Динорфин - Dynorphin

продинорфин
Идентификаторы
СимволPDYN
Ген NCBI5173
HGNC8820
OMIM131340
RefSeqNM_024411
UniProtP01213
Прочие данные
LocusChr. 20 pter-p12.2

Динорфины (Dyn) являются классом опиоидные пептиды которые возникают из предшественника белок продинорфин. Когда продинорфин расщепляется во время обработки пропротеин конвертаза 2 (PC2) высвобождается несколько активных пептидов: динорфин А, динорфин B, и α /β-неоэндорфин.[1] Деполяризация нейрон содержащий продинорфин, стимулирует процессинг PC2, который происходит в синаптических пузырьки в пресинаптический терминал.[2] Иногда продинорфин не полностью перерабатывается, что приводит к высвобождению «большого динорфина». «Большой динорфин» представляет собой молекулу из 32 аминокислот, состоящую как из динорфина A, так и из динорфина B.[3]

Динорфин А, динорфин В и большой динорфин все они содержат высокую долю основных аминокислотных остатков, в частности лизина и аргинина (29,4%, 23,1% и 31,2% основных остатков, соответственно), а также множество гидрофобных остатков (41,2%, 30,8% и 34,4% гидрофобных остатков. , соответственно).[4] Хотя динорфины широко распространены в ЦНС, они имеют самые высокие концентрации в гипоталамус, мозговое вещество, мосты, средний мозг, и спинной мозг.[5] Динорфины хранятся в больших (диаметром 80-120 нм) везикулах с плотным ядром, которые значительно больше, чем везикулы, хранящие нейротрансмиттеры. Эти большие везикулы с плотным ядром отличаются от мелких синаптических пузырьков тем, что требуется более интенсивный и продолжительный стимул, чтобы заставить большие пузырьки выпустить свое содержимое в синаптическая щель. Хранение везикул плотного ядра характерно для хранения опиоидных пептидов.[6]

Первые сведения о функциональности динорфинов были получены от Goldstein et al.[7] в своей работе с опиоидными пептидами. Группа обнаружила в гипофизе свиньи эндогенный опиоидный пептид, который оказалось трудно выделить. Посредством секвенирования первых 13 аминокислот пептида они создали синтетическую версию пептида с эффективностью, аналогичной природному пептиду. Goldstein et al.[7] применил синтетический пептид к продольной мышце подвздошной кишки и обнаружил, что это чрезвычайно мощный опиоидный пептид. Пептид был назван динорфином (от греческого слова «динамика» = сила), чтобы описать его эффективность.[7]

Динорфины проявляют свое действие в первую очередь через κ-опиоидный рецептор (KOR), а Рецептор, связанный с G-белком. Были идентифицированы два подтипа KOR: K1 и K2.[3] Хотя KOR является первичным рецептором для всех динорфинов, пептиды обладают некоторым сродством к μ-опиоидный рецептор (MOR), δ-опиоидный рецептор (DOR) и N-метил-D-аспарагиновая кислота (NMDA рецептор глутамата) -типа.[6][8] Различные динорфины проявляют различную рецепторную селективность и активность в отношении рецепторов. Большой динорфин и динорфин A имеют одинаковую селективность в отношении KOR человека, но динорфин A более селективен в отношении KOR по сравнению с MOR и DOR, чем большой динорфин. Большой динорфин более эффективен в отношении KOR, чем динорфин A. И большой динорфин, и динорфин A более эффективны и более избирательны, чем динорфин B.[9]

Производство

Динорфин вырабатывается во многих различных частях нервной системы, включая гипоталамус, то полосатое тело, то гиппокамп и спинной мозг. Паттерны экспрессии генов из Атласы мозга Аллена у мышей, макак и людей можно увидеть здесь.

Динорфин обладает множеством различных физиологических действий в зависимости от места его производства.[10]

Анальгезия

Было показано, что динорфин является модулятором болевой реакции. Хан и Се обнаружили, что инъекция динорфина в субарахноидальное пространство спинного мозга крысы вызывает дозозависимую анальгезию, которая измеряется латентностью движения хвоста.[11] Обезболивание было частично устранено антагонистом опиоидов налоксоном.[11]

Хан и Се обнаружили, что динорфин в 6-10 раз сильнее, чем морфий из расчета на один моль.[11] Кроме того, толерантность к морфину не уменьшала анальгезию, вызванную динорфином.[11] Ren et al. продемонстрировали некоторые сложности, связанные с анальгезией, вызванной динорфином.[12] Авторы обнаружили, что сочетание субанальгетических уровней морфина и динорфина А1-13версия динорфина А, содержащая только первые 13 аминокислот пептида, в спинном мозге крыс оказывала аддитивные эффекты. Однако когда динорфин А1-13 вводили в интрацеребровентрикулярную (ICV) область мозга, он оказывал антагонистическое действие на анальгезию, индуцированную морфином.

