Эндоморфин - Endomorphin

Эндоморфины считаются естественными опиоид нейротрансмиттеры центральное место в обезболивании.[1] Два известных эндоморфина, эндоморфин-1 и эндоморфин-2, являются тетрапептиды, состоящий из Tyr-Pro-Trp-Phe и Tyr-Pro-Phe-Phe аминокислота последовательности соответственно.[2] Эти последовательности складываются в третичные структуры с высокой специфичностью и близостью к μ-опиоидный рецептор, связывая его исключительно и прочно. Связанные μ-опиоидные рецепторы обычно оказывают ингибирующее действие на нейронный Мероприятия.[3] Эндоморфиноподобная иммунореактивность существует в пределах центральный и периферическая нервная система, где эндоморфин-1, по-видимому, сконцентрирован в головном мозге и верхних мозговой ствол, и эндоморфин-2 в спинной мозг и нижний ствол мозга.[2] Поскольку эндоморфины активируют μ-опиоидный рецептор, который является целевым рецептором морфий и его производные, эндоморфины обладают значительным потенциалом в качестве анальгетики со сниженными побочными эффектами и риском зависимость.[4]

Опиоиды и рецепторы

Эндоморфин-1

Эндоморфины относятся к классу опиатов нейропептиды (белковые нейротрансмиттеры). Опиаты - лиганды, связывающие опий-связывающие рецепторы.[5] и существовать эндогенно и синтетически.[1] К эндогенным опиатам относятся: эндорфины, энкефалины, динорфины, и эндоморфины.[5]

Транскрипция и перевод генов, кодирующих опиаты, приводит к образованию пре-пропептид прекурсоры опиатов, которые модифицированы в эндоплазматический ретикулум стать пропептид прекурсоры опиатов, переданные в аппарат Гольджи, и далее модифицированный в опиатный продукт.[5] Точные пре-пропептидные предшественники эндоморфинов не идентифицированы.[4] Поскольку предшественники никогда не были идентифицированы и механизмы, с помощью которых продуцируются эндоморфины, никогда не были выяснены, статус эндоморфинов как эндогенных опиоидных лигандов следует рассматривать как предварительный.

Опиоидные рецепторы относятся к Рецептор, связанный с G-белком семейства и включают рецепторы μ, κ, δ и ноцицептинорфанин-FQ.[6] В то время как активация опиатных рецепторов вызывает широкий спектр реакций, опиаты обычно служат депрессанты, и широко используются и развиваются как анальгетики. Кроме того, нарушение функции опиатов было связано с шизофрения и аутизм.[5] Эндоморфины демонстрируют высокую селективность и сродство к μ-опиоидному рецептору, который действует при обезболивании и интоксикации.[1]

Эндоморфин-2

Структура

Оба эндоморфина-1 и 2 - тетрапептиды, состоящие из четырех аминокислот. Эндоморфин-1 имеет аминокислотную последовательность Tyr-Pro-Trp-Phe, а эндоморфин-2 имеет последовательность Tyr-Pro-Phe-Phe.[2] Конкретные аминокислоты в этих последовательностях определяют складывание и результирующее поведение, а именно способность связываться с μ-опиоидными рецепторами этих молекул.

Функция

Эндоморфины поддерживают множество функций. Механически они связывают ингибирующие рецепторы μ-опиоидных G-белков, которые закрывают каналы для ионов кальция и открывают каналы для ионов калия в мембранах связанных нейронов.[3] Устранение притока кальция и облегчение оттока ионов калия предотвращает деполяризацию нейронов, подавляет образование потенциалы действия, и подавляет активность возбуждающих нейронов.[3] В других случаях связывание эндоморфина вызывает возбуждение, когда его активация фосфолипазы С и аденилатциклазы инициирует увеличение концентрации ионов кальция, клеточную деполяризацию и высвобождение норэпинефрин и серотонин.[4]

Конкретные роли эндоморфинов в значительной степени остаются неопределенными и зависят от рассматриваемого пути.[3] Опиоидные системы влияют на физиологические процессы боли, вознаграждения и стресса. Они также играют роль в иммунных реакциях и функциях желудочно-кишечный, респираторный, сердечно-сосудистый, и нейроэндокринный системы.[3]

Концентрация и результирующий эффект большинства нейротрансмиттеров, включая эндоморфины, продиктованы скоростью синтеза и распада. Деградация включает разрушение функциональных молекул до дефектных конфигураций или частей, тем самым снижая общую активность типа молекулы. Фермент DPP IV расщепляет эндоморфин на дефектные части, регулируя, таким образом, активность эндоморфина.[7]

