин и триглицериды, аномальный липопротеин низкой плотности и липопротеин высокой плотности холестерин уровней). Однако появляется все больше свидетельств того, что СД2 - это не только чисто метаболический, но и воспалительное заболевание. Связь между определенными TLR4 Аллели SNP и T2DM могут быть напрямую связаны с повышенной экспрессией TLR4, поскольку его передача сигналов может регулировать вызванное диетой ожирение и резистентность к инсулину и, следовательно, влияют на патогенез СД2. Экспрессия TLR4 повышена в жировая ткань мышей с ожирением и его активация вызвала инсулинорезистентность у адипоциты. LPS-опосредованная активация TLR4 может подавлять индуцированную глюкозой секрецию инсулина за счет β-клетки. Моноциты от пациентов с СД2 демонстрируют повышенную экспрессию TLR4, NFκB деятельность и производство провоспалительные цитокины и хемокины. У пациентов с диабетом повышено количество эндогенных лигандов TLR4. Окисленный ЛПНП активирует экспрессию TLR4 в макрофаги и вызывает TLR4-зависимое воспаление в стенке артерии, дальнейшая активация TLR4 приводит к сильному ингибированию холестерин отток из макрофагов. Секреторный гликопротеин печени фетуин-А коррелирует с повышенным риском развития СД2 и может способствовать индуцированной липидами резистентности к инсулину через активацию TLR4, что приводит к продукции провоспалительные цитокины. Кроме того, мыши с дефицитом передачи сигналов TLR4 были защищены от инсулинорезистентности, вызванной диета с высоким содержанием жиров и от вторичных осложнений СД2, таких как атеросклероз.[12]

Большинство SNP, повышающих риск диабета, находятся в некодирование области генов, что делает механизм повышения восприимчивости SNP в значительной степени неизвестным. Однако считается, что они влияют на восприимчивость, изменяя регулирование этих экспрессий генов. Только несколько генов (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8 и GCKR) имеют SNP в открытая рамка чтения (ORF).[4] Эти SNP в ORF приводят к изменению белок функция, и измененная функция, и, следовательно, ухудшение характеристик белкового продукта, вызывает повышенную восприимчивость к диабету 2 типа.

Одним из примеров регуляции генов в SNP без ORF, который влияет на восприимчивость, являются изменения нуклеотидной последовательности в микроРНК (miRNA) сайт связывания. miRNA регулируют экспрессию генов, связываясь с мРНК-мишенями и физически блокируя трансляцию. SNP на сайте связывания miRNA могут приводить к ошибочным уровням экспрессии генов, поскольку miRNA не может эффективно связываться с соответствующей мРНК, что приводит к избыточному количеству белкового продукта в целом. Хотя белковая структура генов с SNP идентична структуре нормального генного продукта, из-за неправильного уровня экспрессии эти гены повышают риск. Гены, такие как CDKN2A, CDKN2B и HNF1B, демонстрируют фенотип повышенного риска с SNP в их 3 'UTR Сайты связывания miRNA. Поскольку CDKN2A и B регулируют бета-клетки поджелудочной железы репликация[13] и HNF1B является гомеодомен содержащий фактор транскрипции который регулирует другие гены,[14] неправильное регулирование этих генов увеличивает риск диабета.

Еще один пример неправильной регуляции генов, влияющих на восприимчивость, - это SNP в промоутер области генов. Джин нравится APOM и APM1 увеличивают риск диабета 2 типа, когда в их проксимальных промоторных областях есть SNP. Промоторы - это последовательности ДНК, которые позволяют белкам, таким как факторы транскрипции, связываться для экспрессии генов, и когда последовательности модифицируются, белки больше не связываются так же эффективно, что приводит к снижению уровня экспрессии генов. APOM частично отвечает за производство пре-бета-липопротеинов высокой плотности и холестерина,[15] APM1 отвечает за регулирование уровня глюкозы в крови и жирных кислот.[16] Снижение уровня этих генных продуктов снижает способность организма обрабатывать глюкозу, что приводит к повышенному риску диабета.