Исследование Lai et al. обнаружили, что динорфин действительно может стимулировать боль.[8] Группа обнаружила, что он действует на рецепторы брадикинина, а также на KOR. N-концевой тирозин динорфина A необходим для активации опиоидных рецепторов, таких как KOR, но не нужен для связывания с рецепторами брадикинина.[8] Lai et al. изучили эффекты динорфина А2-13 которые не содержали N-концевой тирозин. По результатам динорфина А2-13, авторы предложили механизм, в котором динорфин А активирует рецепторы брадикинина и, таким образом, стимулирует болевой ответ.[8]

Согласно этому механизму, динорфин активирует рецепторы брадикинина, который запускает высвобождение ионов кальция в клетку через чувствительные к напряжению каналы в клеточной мембране.[8] Блокирование рецепторов брадикинина в поясничном отделе спинного мозга устраняет стойкую боль.[8] Система множественных путей может помочь объяснить противоречивые эффекты динорфина в ЦНС.

Свенссон и др. предоставил еще один возможный механизм, с помощью которого динорфин может вызывать боль в спинном мозге.[13] Авторы обнаружили, что введение усеченного динорфина А2-17, который не связывается с опиоидными рецепторами, вызывает увеличение фосфорилированной митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK) в микроглия в спинной рог спинного мозга. Активированный p38 ранее был связан с NMDA-вызванной простагландин релиз, вызывающий боль.[14] Таким образом, динорфин также может вызывать боль в спинном мозге через неопиоидный путь p38.

Другие исследования выявили роль стимуляции динорфина и каппа-опиоидных рецепторов при нейропатической боли.[15] Эта же группа также показала, что система динорфин-KOR опосредует астроцит пролиферация через активацию p38 MAPK, которая необходима для воздействия невропатической боли на анальгетические реакции.[16] Взятые вместе, эти отчеты предполагают, что динорфин может вызывать множественные эффекты как на каппа-опиоидные, так и на неопиоидные пути, чтобы модулировать анальгетический ответ.

Зависимость

Кокаиновая зависимость возникает в результате сложных молекулярных изменений в мозге после многократного воздействия кокаина.[17] Было показано, что динорфины являются важной частью этого процесса. Хотя однократное воздействие кокаина не влияет на уровень динорфина в головном мозге, повторное воздействие препарата увеличивает концентрацию динорфина в организме. полосатое тело и черная субстанция у крыс.[18]

Один из предполагаемых молекулярных механизмов повышения уровня динорфина включает регуляцию транскрипции посредством CREB (Белок, связывающий 3 ’, 5’-монофосфатный ответный элемент). Согласно модели, предложенной Карлезоном и др., Употребление кокаина увеличивает экспрессию лагерь и цАМФ-зависимая протеинкиназа (PKA ).[19] PKA приводит к активации CREB, который увеличивает экспрессию динорфина в прилежащем ядре и спинном полосатом теле, областях мозга, важных при зависимости.[19] Динорфин снижается дофамин высвобождение путем связывания с KOR на дофаминовых нервных окончаниях.[20]

Кокаин

Carlezon et al.[19] провели несколько экспериментов для проверки этой модели. Они обнаружили, что когда мышам вводили кокаин, они предпочитали находиться в том месте, куда им вводили (показывали более сильное предпочтение места), значительно больше, чем контрольные мыши (которым вводили физиологический раствор). Однако у мышей, сверхэкспрессирующих CREB под конститутивным промотором, наблюдалось отвращение к месту.[19] Это указывает на то, что увеличение CREB обращает вспять положительные эффекты кокаина. Нозерн-блот Анализ через несколько дней после сверхэкспрессии CREB показал заметное увеличение мРНК динорфина в прилежащем ядре.[19]

