Глюкагоноподобный пептид-1 - Glucagon-like peptide-1

GLP-1 и диабет

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) состоит из 30 или 31 аминокислоты пептидный гормон происходит из тканеспецифической посттрансляционной обработки проглюкагон пептид. Производится и секретируется кишечником. энтероэндокринные L-клетки и определенные нейроны в ядре единственного тракта в стволе мозга при потреблении пищи. Исходный продукт GLP-1 (1–37) чувствителен к посредничество и протеолитическое расщепление что дает начало двум усеченным и равноценным биологически активным формам, GLP-1 (7–36) амиду и GLP-1 (7–37). Активный GLP-1 состоит из двух α-спирали из аминокислотных положений 13–20 и 24–35, разделенных линкерной областью.

Наряду с глюкозозависимый инсулинотропный пептид (GIP), GLP-1 является инкретин; таким образом, он имеет способность уменьшать уровень сахара в крови глюкозозависимым образом за счет увеличения секреция из инсулин. Помимо инсулинотропных эффектов, GLP-1 связан с многочисленными регуляторными и защитными эффектами. В отличие от GIP, действие GLP-1 сохраняется у пациентов с диабет 2 типа поэтому существенные фармацевтические исследования были направлены на разработку лечения на основе GLP-1.

Однако эндогенный GLP-1 быстро разлагается в первую очередь за счет дипептидилпептидаза-4 (DPP-4), но также нейтральная эндопептидаза 24.11 (NEP 24.11) и почечный клиренс, в результате чего период полураспада примерно 2 минуты. Следовательно, только 10-15% GLP-1 попадает в кровоток в неизменном виде, что приводит к уровню в плазме натощак только 0-15 пмоль / л. Чтобы преодолеть это, Агонисты рецептора GLP-1 и Ингибиторы ДПП-4 были разработаны для увеличения активности GLP-1. В отличие от обычных лечебных средств, таких как инсулин и сульфонилмочевина, Лечение на основе GLP-1 было связано с потеря веса и меньший риск гипогликемия, два важных соображения для пациентов с диабетом 2 типа.

Экспрессия гена

Ген проглюкагона экспрессируется в нескольких органах, включая поджелудочная железа (α-клетки из островки Лангерганса ), кишечника (кишечные энтероэндокринные L-клетки) и мозг (хвостовой мозговой ствол и гипоталамус ). Экспрессия гена проглюкагона поджелудочной железы усиливается при голодании и индукции гипогликемии и ингибируется инсулином. Напротив, экспрессия кишечного гена проглюкагона снижается во время голодания и стимулируется при употреблении пищи. У млекопитающих транскрипция приводит к идентичным мРНК во всех трех типах клеток, который далее транслируется в предшественник из 180 аминокислот, называемый проглюкагон. Однако в результате тканеспецифичных механизмов посттрансляционной обработки в разных клетках продуцируются разные пептиды.[1][2]

в поджелудочная железа (α-клетки из островки Лангерганса ), проглюкагон раскалывается прогормон конвертаза (PC) 2 продуцирует связанный с глицентином панкреатический пептид (GRPP), глюкагон, промежуточный пептид-1 (IP-1) и главный фрагмент проглюкагона (MPGF).[3]

В кишечнике и мозгу, проглюкагон катализируется PC 1/3, давая глицентин, который может быть переработан в GRPP и оксинтомодулин, GLP-1, промежуточный пептид-2 (IP-2) и глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2 ). Первоначально считалось, что GLP-1 соответствует проглюкагону (72–108), подходящему для N-концевой MGPF, но эксперименты по секвенированию эндогенного GLP-1 выявили структуру, соответствующую проглюкагону (78–107), из которой были обнаружены два открытия. Во-первых, было обнаружено, что полноразмерный GLP-1 (1–37) катализируется эндопептидаза к биологически активному GLP-1 (7–37). Во-вторых, глицин соответствующий проглюкагону (108) оказался субстратом для посредничество из C-терминал аргинин приводя к столь же мощному амиду GLP-1 (7–36). У человека почти весь (> 80%) секретируемый GLP-1 амидирован, тогда как значительная часть остается GLP-1 (7–37) у других видов.[3][4]

Секреция

GLP-1 упакован в секреторные гранулы и секретируется в печеночная портальная система кишечными L-клетками, расположенными преимущественно в дистальных подвздошная кишка и толстой кишки, но также встречается в тощая кишка и двенадцатиперстная кишка. L-ячейки имеют треугольную форму открытого типа. эпителиальные клетки непосредственно в контакте с просвет и нервно-сосудистой ткани и соответственно стимулируются различными питательное вещество, нервный и эндокринный факторы.[2]