Важно отметить, что обнаруженные гены не определяют предрасположенность к диабету для всех людей или случаев. Поскольку риск диабета представляет собой сочетание регуляции генов и взаимодействия между этими генными продуктами, некоторые гены могут не представлять угрозы для увеличения восприимчивости. TCF7L2 - один из хорошо изученных генов восприимчивости к диабету в большинстве популяций. Однако SNP в TCF7L2, которые обычно повышают риск диабета, не влияют на восприимчивость индейцев пима. Однако этот ген связан с регулированием ИМТ для населения индейцев пима.[17]

Различные наследственные заболевания могут включать диабет, например миотоническая дистрофия и Атаксия Фридрейха. Синдром Вольфрама является аутосомно-рецессивный нейродегенеративное расстройство это впервые становится очевидным в детстве. Он состоит из несахарного диабета, сахарного диабета, атрофии зрительного нерва и глухоты, отсюда и сокращение DIDMOAD.[18]

Хотя ожирение является независимым фактором риска диабета 2 типа, который может быть связан с образом жизни, ожирение также является чертой, которая может передаваться по наследству.[19][20] Другие исследования также показывают, что диабет 2 типа может вызывать ожирение в результате изменений в метаболизме и других нарушений клеточного поведения, сопутствующих этому заболеванию. резистентность к инсулину.[21]