Блокирование KOR антагонистом (norBNI) блокировало аверсивные эффекты, вызванные сверхэкспрессией CREB.[19] Таким образом, употребление кокаина в конечном итоге, по-видимому, приводит к увеличению транскрипции мРНК продинорфина. Динорфин подавляет высвобождение дофамина, что может объяснить укрепляющие свойства кокаина.[21]

Есть также свидетельства того, что повышенное количество динорфина может защитить людей от кокаиновой зависимости. Согласно исследованию в Университете Рокфеллера, ген динорфина присутствует в двух версиях: функциональная вариация с «высоким выходом» и «низким выходом».[22] Функциональная вариация гена с высоким выходом содержит полиморфизмы в промоторных областях, которые, как предполагается, заставляют его производить больше копий мРНК динорфина, что дает людям, несущим эту вариацию, «встроенную систему защиты» от наркомании.[22]

Стресс и депрессия

Land et al. впервые описал механизм дисфории, при котором кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) вызывает выброс динорфина.[23] В то время как контрольные мыши проявляли отвращение в ответ на тесты принудительного плавания и удары ногами, мыши, лишенные динорфина, не проявляли таких признаков отвращения. Они отметили, что инъекции CRF приводили к аверсивному поведению у мышей с функциональными генами динорфина даже в отсутствие стресса, но не у мышей с делециями гена динорфина. Отвращение к месту было устранено, когда рецептор CRF2 был заблокирован антагонистом.[23]

Вместе эти результаты привели к тому, что Land et al. сделать вывод, что дисфорические элементы стресса возникают, когда CRF2 стимулирует высвобождение динорфина и активирует KOR.[23] Группа также предположила, что этот путь может быть задействован в поведении, связанном с поиском наркотиков. В подтверждение этого ранее было показано, что стресс может восстановить у мышей поисковое поведение кокаина через механизм CRF.[24]

Также было показано, что динорфин влияет на поведение, связанное с поиском наркотиков, и необходим для вызванного стрессом, но не для возобновления поиска кокаина.[25][26] Последующий элемент этого пути был позже идентифицирован Bruchas et al.[27] Авторы обнаружили, что KOR активирует p38, член семейства митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), посредством фосфорилирования. Активация p38 необходима для получения KOR-зависимого поведения.[27]

Из-за его роли в посредничестве дисфория, динорфин также был исследован в отношении депрессия. Ньютон и др.[28] изучили влияние CREB и динорфина на выученная беспомощность (животная модель депрессии) на мышах. Сверхэкспрессия доминантно-негативного CREB (mCREB) у трансгенных мышей оказывала антидепрессивный эффект (с точки зрения поведения), тогда как избыточная экспрессия CREB дикого типа вызывала усиление депрессивно-подобных симптомов.[28] Как описано ранее, CREB увеличивает транскрипцию продинорфина, что дает начало различным подтипам динорфина.[19] Ньютон и др.[28] поддерживает этот механизм, поскольку mCREB колокализуется со сниженной экспрессией продинорфина. Кроме того, прямой антагонизм динорфина вызвал эффекты, подобные антидепрессантам, аналогичные тем, которые наблюдаются при экспрессии mCREB.[28] Таким образом, путь CREB-динорфин регулирует настроение, а также вознаграждение за кокаин.

Shirayama et al.[29] использовали несколько моделей депрессии на животных на крысах, чтобы описать эффекты динорфинов A и B при депрессии. Авторы обнаружили, что усвоенная беспомощность увеличивает уровни динорфинов A и B в гиппокампе и прилежащем ядре и что инъекция антагониста KOR norBNI вызывает выздоровление от выученной беспомощности. Иммобилизационный стресс вызывает повышение уровней как динорфинов A, так и B в гиппокампе и прилежащем ядре.[29] Вынужденный стресс плавания увеличивает уровень динорфина А в гиппокампе. Shirayama et al.[29] пришли к выводу, что оба динорфина A и B важны для реакции на стресс. Авторы предложили несколько механизмов для объяснения эффектов антагониста KOR norBNI на усвоенную беспомощность. Во-первых, повышенный уровень динорфина блокирует высвобождение глутамат, нейромедиатор, участвующий в пластичность в гиппокампе, что будет препятствовать новому обучению.[29]

Блокирование эффектов динорфина позволит высвобождать глутамат и восстановить функциональную пластичность в гиппокампе, обращая вспять феномен выученной беспомощности. Кроме того, блокирование динорфина усилит передачу сигналов дофамина и, таким образом, уменьшит депрессивные симптомы, связанные со стрессом.[29] Авторы предполагают, что антагонисты KOR могут иметь потенциал в лечении депрессии у людей.