GLP-1 выпущен в двухфазный паттерн с ранней фазой через 10-15 минут, за которой следует более длинная вторая фаза через 30-60 минут после приема пищи. Поскольку большинство L-клеток расположено в дистальном подвздошная кишка и толстой кишки, ранняя фаза, вероятно, объясняется нервной передачей сигналов, кишечными пептидами или нейротрансмиттеры. Другие данные свидетельствуют о том, что количество L-клеток, расположенных в проксимальном отделе тощая кишка Достаточно для объяснения ранней фазы секреции за счет прямого контакта с питательными веществами в просвете. Менее спорно, вторая фаза, вероятно, вызвана прямой стимуляцией L-клетки путем переваривала питательные вещества. Скорость опорожнение желудка поэтому важный аспект, который следует учитывать, поскольку он регулирует поступление питательных веществ в тонкий кишечник где происходит прямая стимуляция. Одно из действий GLP-1 - ингибировать опорожнение желудка, тем самым замедляя собственное секреция на постпрандиальный активация.[1][2]

Концентрация биологически активного GLP-1 в плазме натощак у человека находится в диапазоне от 0 до 15 пмоль / л и увеличивается в 2-3 раза при потреблении пищи в зависимости от размера еды и состава питательных веществ. Отдельные питательные вещества, такие как жирные кислоты, незаменимые аминокислоты и пищевые волокна также было показано, что они стимулируют секрецию GLP-1.

Сахара были связаны с различными сигнальные пути, которые инициируют деполяризация мембраны L-клеток, вызывая повышенную концентрацию цитозольный Ca2+ которые, в свою очередь, вызывают секрецию GLP-1. Жирные кислоты были связаны с мобилизацией внутриклеточный Ca2+ магазинов с последующим выпуском Ca2+ в цитозоль. Механизмы секреции GLP-1, запускаемой белком, менее ясны, но аминокислота пропорция и состав оказываются важными для стимулирующего эффекта.[5]

Деградация

После секретирования GLP-1 чрезвычайно чувствителен к каталитической активности протеолитического фермента. дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4 ). Конкретно, ДПП-4 раскалывает пептидная связь между Ала8-Glu9 в результате образуется обильный амид GLP-1 (9–36), составляющий 60–80% от общего количества GLP-1 в обращении. ДПП-4 широко экспрессируется в различных тканях и типах клеток и существует как в закрепленной на мембране, так и в растворимой циркулирующей форме. В частности, ДПП-4 выражается на поверхности эндотелиальные клетки, включая те, которые расположены непосредственно рядом с сайтами секреции GLP-1.[2] Следовательно, менее 25% секретируемого GLP-1, по оценкам, оставляет неповрежденный кишечник. Кроме того, предположительно из-за высокой концентрации ДПП-4 найти на гепатоциты, 40–50% оставшегося активного GLP-1 разлагается через печень. Таким образом, только 10-15% секретируемого GLP-1 попадает в кровоток неповрежденным благодаря активности ДПП-4.[3]

Нейтральная эндопептидаза 24.11 (NEP 24.11) представляет собой мембраносвязанную металлопептидазу цинка, широко экспрессирующуюся в нескольких тканях, но обнаруживаемую в особенно высоких концентрациях в тканях почки, который также считается ответственным за быструю деградацию GLP-1. Он в первую очередь расщепляет пептиды на N-концевой сторона ароматические аминокислоты или же гидрофобный аминокислоты и, по оценкам, вносит вклад до 50% в деградацию GLP-1. Однако активность становится очевидной только после того, как деградация ДПП-4 было предотвращено, так как большая часть GLP-1 достигает почки уже обработаны ДПП-4. По аналогии, почечный клиренс оказываются более значимыми для устранения уже инактивированного GLP-1.[6]

Результирующий период полураспада активного GLP-1 составляет примерно 2 минуты, что, однако, достаточно для активации рецепторов GLP-1.