Однако факторы окружающей среды (почти наверняка диета и вес) играют большую роль в развитии диабета 2 типа в дополнение к любому генетическому компоненту. Генетический риск диабета 2 типа изменился по мере того, как люди впервые начали мигрировать по миру, что означает, что сильная экологическая составляющая повлияла на генетическую основу диабета 2 типа.[22][23] Об этом можно судить по принятию эпидемиологической картины диабета 2 типа у тех, кто переехал в другую среду, по сравнению с тем же генетическим пулом, у которых нет. Например, иммигранты в западные развитые страны могут быть более склонны к диабету по сравнению с более низкой заболеваемостью в странах их происхождения.[24] Такое развитие событий также можно найти в среде, в которой в последнее время наблюдается рост общественного благосостояния, что становится все более распространенным по всей Азии.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Учебник эндокринологии Вильямса (12-е изд.). Филадельфия: Эльзевьер / Сондерс. 2011. С. 1371–1435. ISBN  978-1-4377-0324-5.
  2. ^ а б Гердер, C; Роден, М. (июнь 2011 г.). «Генетика диабета 2 типа: патофизиологическое и клиническое значение». Европейский журнал клинических исследований. 41 (6): 679–92. Дои:10.1111 / j.1365-2362.2010.02454.x. PMID  21198561.
  3. ^ «Моногенные формы диабета: неонатальный сахарный диабет и диабет зрелого возраста у молодых». Национальный центр обмена информацией по диабету (NDIC). Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек, NIH. Архивировано из оригинал на 2008-07-04. Получено 2008-08-04.
  4. ^ а б c Голтон, Кайл (декабрь 2015 г.). «Тонкое генетическое картирование и геномная аннотация определяют причинные механизмы в локусах восприимчивости к диабету 2 типа». Природа Генетика. 47 (12): 1415–25. Дои:10,1038 / нг.3437. ЧВК  4666734. PMID  26551672.
  5. ^ Лысенко В., Йонссон А., Альмгрен П. и др. (Ноябрь 2008 г.). «Клинические факторы риска, варианты ДНК и развитие диабета 2 типа». Медицинский журнал Новой Англии. 359 (21): 2220–32. Дои:10.1056 / NEJMoa0801869. PMID  19020324.
  6. ^ Маккарти, М. И. (декабрь 2010 г.). Feero, W. G .; Гутмахер, А. Э. (ред.). «Геномика, диабет 2 типа и ожирение». Медицинский журнал Новой Англии. 363 (24): 2339–50. Дои:10.1056 / NEJMra0906948. PMID  21142536.
  7. ^ Аюб, Касим (6 февраля 2014 г.). «Пересмотр гипотезы экономного гена через 65 локусов, связанных с предрасположенностью к диабету 2 типа». Американское общество генетики человека. 94 (2): 176–85. Дои:10.1016 / j.ajhg.2013.12.010. ЧВК  3928649. PMID  24412096.
  8. ^ Ротер К.И. (апрель 2007 г.). «Лечение диабета - преодоление разрыва». Медицинский журнал Новой Англии. 356 (15): 1499–501. Дои:10.1056 / NEJMp078030. ЧВК  4152979. PMID  17429082.
  9. ^ Сакагашира С., Санке Т., Ханабуса Т. и др. (Сентябрь 1996 г.). «Миссенс-мутация гена амилина (S20G) у японских пациентов с NIDDM». Сахарный диабет. 45 (9): 1279–81. Дои:10.2337 / диабет.45.9.1279. PMID  8772735.
  10. ^ Чо Ю.М., Ким М., Пак К.С., Ким С.И., Ли Х.К. (май 2003 г.). «Мутация S20G гена амилина связана с более низким индексом массы тела у корейских пациентов с диабетом 2 типа». Diabetes Res. Clin. Практика. 60 (2): 125–9. Дои:10.1016 / S0168-8227 (03) 00019-6. PMID  12706321.
  11. ^ Корнеев, Кирилл В .; Свиряева, Екатерина Н .; Миткин, Никита А .; Горбачева, Алиса М .; Уварова, Аксинья Н .; Устюгова, Алина С .; Полановский, Олег Л .; Кулаковский, Иван В .; Афанасьева, Марина А .; Шварц, Антон М .; Купраш, Дмитрий Васильевич (март 2020 г.). «Минорный аллель C SNP rs7873784, связанный с ревматоидным артритом и сахарным диабетом 2 типа, связывает PU.1 и усиливает экспрессию TLR4». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1866 (3): 165626. Дои:10.1016 / j.bbadis.2019.165626.
  12. ^ Корнеев, Кирилл В .; Свиряева, Екатерина Н .; Миткин, Никита А .; Горбачева, Алиса М .; Уварова, Аксинья Н .; Устюгова, Алина С .; Полановский, Олег Л .; Кулаковский, Иван В .; Афанасьева, Марина А .; Шварц, Антон М .; Купраш, Дмитрий Васильевич (март 2020 г.). «Минорный аллель C SNP rs7873784, связанный с ревматоидным артритом и сахарным диабетом 2 типа, связывает PU.1 и усиливает экспрессию TLR4». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1866 (3): 165626. Дои:10.1016 / j.bbadis.2019.165626.
  13. ^ Ван, Сяоцзин (октябрь 2015 г.). «Исследование ассоциации полиморфизмов сайтов связывания miRNA генов CDKN2A / B с восприимчивостью к гестационному сахарному диабету». Acta Diabetologica. 52 (5): 951–8. Дои:10.1007 / s00592-015-0768-2. PMID  25990668.
  14. ^ Года, Наоки (2 сентября 2015 г.). «Полиморфизм в сайте связывания микроРНК в HNF1B влияет на восприимчивость к сахарному диабету 2 типа: популяционное исследование случай-контроль». BMC Medical Genetics. 16: 75. Дои:10.1186 / s12881-015-0219-5. ЧВК  4557749. PMID  26329304.
  15. ^ Ниу, Нифан (январь 2007 г.). «Полиморфизм одиночных нуклеотидов в проксимальной области промотора гена аполипопротеина М (апоМ) придает предрасположенность к развитию диабета 2 типа у китайцев хань». Исследования и обзоры диабета / метаболизма. 23 (1): 21–5. Дои:10.1002 / дмрр.641. PMID  16572495.
  16. ^ Гу, HF (февраль 2004 г.). «Однонуклеотидные полиморфизмы в проксимальной промоторной области гена адипонектина (APM1) связаны с диабетом 2 типа у шведских кавказцев». Сахарный диабет. 53 Дополнение 1: S31–5. Дои:10.2337 / диабет.53.2007.S31. PMID  14749263.
  17. ^ Го, Тинвэй (декабрь 2007 г.). «TCF7L2 не является основным геном предрасположенности к диабету 2 типа у индейцев пима». Сахарный диабет. 56 (12): 3082–8. Дои:10.2337 / db07-0621. PMID  17909099.
  18. ^ Барретт Т.Г. (сентябрь 2001 г.). «Митохондриальный диабет, DIDMOAD и другие наследственные диабетические синдромы». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм. 15 (3): 325–43. Дои:10.1053 / beem.2001.0149. PMID  11554774.
  19. ^ Уолли AJ, Блейкмор AI, Froguel P (октябрь 2006 г.). «Генетика ожирения и прогнозирование риска для здоровья». Молекулярная генетика человека. 15 ТУ № 2: Р124–30. Дои:10,1093 / hmg / ddl215. PMID  16987875.
  20. ^ "Может ли диабет 2 типа передаваться по наследству?". Dw.com. 25 августа 2017 г.. Получено 29 августа 2017.
  21. ^ Камастра С., Бонора Е., Дель Прато С., Ретт К., Век М., Ферраннини Е. (декабрь 1999 г.). «Влияние ожирения и инсулинорезистентности на термогенез в состоянии покоя и глюкозо-индуцированный термогенез у человека. EGIR (Европейская группа по изучению инсулинорезистентности)». Int. J. Obes. Relat. Метаб. Disord. 23 (12): 1307–13. Дои:10.1038 / sj.ijo.0801072. PMID  10643689.
  22. ^ Корона, Эрик. "Geneworld". Мировые модели генетического риска заболеваний. Стэндфордский Университет. Получено 11 сентября 2013.
  23. ^ Гиббонс, Энн (4 ноября 2011 г.). «Гены диабета в Африке снижаются». Наука. 334 (6056): 583. Дои:10.1126 / science.334.6056.583. PMID  22053022.
  24. ^ Котран, Кумар, Коллинз; Патологическая основа болезни РоббинсаШестое издание Сондерса, 1999 г .; 913-926.