Аппетит и циркадные ритмы

Динорфины важны для поддержания гомеостаз через контроль аппетита и циркадные ритмы. Przewlocki et al.[30] обнаружили, что в течение дня динорфины естественным образом повышаются в промежуточной нейро-доле гипофиза (NI гипофиза) и подавляются в гипоталамусе. Ночью картина меняется на противоположную.[30] Кроме того, у мышей, лишенных пищи и воды или только воды, в течение дня наблюдался повышенный уровень динорфина в гипоталамусе.[30] Отсутствие воды само по себе также снижает уровень динорфина в гипофизе NI.[30] Эти данные привели Przewlocki et al.[30] сделать вывод, что динорфины необходимы для поддержания гомеостаза.

Динорфин считается стимулятором аппетита. Ряд исследований[31] на крысах показали, что повышение уровня динорфина стимулирует прием пищи. Антагонисты опиоидов, такие как налоксон, может обратить вспять эффекты повышенного динорфина.[32] Это торможение особенно сильно у тучных животных или животных, у которых есть доступ к особенно привлекательной пище.[33] Inui et al.[34] обнаружили, что введение динорфина собакам увеличивает потребление пищи и воды. Динорфин играет важную роль в пищевом поведении животных, находящихся в спячке. Nizeilski et al.[35] исследовали уровни динорфина в сусликах, которые перед зимой переживают периоды чрезмерного переедания и голодания. Они обнаружили, что уровень динорфина повышается во время голодания. Berman et al.[36] изучили уровни динорфина в периоды ограничения пищи. Группа обнаружила, что, хотя еда не изменяет экспрессию динорфина B, она увеличивает уровни динорфина A в нескольких областях мозга крыс (гипоталамус, прилежащее ядро, и ядро ​​ложа терминальной полоски).

Недавние исследования динорфина нокаутные мыши не обнаружили различий между нокаутом и контрольными животными в потреблении пищи, но обнаружили, что запасы жира были снижены у самцов нокаутных мышей.[37] У животных с нокаутом жирные кислоты окислялись быстрее.[37]

Исследования также показали, что употребление диеты с высоким содержанием жиров увеличивает экспрессию гена динорфина в гипоталамусе.[38] Таким образом, динорфин может вызвать переедание, если доступна диета с высоким содержанием жиров.[38][39] Морли и Левин первыми описали роль опиоидных пептидов в приеме пищи, связанной со стрессом. В их исследовании мышам зажимали хвосты (вызывая стресс), что побуждало их есть. Переедание, связанное со стрессом, было уменьшено путем инъекции налоксона, антагониста опиоидных пептидов.[39]

Mandenoff et al.[33] предположили, что, хотя эндогенные опиоиды не являются необходимыми для поддержания массы тела и расхода энергии в предсказуемых обстоятельствах, они активируются в стрессовых условиях. Они обнаружили, что эндогенные опиоиды, такие как динорфин, стимулируют аппетит и снижают расход энергии. Взятые вместе, приведенные выше исследования предполагают важный эволюционный механизм, в котором потребляется больше еды, накапливается больше питательных веществ и организм расходует меньше энергии во время стресса.

Регулирование температуры

Было обнаружено, что помимо их роли в контроле веса, динорфины регулируют температуру тела. Опиоидные пептиды были впервые исследованы в гипертермия, где было обнаружено, что агонисты MOR стимулируют этот ответ при введении в периакведуктальную серую (PAG) область мозга.[3] Xin et al.[40] показали, что доставка динорфина А1-17 (агонист KOR) через микродиализ в область PAG, вызванную гипотермией у крыс. Авторы установили, что степень тяжести переохлаждение был пропорционален дозе динорфина А1-17 управляемый. Гипотермию можно было предотвратить введением крысе антагониста KOR norBNI.[40] Xin et al.[40] предположили, что в то время как агонисты MOR опосредуют гипертермию, агонисты KOR, такие как динорфин, опосредуют гипотермию.