Физиологические функции

Функции GLP-1

GLP-1 обладает рядом физиологических свойств, благодаря которым он (и его функциональные аналоги ) предметом интенсивного исследования как потенциальное лечение сахарный диабет, поскольку эти действия вызывают долгосрочные улучшения наряду с немедленными эффектами.[нужна цитата для проверки ][7][8][9][10] Хотя снижение секреции GLP-1 ранее ассоциировалось с ослабленным эффектом инкретина у пациентов с диабетом 2 типа, теперь признано, что секреция GLP-1 у пациентов с диабетом 2 типа не отличается от здоровых субъектов.[11]

Наиболее примечательным эффектом GLP-1 является его способность стимулировать секрецию инсулина глюкозозависимым образом. Поскольку GLP-1 связывается с рецепторами GLP-1, экспрессируемыми на β-клетках поджелудочной железы, эти рецепторы связываются с субъединицами G-белка и активируют аденилатциклазу, которая увеличивает продукцию цАМФ из АТФ.[3] Впоследствии активация вторичных путей, включая PKA и Epac2, изменяет активность ионных каналов, вызывая повышенные уровни цитозольного Ca2+ усиливает экзоцитоз инсулинсодержащих гранул. Во время этого процесса приток глюкозы обеспечивает достаточное количество АТФ для поддержания стимулирующего эффекта.[3]

Кроме того, GLP-1 обеспечивает пополнение запасов инсулина в β-клетках, чтобы предотвратить истощение во время секреции, стимулируя транскрипцию гена инсулина, стабильность мРНК и биосинтез.[2][12] Очевидно, что GLP-1 также увеличивает[13] β-клеточная масса, способствуя пролиферации и регенерации при ингибировании апоптоза. Поскольку диабет 1 и 2 типа связан с уменьшением количества функциональных β-клеток, этот эффект очень интересен при лечении диабета.[12] Было показано, что GLP-1, считающийся почти таким же важным для эффектов секреции инсулина, ингибирует секрецию глюкагона при уровнях глюкозы выше уровней натощак. Важно отметить, что это не влияет на реакцию глюкагона на гипогликемию, поскольку этот эффект также зависит от глюкозы. Подавляющее действие предположительно опосредовано опосредованно через секрецию соматостатина, но нельзя полностью исключить прямой эффект.[14][15]

В мозге активация рецептора GLP-1 связана с нейротрофическими эффектами, включая нейрогенез.[16][17] и нейропротекторные эффекты, включая уменьшение некротической[18] и апоптотический[19][18] сигнализация, гибель клеток,[20][21] и дисфункции.[22] В пораженном мозге лечение агонистом рецептора GLP-1 связано с защитой от ряда экспериментальных моделей заболевания, таких как болезнь Паркинсона,[23][17] Болезнь Альцгеймера,[24][25] Инсульт,[23] травматическое повреждение мозга,[13][18] и рассеянный склероз.[26] В соответствии с экспрессией рецептора GLP-1 в стволе мозга и гипоталамусе, GLP-1, как было показано, способствует насыщению и тем самым снижает потребление пищи и воды. Следовательно, пациенты с диабетом, которых лечат агонистами рецептора GLP-1, часто испытывают потерю веса в отличие от увеличения веса, обычно вызываемого другими лечебными агентами.[2][15]

В желудке GLP-1 подавляет опорожнение желудка, секрецию кислоты и моторику, в совокупности снижая аппетит. За счет замедления опорожнения желудка GLP-1 снижает постпрандиальный скачок глюкозы, что является еще одним привлекательным свойством для лечения диабета. Однако эта желудочно-кишечная деятельность также является причиной того, что субъекты, получавшие препараты на основе GLP-1, иногда испытывают тошноту.[14]

