Нейромедин У - Neuromedin U

Нейромедин У
Идентификаторы
СимволNMU
Ген NCBI10874
HGNC7859
OMIM605103
RefSeqNM_006681
UniProtP48645
Прочие данные
LocusChr. 4 q12

Нейромедин У (или NmU) является нейропептид обнаруженный в мозге человека и других млекопитающих, который выполняет ряд разнообразных функций, включая сокращение гладких мышц, регулирование артериальное давление, восприятие боли, аппетит, рост костей и гормон выпуск. Впервые он был изолирован от спинной мозг в 1985 году и назван в честь его способности вызывать гладкое сокращение мышц в матке.[1][2][3][4][5][6][7][8]

Структура

Нейромедин U - это высококонсервативный нейропептид, присутствующий у многих видов и существующий в виде множества изоформы. Например, у людей это 25 аминокислота пептид (U-25) у крыс его длина составляет 23 а (U-23), а у некоторых млекопитающих его длина составляет всего 8 а. НМУ-8 идентичен Конечная точка C НМУ-25, таким образом, является наиболее высокоэффективным консервированный область всего пептида.[9] Относительный вклад различных изоформ в биологическую функцию нейромедина U обычно не совсем понятен. Нейромедин U, как и многие нейроактивные пептиды, является посреди на С-конце, и все изоформы имеют идентичные С-концевые гептапептиды.

Последовательность нейромедина U-23 у крыс: YKVNEYQGPVAPSGGFFLFRPRN- (NH2).[1]

Функция

Активация рецепторов NmU приводит к внутриклеточному преобразование сигнала за счет мобилизации кальция, фосфоинозитид (или PI) сигнализация и ингибирование лагерь производство[10]

NmU сокращает гладкую мускулатуру только тканевоспецифичным образом. Внутрицеребровентрикулярное (или i.c.v) введение нейропептида опосредует стрессовую реакцию и увеличивает как артериальное давление, так и частоту сердечных сокращений.[11] В / в введение NmU повышает уровень адреналина в плазме, но не влияет на количество норадреналина в плазме. Было высказано предположение, что большие дозы () NmU подавляют активность паравентрикулярное ядро ​​гипоталамуса и / или симпатичный преганглионарные нейроны, таким образом контролируя активность.

Регулирование

Нейромедин U опосредуется двумя рецепторами, периферическими NmUR1 и центральная нервная система NmUR2. Оба рецептора являются примерами рецепторов, сопряженных с G-белком (или GPCR) класса A с четким распределением. NmUR1 экспрессируется преимущественно в периферической нервной системе, с наивысшими уровнями в желудочно-кишечном тракте, тогда как NmUR2 в основном обнаруживается в центральной нервной системе с наибольшей экспрессией в гипоталамусе, мозговом веществе и спинном мозге.

Открытие паттернов распределения наборов позволило назначить конкретные роли двух подтипов рецепторов в организме. Что известно наверняка, так это то, что рекомбинантные рецепторы NmU будут увеличивать внутреннюю концентрацию кальция, передавая сигнал через Путь MAPK / ERK[11]

Роль в болезни

Рак

Его роль в развитии рака еще полностью не изучена, хотя было показано, что NmU и его рецептор NMUR2 чрезмерно экспрессируются при раке поджелудочной железы человека по сравнению с нормальными клетками. Исследования также показали, что уровни NmU в сыворотке снизились после удаления опухолей, поскольку NmU и его рецептор локализуются преимущественно в раковых клетках. Хотя NmU не влияет на раковые клетки распространение, это индуцирует c-Met, a протоонкоген который кодирует мезенхимальный -эпителиальный белок переходного фактора (МЕТ). Вырос инвазивность а также повышенный фактор роста гепатоцитов (HGF ) -опосредованное рассеяние предполагает, что NmU также участвует в HGF-c-Met паракринный петля регулирования миграция клеток.[10]

Восприятие боли и реакция на стресс

Влияние NmU на пути восприятия стресса и боли было продемонстрировано на мышах. В отличие от мышей с дефицитом пептида NmU, NmUR2 выбить (KO) мыши казались нормальными в отношении стресса, беспокойства, регулирования массы тела и потребления пищи. Однако мыши NmUR2 KO демонстрируют пониженную болевую чувствительность как в тесте с горячей пластиной, так и в хронической фазе формалин тестовое задание. Кроме того, облегчение возбуждающего синаптическая передача в позвоночнике спинной рог нейроны, механизм, с помощью которого NmU стимулирует боль, не встречался у мышей NmUR2 KO. Как экспрессия NmUR2, так и сайты связывания NmU-23 сильно локализованы во внешних слоях спинного рога спинного мозга, и введение NmU с помощью интрацеребровентрикулярных (ICV) инъекций обычно увеличивает болевую чувствительность у крыс и мышей.

Выражение NmUR2 в паравентрикулярное ядро ​​гипоталамуса (PVN), основной сайт по выпуску Кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH), предполагает альтернативную роль в обеспечении реакции на стресс. NmU и его рецепторы также широко экспрессируются в ноцицептивный сенсорные пути, включая ганглии задних корешков (DRG), спинной мозг, и мозговой ствол. В частности, NmU индуцирует гипералгезия, аллодиния, и усиление постоянной боли после инъекции формалина. ICV-инъекции NmU крысам и мышам вызывают поведенческие реакции, связанные с активацией ноцицептивных путей, например, они увеличивают плазма уровни кортикостерон, и стимулирует высвобождение CRH из гипоталамуса. эксплантаты in vitro. Центральное управление НМУ также стимулирует выражение ключевых гены в гипоталамических областях, связанных со стрессом, а также со стрессовым поведением, которое может быть заблокировано CRH антагонист (это отсутствует у мышей с нокаутом CRH).