Шарма и Алм[41] обнаружили, что воздействие на крыс тепла (38˚C) вызывает активацию динорфинов в коре головного мозга, гиппокампе, мозжечке и стволе мозга. Кроме того, авторы обнаружили, что введение ингибиторов синтазы оксида азота (NOS) снижает уровень динорфина A1-17 в головном мозге и ослабляет симптомы, связанные с тепловым стрессом. Шарма и Алм[41] пришли к выводу, что гипертермия увеличивает уровень динорфина, который может вызывать повреждение и способствовать реакции на тепловой стресс. Далее они предположили, что оксид азота был частью этого механизма. Ansonoff et al.[42] обнаружили, что гипотермические эффекты опосредуются через K1 (κ-опиоидный рецептор 1), но не через K2. Авторы применили агонист KOR к мышам с нокаутом K1, который устранил гипотермический ответ. Таким образом, K2 не играет роли в гипотермическом механизме.

Клиническое значение

Считается, что производные динорфина практически не имеют клинического применения из-за их очень короткой продолжительности действия.[43]

Рекомендации

  1. ^ Day R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I (январь 1998 г.). «Обработка продинорфина пропротеинконвертазой 2. Расщепление по отдельным основным остаткам и усиленный процессинг в присутствии активности карбоксипептидазы». J. Biol. Chem. 273 (2): 829–36. Дои:10.1074 / jbc.273.2.829. PMID  9422738.
  2. ^ Яковлева Т., Базов И., Цеберс Г., Маринова З., Хара Ю., Ахмед А., Власковска М., Йоханссон Б., Хохгешвендер Ю., Сингх И. Н., Брюс-Келлер А. Дж., Херд Ю. Л., Канеко Т., Терениус Л., Экстрём Т. Дж., Хаузер К. Ф., Пикель В.М., Бакалкин Г. (октябрь 2006 г.). «Хранение и переработка продинорфина в терминалах аксонов и дендритах». FASEB J. 20 (12): 2124–6. Дои:10.1096 / fj.06-6174fje. PMID  16966485. S2CID  2219587.
  3. ^ а б c Ниберг Ф, Халлберг М (2007). «Нейропептиды при гипертермии». Нейробиология гипертермии. Прог. Brain Res. Прогресс в исследованиях мозга. 162. С. 277–93. Дои:10.1016 / S0079-6123 (06) 62014-1. ISBN  978-0-444-51926-9. PMID  17645924.
  4. ^ Маринова З., Вукоевич В., Сурчева С., Яковлева Т., Цеберс Г., Пасикова Н., Усынин И., Хугонин Л., Фанг В., Хальберг М., Хиршберг Д., Бергман Т., Лангель Ю., Хаузер К. Ф., Праманик А., Олдрич Ю. В., Грэслунд А. , Терениус Л, Бакалкин Г (июль 2005). «Транслокация нейропептидов динорфина через плазматическую мембрану. Предполагаемый механизм передачи сигнала». J. Biol. Chem. 280 (28): 26360–70. Дои:10.1074 / jbc.M412494200. PMID  15894804.
  5. ^ Гольдштейн А., Газаросян В. Э. (октябрь 1980 г.). «Иммунореактивный динорфин в гипофизе и головном мозге». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 77 (10): 6207–10. Bibcode:1980PNAS ... 77.6207G. Дои:10.1073 / pnas.77.10.6207. ЧВК  350244. PMID  6108564.
  6. ^ а б Дрейк CT, Чавкин C, Милнер Т.А. (2007). «Опиоидные системы в зубчатой ​​извилине». Дентатная киста: полное руководство по структуре, функциям и клиническим значениям. Прог. Brain Res. Прогресс в исследованиях мозга. 163. С. 245–63. Дои:10.1016 / S0079-6123 (07) 63015-5. ISBN  978-0-444-53015-8. PMID  17765723.
  7. ^ а б c Гольдштейн А., Тачибана С., Лоуни Л.И., Хункапиллер М., Худ Л. (декабрь 1979 г.). «Динорфин- (1-13), чрезвычайно мощный опиоидный пептид». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 76 (12): 6666–70. Bibcode:1979PNAS ... 76.6666G. Дои:10.1073 / pnas.76.12.6666. ЧВК  411929. PMID  230519.