GLP-1 также показал признаки осуществления защитных и регулирующих эффектов в многих других тканях, включая сердце, язык, жировую ткань, мышцы, кости, почки, печень и легкие.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Марат К.С., Райнер К.К., Джонс К.Л., Горовиц М. (июнь 2013 г.). «Глюкагоноподобные пептиды 1 и 2 в здоровье и болезни: обзор». Пептиды. 44: 75–86. Дои:10.1016 / j.peptides.2013.01.014. PMID  23523778.
  2. ^ а б c d е ж Баджо Л.Л., Друкер ди-джей (май 2007 г.). «Биология инкретинов: ГПП-1 и ГИП». Гастроэнтерология. 132 (6): 2131–57. Дои:10.1053 / j.gastro.2007.03.054. PMID  17498508.
  3. ^ а б c d е Холст Дж. Дж. (Октябрь 2007 г.). «Физиология глюкагоноподобного пептида 1». Физиологические обзоры. 87 (4): 1409–39. Дои:10.1152 / Physrev.00034.2006. PMID  17928588.
  4. ^ Диакон К.Ф., Холст Дж. Дж. (Август 2009 г.). «Иммуноанализы на инкретиновые гормоны GIP и GLP-1». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм. 23 (4): 425–32. Дои:10.1016 / j.beem.2009.03.006. PMID  19748060.
  5. ^ Ма X, Гуань Y, Хуа X (сентябрь 2014 г.). «Глюкагоноподобный пептид 1-потенцировал секрецию инсулина и пролиферацию β-клеток поджелудочной железы». Журнал Диабета. 6 (5): 394–402. Дои:10.1111/1753-0407.12161. PMID  24725840.
  6. ^ Диакон CF (2004). «Циркуляция и деградация ГИП и ГПП-1». Гормоны и метаболические исследования. 36 (11–12): 761–5. Дои:10.1055 / с-2004-826160. PMID  15655705.
  7. ^ «Диабет и кишечные инкретиновые гормоны: новая терапевтическая парадигма» на сайте medscape.com (слайд 36)
  8. ^ Тофт-Нильсен МБ, Мадсбад С., Холст Дж. Дж. (Август 2001 г.). «Детерминанты эффективности глюкагоноподобного пептида-1 при диабете 2 типа». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 86 (8): 3853–60. Дои:10.1210 / jcem.86.8.7743. PMID  11502823.
  9. ^ Meier JJ, Weyhe D, Michaely M, Senkal M, Zumtobel V, Nauck MA, Holst JJ, Schmidt WE, Gallwitz B (март 2004 г.). «Внутривенный глюкагоноподобный пептид 1 нормализует уровень глюкозы в крови после серьезной операции у пациентов с диабетом 2 типа». Реанимационная медицина. 32 (3): 848–51. Дои:10.1097 / 01.CCM.0000114811.60629.B5. PMID  15090972.
  10. ^ Граф С., Доннелли Д., Вуттен Д., Лау Дж., Секстон П. М., Миллер Л. Дж., Ан Дж. М., Ляо Дж., Флетчер М. М., Ян Д., Браун А. Дж., Чжоу С., Дэн Дж., Ван М. В. (октябрь 2016 г.). «Глюкагоноподобный пептид-1 и его рецепторы, связанные с белками G класса B: долгий путь к терапевтическим успехам». Фармакологические обзоры. 68 (4): 954–1013. Дои:10.1124 / пр.115.011395. ЧВК  5050443. PMID  27630114.
  11. ^ Calanna S, Christensen M, Holst JJ, Laferrère B, Gluud LL, Vilsbøll T, Knop FK (май 2013 г.). «Секреция глюкагоноподобного пептида-1 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ клинических исследований». Диабетология. 56 (5): 965–72. Дои:10.1007 / s00125-013-2841-0. ЧВК  3687347. PMID  23377698.
  12. ^ а б Рондас Д., Д'Хертог В., Оверберг Л., Матьё С. (сентябрь 2013 г.). «Глюкагоноподобный пептид-1: модулятор дисфункции и гибели β-клеток». Диабет, ожирение и метаболизм. 15 Дополнение 3 (3): 185–92. Дои:10.1111 / дом.12165. PMID  24003936.
  13. ^ а б Рахмани Л., Твиди Д., Ли И, Рубович В., Холлоуэй Х.В., Миллер Дж., Хоффер Б.Дж., Грейг Н.Х., Пик К.Г. (октябрь 2013 г.). «Эксендин-4, индуцированная активация рецептора глюкагоноподобного пептида-1, обращает вспять поведенческие нарушения при легкой черепно-мозговой травме у мышей». Возраст. 35 (5): 1621–36. Дои:10.1007 / s11357-012-9464-0. ЧВК  3776106. PMID  22892942.
  14. ^ а б Готье Дж. Ф., Шукем С. П., Жирар Дж. (2008). «Физиология инкретинов (GIP и GLP-1) и аномалии при диабете 2 типа». Диабет и метаболизм. 34: S65 – S72. Дои:10.1016 / S1262-3636 (08) 73397-4. PMID  18640588.
  15. ^ а б Сейно Ю., Фукусима М, Ябе Д. (апрель 2010 г.). «GIP и GLP-1, два инкретиновых гормона: сходства и различия». Журнал исследований диабета. 1 (1–2): 8–23. Дои:10.1111 / j.2040-1124.2010.00022.x. ЧВК  4020673. PMID  24843404.