У мышей с нокаутом NmU устранены определенные реакции на стресс. Эти результаты предполагают, что NmU значительно модулирует ноцицептивную сенсорную передачу.[9]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б Брайтон П.Дж., Секерес П.Г., Уилларс ГБ (2004). «Нейромедин U и его рецепторы: структура, функции и физиологические роли». Pharmacol. Rev. 56 (2): 231–48. Дои:10.1124 / пр.56.2.3. PMID  15169928. S2CID  884735.
  2. ^ Торрес Р., Кролл С.Д., Верколлоне Дж., Рейнхардт Дж., Гриффитс Дж., Забски С., Андерсон К.Д., Адамс, Северная Каролина, Гоуэн Л., Слиман М.В., Валенсуэла Д.М., Виганд С.Дж., Янкопулос Г.Д., Мерфи А.Дж. (август 2007 г.). «Мыши с генетическим дефицитом рецептора 2 нейромедина U, но не рецептора 1 нейромедина U, имеют нарушенные ноцицептивные ответы». Боль. 130 (3): 267–78. Дои:10.1016 / j.pain.2007.01.036. PMID  17379411. S2CID  23617159.
  3. ^ Новак С.М., Чжан М., Левин Дж. А. (сентябрь 2007 г.). «Чувствительность паравентрикулярного ядра гипоталамуса к локомоторно-активирующим эффектам нейромедина U при ожирении». Исследование мозга. 1169: 57–68. Дои:10.1016 / j.brainres.2007.06.055. ЧВК  2735201. PMID  17706946.
  4. ^ Виго Е., Роа Дж., Пинеда Р., Кастеллано Дж. М., Наварро В. М., Агилар Е., Пинилла Л., Тена-Семпере М. (ноябрь 2007 г.). «Новая роль анорексигенного пептида нейромедина U в контроле секреции ЛГ и ее регуляции гонадными гормонами и фотопериодом». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм. 293 (5): E1265–73. Дои:10.1152 / ajpendo.00425.2007. PMID  17726140.
  5. ^ Иваи Т., Иинума Ю., Кодани Р., Ока Дж. (Май 2008 г.). «Нейромедин U подавляет вызванное воспалением ухудшение памяти и гибель нейрональных клеток у грызунов». Нейробиологические исследования. 61 (1): 113–9. Дои:10.1016 / j.neures.2008.01.018. PMID  18336945. S2CID  25260405.
  6. ^ Брайтон П.Дж., Мудрый А., Дасс Н.Б., Уилларс, Великобритания (апрель 2008 г.). «Парадоксальное поведение нейромедина U в изолированных гладкомышечных клетках и интактной ткани». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 325 (1): 154–64. Дои:10.1124 / jpet.107.132803. PMID  18180374. S2CID  33931881.
  7. ^ Танида М., Сатоми Дж., Шен Дж., Нагай К. (февраль 2009 г.). «Вегетативные и сердечно-сосудистые эффекты центрального нейромедина U у крыс». Физиология и поведение. 96 (2): 282–8. Дои:10.1016 / j.physbeh.2008.10.008. PMID  18977236. S2CID  38382442.
  8. ^ Mitchell JD, Maguire JJ, Kuc RE, Davenport AP (февраль 2009 г.). «Экспрессия и вазоконстрикторная функция анорексигенных пептидов нейромедина U-25 и S в сердечно-сосудистой системе человека». Сердечно-сосудистые исследования. 81 (2): 353–61. Дои:10.1093 / cvr / cvn302. PMID  18987052.
  9. ^ а б Цзэн Х., Грагеров А., Хоманн Дж. Г., Павлова М. Н., Шимпф Б. А., Сюй Х., Ву Л. Дж., Тойода Х., Чжао М. Г., Роде А. Д., Грагерова Г., Онруст Р., Бергманн Дж. Э., Чжуо М., Гайтанарис Г. А. (декабрь 2006 г.). "Мыши с дефицитом рецептора Neuromedin U 2 демонстрируют дифференциальные реакции в сенсорном восприятии, стрессе и кормлении". Мол. Cell. Биол. 26 (24): 9352–63. Дои:10.1128 / MCB.01148-06. ЧВК  1698522. PMID  17030627.
  10. ^ а б Кеттерер К., Конг Б., Франк Д., Гиз Н. А., Бауэр А., Хохейзель Дж., Корк М., Клифф Дж., Михальски К. В., Фрисс Н. (май 2009 г.). «Нейромедин U сверхэкспрессируется при раке поджелудочной железы и увеличивает инвазивность через путь c-Met фактора роста гепатоцитов». Письма о раке. 277 (1): 72–81. Дои:10.1016 / j.canlet.2008.11.028. PMID  19118941.
  11. ^ а б Брайтон П.Дж., Секерес П.Г., Мудрый А., Уилларс, Великобритания (декабрь 2004 г.). «Передача сигналов и связывание лиганда рекомбинантными рецепторами нейромедина U: доказательства двойного связывания с Galphaq / 11 и Galphai и необратимого взаимодействия лиганд-рецептор». Молекулярная фармакология. 66 (6): 1544–56. Дои:10,1124 / моль. 104,002337. PMID  15331768. S2CID  25349752.

внешние ссылки