  8. ^ а б c d е ж Лай Дж, Ло М.К., Чен Кью, Ма С., Гарделл Л.Р., Осипов М.Х., Поррека Ф. (декабрь 2006 г.). «Динорфин А активирует рецепторы брадикинина для поддержания нейропатической боли». Nat. Неврологи. 9 (12): 1534–40. Дои:10.1038 / nn1804. PMID  17115041. S2CID  1867322.
  9. ^ Мерг Ф, Филлиол Д., Усынин И., Базов И., Барк Н., Херд Ю.Л., Яковлева Т., Киффер Б.Л., Бакалкин Г. (апрель 2006 г.). «Большой динорфин как предполагаемый эндогенный лиганд для каппа-опиоидного рецептора». J. Neurochem. 97 (1): 292–301. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2006.03732.x. PMID  16515546. S2CID  41599853.
  10. ^ а б c Нужна цитата
  11. ^ а б c d Хан Дж. С., Се К. В. (февраль 1984 г.). «Динорфин: сильное обезболивающее действие на спинной мозг крысы». Scientia Sinica. Серия B, химические, биологические, сельскохозяйственные, медицинские и науки о Земле. 27 (2): 169–77. PMID  6147015.
  12. ^ Ren MF, Lu CH, Han JS (1985). «Динорфин-A- (1-13) противодействует морфиновому обезболиванию в головном мозге и усиливает морфиновую анальгезию в спинном мозге». Пептиды. 6 (6): 1015–20. Дои:10.1016/0196-9781(85)90423-1. PMID  2871545. S2CID  36515131.
  13. ^ Свенссон К.И., Хуа XY, Пауэлл Х.С., Лай Дж., Поррека Ф., Якш Т.Л. (октябрь 2005 г.). «Высвобождение простагландина E2, вызванное интратекальным динорфином, зависит от протеинкиназы, активируемой митогеном p38 в спинном мозге». Нейропептиды. 39 (5): 485–94. Дои:10.1016 / j.npep.2005.08.002. PMID  16176831. S2CID  27248843.
  14. ^ Свенссон К.И., Хуа XY, Проттер А.А., Пауэлл Х.С., Якш Т.Л. (июнь 2003 г.). «Спинальная киназа p38 MAP необходима для индуцированного NMDA высвобождения спинномозгового PGE (2) и тепловой гипералгезии». NeuroReport. 14 (8): 1153–7. Дои:10.1097/00001756-200306110-00010. PMID  12821799. S2CID  29569020.
  15. ^ Xu M, Petraschka M, McLaughlin JP, Westenbroek RE, Caron MG, Lefkowitz RJ, Czyzyk TA, Pintar JE, Terman GW, Chavkin C (май 2004 г.). «Нейропатическая боль активирует эндогенную κ-опиоидную систему в спинном мозге мыши и вызывает толерантность к опиоидным рецепторам». J. Neurosci. 24 (19): 4576–84. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.5552-03.2004. ЧВК  2376823. PMID  15140929.
  16. ^ Сюй М., Брухас М.Р., Ипполито Д.Л., Гендрон Л., Чавкин С. (март 2007 г.). "Пролиферация астроцитов спинного мозга, вызванная перевязкой седалищного нерва, опосредована κ-опиоидной активацией протеинкиназы p38, активированной митогеном". J. Neurosci. 27 (10): 2570–81. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3728-06.2007. ЧВК  2104780. PMID  17344394.
  17. ^ Нестлер Э.Дж., Агаджанян Г.К. (октябрь 1997 г.). «Молекулярно-клеточные основы зависимости». Наука. 278 (5335): 58–63. Дои:10.1126 / science.278.5335.58. PMID  9311927. S2CID  7875007.
  18. ^ Sivam SP (сентябрь 1989 г.). «Кокаин избирательно увеличивает уровни динорфина стриатониграла за счет дофаминергического механизма». J. Pharmacol. Exp. Ther. 250 (3): 818–24. PMID  2476548.
  19. ^ а б c d е ж грамм Карлезон В.А., Том Дж., Олсон В.Г., Лейн-Лэдд С.Б., Бродкин Е.С., Хирои Н., Думан Р.С., Неве Р.Л., Нестлер Е.Дж. (декабрь 1998 г.). "Регулирование вознаграждения за кокаин CREB". Наука. 282 (5397): 2272–5. Bibcode:1998Sci ... 282.2272C. Дои:10.1126 / science.282.5397.2272. PMID  9856954.