Место расположения

Местоположение активности эндоморфина было выделено с использованием радиоиммуноанализ и иммуноцитохимия в нервной системе человека, мышей, крыс и обезьян.[2] Оба тетрапептида эндоморфина можно найти в определенных областях мозга. в средний мозг, эндоморфин-1 можно найти в гипоталамусе, таламусе и полосатом теле. В рамках конечный мозг, эндоморфин-1 был идентифицирован в прилежащем ядре и боковой перегородке. в задний мозг было обнаружено больше нейронов, реагирующих на эндоморфин-1, по сравнению с эндоморфином-2.[2] С другой стороны, эндоморфин-2 преимущественно находится в спинном мозге, особенно в пресинаптические терминалы из афферентные нейроны в области спинного рога. Было обнаружено, что он совмещен с кальцитонин а также нейротрансмиттер, передающий боль, вещество P. Ни эндоморфин-1, ни 2 не были идентифицированы в миндалина или гиппокамп.[2]

μ-опиоидный рецептор

Клиническое применение

Помимо эндоморфинов, морфин и морфиноподобные опиаты нацелены на μ-опиоидный рецептор. Таким образом, эндоморфины обладают значительным потенциалом в качестве анальгетиков и заменителей морфина.[4] В пробирке оценка эндоморфинов как анальгетиков выявляет сходное поведение с морфином и другими опиатами, когда толерантность к лекарствам приводит к зависимости и привыканию. Другие побочные эффекты, общие для опиатов, такие как: расширение сосудов, угнетение дыхания, задержка мочи, развиваются желудочно-кишечные реакции.[4] Однако побочные эффекты, вызываемые эндоморфином, оказываются несколько менее серьезными, чем у анальгетиков на основе морфина, обычно используемых сегодня. Кроме того, эндоморфины потенциально обладают более сильным обезболивающим действием, чем их аналоги, полученные из морфина.[4]

Несмотря на их фармацевтическую пригодность, низкая проницаемость мембран и уязвимость эндоморфинов к ферментативной деградации ограничивают их включение в лекарственные препараты. В результате создаются аналоги эндоморфина, позволяющие транспортировать гематоэнцефалический барьер, повысить стабильность и уменьшить побочные эффекты.[8] Две модификации эндоморфина, которые решают эти проблемы, включают: гликозилирование и липидирование. Гликозилирование добавляет углеводные группы к молекулам эндоморфина, позволяя им проходить через мембраны через переносчики глюкозы. Липидирование добавляет липоаминокислоты или жирные кислоты к молекулам эндоморфина, увеличивая гидрофобность и, следовательно, мембранная проницаемость молекул.[8]

Рекомендации

  1. ^ а б c Куб, Джордж Ф. (2014). Наркотики, зависимость и мозг. Академическая пресса. С. 133–171. ISBN  978-0-12-386937-1.
  2. ^ а б c d е ж Боднар, Ричард Дж (2018). «Эндогенные опиаты и поведение: 2016». Пептиды. 101: 167–212. Дои:10.1016 / j.peptides.2018.01.011. PMID  29366859. S2CID  3542686.
  3. ^ а б c d е Хорват, Gyöngyi (2000). «Эндоморфин-1 и эндоморфин-2: фармакология селективных эндогенных агонистов µ-опиоидных рецепторов». Фармакология и терапия. 88 (3): 437–63. Дои:10.1016 / S0163-7258 (00) 00100-5. PMID  11337033.
  4. ^ а б c d е ж Гу, Чжэн-Хуэй; Ван, Бо; Коу, Чжэнь-Чжэнь; Бай, Ян; Чен, Дао; Донг, Ю-Линь; Ли, Хуэй; Ли, Юнь-Цин (2017). «Эндоморфины: многообещающие эндогенные опиоидные пептиды для разработки новых анальгетиков». Нейросигналы. 25 (1): 98–116. Дои:10.1159/000484909. PMID  29132133.
  5. ^ а б c d Первес (2018). Неврология. Sinauer Associates. п. 137. ISBN  978-1-60535-380-7.
  6. ^ Лазарь, Лоуренс Х; Окада, Йошио (2012). «Инженерные препараты эндоморфина: современное состояние». Экспертное заключение о терапевтических патентах. 22 (1): 1–14. Дои:10.1517/13543776.2012.646261. ЧВК  3253703. PMID  22214283.
  7. ^ Фична, Дж; Янецкая, А; Костентин, Дж; До Рего, J.C (2007). «Эндоморфиновая система и ее развивающаяся нейрофизиологическая роль». Фармакологические обзоры. 59 (1): 88–123. Дои:10.1124 / пр.59.1.3. PMID  17329549. S2CID  1512871.
  8. ^ а б Варамини, Пегах; Тот, Иштван (2013). «Эндоморфины, модифицированные липидами и сахаром: новые мишени для лечения нейропатической боли». Границы фармакологии. 4: 155. Дои:10.3389 / fphar.2013.00155. ЧВК  3862115. PMID  24379782.