  16. ^ Ли Х, Ли Ч., Ю К. Ю., Чхве Дж. Х., Пак О'Кей, Ян BC, Бюн К., Ли Б., Хван И. К., Вон М. Х. (декабрь 2010 г.). «Хроническое лечение эксендином-4 влияет на пролиферацию клеток и дифференцировку нейробластов в зубчатой ​​извилине гиппокампа взрослых мышей». Письма о неврологии. 486 (1): 38–42. Дои:10.1016 / j.neulet.2010.09.040. PMID  20854877.
  17. ^ а б Бертилссон Г., Патрон С., Захриссон О., Андерссон А., Даннеус К., Хайдрих Дж., Кортесмаа Дж., Мерсер А., Нильсен Е., Рённхольм Х., Викстрём Л. (февраль 2008 г.). «Пептидный гормон эксендин-4 стимулирует нейрогенез субвентрикулярной зоны в мозге взрослого грызуна и вызывает выздоровление на животной модели болезни Паркинсона». Журнал неврологических исследований. 86 (2): 326–38. Дои:10.1002 / jnr.21483. PMID  17803225.
  18. ^ а б c DellaValle B, Hempel C, Johansen FF, Kurtzhals JA (сентябрь 2014 г.). «GLP-1 улучшает невропатологию после травмы мозга у мышей». Анналы клинической и трансляционной неврологии. 1 (9): 721–32. Дои:10.1002 / acn3.99. ЧВК  4241798. PMID  25493285.
  19. ^ Ван, доктор медицины, Хуан Ю., Чжан Г.П., Мао Л., Ся Ю.П., Мэй Ю.В., Ху Б. (декабрь 2012 г.). «Эксендин-4 улучшал выживаемость кортикальных нейронов крыс в условиях кислородно-глюкозной недостаточности через путь PKA». Неврология. 226: 388–96. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2012.09.025. PMID  23000625.
  20. ^ Шарма М.К., Джалева Дж., Хёльшер С. (февраль 2014 г.). «Нейропротекторное и антиапоптотическое действие лираглутида на клетки SH-SY5Y, подвергшиеся метилглиоксальному стрессу». Журнал нейрохимии. 128 (3): 459–71. Дои:10.1111 / jnc.12469. PMID  24112036.
  21. ^ Перри Т., Хоги Нью-Джерси, Маттсон МП, Иган Дж. М., Грейг Н.Х. (сентябрь 2002 г.). «Защита и устранение эксайтотоксического повреждения нейронов глюкагоноподобным пептидом-1 и эксендином-4». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 302 (3): 881–8. Дои:10.1124 / jpet.102.037481. PMID  12183643.
  22. ^ Я жду; Савабе, Т; Танимицу, К; Сузуки, М; Сасаки-Хамада, S; Ока, Дж (апрель 2014 г.). «Глюкагоноподобный пептид-1 защищает синаптические и обучающие функции от нейровоспаления у грызунов». Журнал нейробиологических исследований. 92 (4): 446–54. Дои:10.1002 / jnr.23335. PMID  24464856.
  23. ^ а б Ли И, Перри Т., Кинди М.С., Харви Б.К., Твиди Д., Холлоуэй Х.В., Пауэрс К., Шен Х., Иган Дж. М., Самбамурти К., Бросси А., Лахири Д. К., член парламента Мэттсона, Хоффер Б.Дж., Ван Й., Грейг Н.Х. (январь 2009 г. ). «Стимуляция рецептора GLP-1 сохраняет первичные кортикальные и дофаминергические нейроны в клеточных моделях инсульта и паркинсонизма на грызунах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (4): 1285–90. Дои:10.1073 / pnas.0806720106. ЧВК  2633544. PMID  19164583.
  24. ^ Ван XH, Ли Л., Хёльшер С., Пан Ю.Ф., Чен XR, Ци Дж.С. (ноябрь 2010 г.). «Val8-глюкагоноподобный пептид-1 защищает от индуцированного Aβ1-40 нарушения долгосрочной потенциации гиппокампа на поздней фазе и пространственного обучения у крыс». Неврология. 170 (4): 1239–48. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2010.08.028. PMID  20727946.
  25. ^ Перри Т., Лахири Д.К., Самбамурти К., Чен Д., Маттсон МП, Иган Дж. М., Грейг Н.Х. (июнь 2003 г.). «Глюкагоноподобный пептид-1 снижает уровень эндогенного пептида бета-амилоида (Abeta) и защищает нейроны гиппокампа от гибели, вызванной Abeta и железом». Журнал неврологических исследований. 72 (5): 603–12. Дои:10.1002 / jnr.10611. PMID  12749025.
  26. ^ Делла Валле Б, Брикс Г.С., Брок Б., Гейл М., Ландау А.М., Мёллер А., Рунгби Дж., Ларсен А. (2016). «Аналог глюкагоноподобного пептида-1, лираглутид, задерживает начало экспериментального аутоиммунного энцефалита у крыс Льюиса». Границы фармакологии. 7: 433. Дои:10.3389 / fphar.2016.00433. ЧВК  5114298. PMID  27917122.

внешняя ссылка


Американская диабетическая ассоциация: ссылка-http://diabetes.diabetesjournals.org/content/56/1/8.full