  20. ^ Кребс М.О., Гоши С., Десбан М., Гловински Дж., Кемель М.Л. (апрель 1994 г.). «Роль динорфина и ГАМК в ингибиторной регуляции NMDA-индуцированного высвобождения дофамина в стриосомах и областях, обогащенных матриксом полосатого тела крысы». J. Neurosci. 14 (4): 2435–43. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.14-04-02435.1994. ЧВК  6577130. PMID  7908960.
  21. ^ Ю З.Б., Эррера-Маршиц М., Терениус Л. (сентябрь 1999 г.). «Модуляция высвобождения нейротрансмиттеров в базальных ганглиях мозга крысы пептидами динорфина». J. Pharmacol. Exp. Ther. 290 (3): 1307–15. PMID  10454508.
  22. ^ а б Clavin W (14 апреля 2002 г.). «Динорфин: природное противоядие от кокаина (и удовольствия?)». Получено 2009-07-10.
  23. ^ а б c Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C (январь 2008 г.). «Дисфорический компонент стресса кодируется активацией динорфиновой κ-опиоидной системы». J. Neurosci. 28 (2): 407–14. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008. ЧВК  2612708. PMID  18184783.
  24. ^ Ван Б., Шахам Й., Зицман Д., Азари С., Мудрый Р. А., Ю З. Б. (июнь 2005 г.). «Опыт употребления кокаина устанавливает контроль над глутаматом и дофамином в среднем мозге с помощью фактора высвобождения кортикотропина: роль в вызванном стрессом рецидиве поиска наркотиков». J. Neurosci. 25 (22): 5389–96. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0955-05.2005. ЧВК  6725007. PMID  15930388.
  25. ^ Бердсли PM, Ховард JL, Шелтон KL, Кэрролл FI (ноябрь 2005 г.). «Дифференциальные эффекты нового антагониста каппа-опиоидных рецепторов, JDTic, на возобновление поиска кокаина, вызванного стресс-факторами удара ногой по сравнению с праймами кокаина и его антидепрессантоподобными эффектами у крыс». Психофармакология. 183 (1): 118–26. Дои:10.1007 / s00213-005-0167-4. PMID  16184376. S2CID  31140425.
  26. ^ Редила В.А., Чавкин Ц. (сентябрь 2008 г.). «Возобновление поиска кокаина, вызванное стрессом, опосредовано каппа-опиоидной системой». Психофармакология. 200 (1): 59–70. Дои:10.1007 / s00213-008-1122-у. ЧВК  2680147. PMID  18575850.
  27. ^ а б Bruchas MR, Land BB, Aita M, Xu M, Barot SK, Li S, Chavkin C (октябрь 2007 г.). «Стресс-индуцированная активация митоген-активированной протеинкиназы p38 опосредует κ-опиоид-зависимую дисфорию». J. Neurosci. 27 (43): 11614–23. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3769-07.2007. ЧВК  2481272. PMID  17959804.
  28. ^ а б c d Ньютон С.С., Том Дж., Уоллес Т.Л., Шираяма Ю., Шлезингер Л., Сакаи Н., Чен Дж., Неве Р., Нестлер Е.Дж., Думан Р.С. (декабрь 2002 г.). «Ингибирование белка, связывающего элемент ответа цАМФ, или динорфина в прилежащем ядре производит эффект, подобный антидепрессанту». J. Neurosci. 22 (24): 10883–90. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.22-24-10883.2002. ЧВК  6758459. PMID  12486182.
  29. ^ а б c d е Шираяма Ю., Исида Х., Ивата М., Хазама Г.И., Кавахара Р., Думан Р.С. (сентябрь 2004 г.). «Стресс увеличивает иммунореактивность динорфина в лимбических областях мозга, а антагонизм динорфина вызывает эффекты, подобные антидепрессантам». J. Neurochem. 90 (5): 1258–68. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2004.02589.x. PMID  15312181. S2CID  24121205.
  30. ^ а б c d е Przewłocki R, Lasón W, Konecka AM, Gramsch C, Herz A, Reid LD (январь 1983). «Опиоидный пептид динорфин, циркадные ритмы и голодание». Наука. 219 (4580): 71–3. Bibcode:1983Научный ... 219 ... 71С. Дои:10.1126 / science.6129699. PMID  6129699.
  31. ^ Ламберт П.Д., Уилдинг Дж. П., аль-Дохайель А.А., Бохуон С., Комой Е., Гилби С.Г., Блум С.Р. (июль 1993 г.). «Роль нейропептида-Y, динорфина и норадреналина в центральном контроле за приемом пищи после голодания». Эндокринология. 133 (1): 29–32. Дои:10.1210 / en.133.1.29. PMID  8100519.
  32. ^ Морли Л. Е. (1995). «Роль пептидов в регуляции аппетита у разных видов». Американский зоолог. 35 (6): 437–445. Дои:10.1093 / icb / 35.6.437.
  33. ^ а б Манденов А., Фумерон Ф, Апфельбаум М., Маргулес Д.Л. (март 1982 г.). «Эндогенные опиаты и энергетический баланс». Наука. 215 (4539): 1536–8. Bibcode:1982Научный ... 215.1536М. Дои:10.1126 / science.7063865. PMID  7063865.
  34. ^ Инуи А., Окита М., Накадзима М., Иноуэ Т., Сакатани Н., Оя М., Мориока Х., Окимура Ю., Чихара К., Баба С. (сентябрь 1991 г.). «Нейропептидная регуляция кормления собак». Являюсь. J. Physiol. 261 (3, часть 2): R588–94. Дои:10.1152 / ajpregu.1991.261.3.R588. PMID  1716066.
  35. ^ Низельский С.Е., Левин А.С., Морли Дж.Э., Холл К.А., Госнелл Б.А. (1986). «Сезонные колебания опиоидной модуляции питания у 13-линейного суслика». Physiol. Поведение. 37 (1): 5–9. Дои:10.1016/0031-9384(86)90375-6. PMID  2874573. S2CID  46167333.
  36. ^ Берман Ю., Деви Л., Карр К.Д. (ноябрь 1994 г.). «Влияние хронического ограничения пищи на производные продинорфина пептиды в областях мозга крыс». Brain Res. 664 (1–2): 49–53. Дои:10.1016/0006-8993(94)91952-6. PMID  7895045. S2CID  8071343.
  37. ^ а б Sainsbury A, Lin S, McNamara K, Slack K, Enriquez R, Lee NJ, Boey D, Smythe GA, Schwarzer C, Baldock P, Karl T, Lin EJ, Couzens M, Herzog H (июль 2007 г.). «Нокаут динорфина снижает жировую массу и увеличивает потерю веса во время голодания у мышей». Мол. Эндокринол. 21 (7): 1722–35. Дои:10.1210 / me.2006-0367. PMID  17456788.
  38. ^ а б Лейбовиц С.Ф. (август 2007 г.). «Чрезмерное потребление пищевых жиров и алкоголя: механизмы с участием липидов и гипоталамических пептидов». Physiol. Поведение. 91 (5): 513–21. Дои:10.1016 / j.physbeh.2007.03.018. ЧВК  2077813. PMID  17481672.
  39. ^ а б Морли Дж. Э., Левин А. С. (сентябрь 1980 г.). «Стресс-индуцированное питание опосредуется эндогенными опиатами». Наука. 209 (4462): 1259–61. Bibcode:1980Sci ... 209.1259M. Дои:10.1126 / science.6250222. PMID  6250222.
  40. ^ а б c Синь Л., Геллер Э. Б., Адлер М. В. (апрель 1997 г.).«Температура тела и анальгетические эффекты селективных агонистов мю- и каппа-опиоидных рецепторов, микродиализованных в головной мозг крысы». J. Pharmacol. Exp. Ther. 281 (1): 499–507. PMID  9103537.
  41. ^ а б Шарма Х.С., Алм П. (2002). «Ингибиторы синтазы оксида азота влияют на иммунореактивность динорфина A (1–17) в мозге крысы после гипертермии». Аминокислоты. 23 (1–3): 247–59. Дои:10.1007 / s00726-001-0136-0. PMID  12373545. S2CID  23780396.
  42. ^ Ансонофф М.А., Чжан Дж., Чзык Т., Ротман Р. Б., Стюарт Дж., Сюй Х., Зйвиони Дж., Зиберт Д. Д., Ян Ф., Рот Б. Л., Пинтар Дж. Э. (август 2006 г.). «Антиноцицептивные и гипотермические эффекты сальвинорина А устранены у нового штамма мышей с нокаутом каппа-опиоидных рецепторов-1». J. Pharmacol. Exp. Ther. 318 (2): 641–8. Дои:10.1124 / jpet.106.101998. PMID  16672569. S2CID  2827243.
  43. ^ Бругос Б., Арья В., Хоххаус Г. (2004). «Стабилизированные производные динорфина для модулирования антиноцицептивной активности у крыс, толерантных к морфину: влияние различных способов введения». AAPS J. 6 (4): 68–73. Дои:10.1208 / aapsj060436. ЧВК  2751232. PMID  15760101.

внешняя ссылка