Гликоген-синтаза - Glycogen synthase

гликоген (крахмал) синтаза
GlycogenSyn Wiki.png
Идентификаторы
Номер ЕС2.4.1.11
Количество CAS9014-56-6
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Гликоген-синтаза (UDP-глюкозо-гликоген глюкозилтрансфераза) является ключом фермент в гликогенез, преобразование глюкоза в гликоген. Это гликозилтрансфераза (EC 2.4.1.11 ), который катализирует реакцию UDP-глюкоза и (1,4-α-D-глюкозил)п уступить UDP и (1,4-α-D-глюкозил)п + 1.

Структура

Было проведено много исследований разложения гликогена путем изучения структуры и функции гликогенфосфорилаза, ключевой регуляторный фермент деградации гликогена.[2] С другой стороны, гораздо меньше известно о структуре гликогенсинтазы, ключевого регуляторного фермента синтеза гликогена. Кристаллическая структура гликогенсинтазы из Agrobacterium tumefaciens однако было определено на уровне 2,3 А разрешающая способность.[3] В своей асимметричной форме гликогенсинтаза находится в виде димера, мономеры которого состоят из двух Россманн-фолд домены. Это структурное свойство, среди прочего, присуще родственным ферментам, таким как гликогенфосфорилаза и другие. гликозилтрансферазы суперсемейства GT-B.[4] Тем не менее, более свежая характеристика Saccharomyces cerevisiae (дрожжевой) кристаллическая структура гликогенсинтазы показывает, что димеры могут фактически взаимодействовать с образованием тетрамер. В частности, межсубъединичные взаимодействия опосредуются парами спиралей α15 / 16, образующими аллостерический сайтов между субъединицами в одной комбинации димеров и активные сайты между субъединицами в другой комбинации димеров. Поскольку структура эукариотический гликогенсинтаза высоко консервативна среди видов, гликогенсинтаза, вероятно, также образует тетрамер у людей.[5]

Гликоген-синтазу можно разделить на два основных семейства белков. Первое семейство (GT3), которое происходит от млекопитающих и дрожжей, имеет массу около 80 кДа, использует UDP-глюкоза в качестве донора сахара и регулируется фосфорилированием и связыванием лиганда.[6] Второе семейство (GT5), которое происходит от бактерий и растений, составляет примерно 50 кДа, использует АДФ-глюкоза как донор сахара и не регулируется.[7]

Механизм

Хотя каталитические механизмы, используемые гликогенсинтазой, не очень хорошо известны, структурное сходство с гликогенфосфорилаза на каталитическом и субстратном сайт привязки предполагают, что механизм синтеза подобен гликогенсинтазе и гликогенфосфорилазе.[3]

Функция

Гликогенсинтаза катализирует превращение глюкозил (Glc) часть из уридиндифосфат глюкоза (UDP-Glc) в глюкозу для включения в гликоген через α (1 → 4) гликозидная связь. Однако, поскольку гликогенсинтаза требует олигосахарид праймер как акцептор глюкозы, он полагается на гликогенин инициировать de novo синтез гликогена.[5]

В недавнем исследовании трансгенный мыши, сверхэкспрессия гликогенсинтазы[8] и сверхэкспрессия фосфатазы[9] оба привели к избыточным уровням хранения гликогена. Это свидетельствует о том, что гликогенсинтаза играет важную биологическую роль в регулировании уровней гликогена / глюкозы и активируется дефосфорилированием.

Изоферменты

У человека есть два паралогичный изоферменты гликогенсинтазы:

изоферментраспределение тканейген
гликогенсинтаза 1мышцы и другие тканиGYS1[10]
гликогенсинтаза 2печеньGYS2[11]

Экспрессия фермента печени ограничена печенью, тогда как мышечный фермент выражен широко. Печень гликоген служит пулом хранения для поддержания уровня глюкозы в крови во время голодания, в то время как синтез мышечного гликогена обеспечивает удаление до 90% глюкозы, попавшей в организм. Роль мышечного гликогена заключается в обеспечении энергии во время всплесков активности.[12]

Между тем, мышечный изофермент играет важную роль в клеточном ответе на долгосрочную адаптацию к гипоксия. Примечательно, что гипоксия вызывает экспрессию только мышечного изофермента, но не изофермента печени. Однако активация гликогенсинтазы, специфичная для мышц, может привести к чрезмерному накоплению гликогена, что приведет к повреждению сердца и центральной нервной системы. ишемический оскорбления.[13]

гликогенсинтаза 1 (мышца)
Идентификаторы
СимволGYS1
Ген NCBI2997
HGNC4706
OMIM138570
RefSeqNM_002103
UniProtP13807
Прочие данные
Номер ЕС2.4.1.11
LocusChr. 19 q13.3
гликогенсинтаза 2 (печень)
Идентификаторы
СимволGYS2
Ген NCBI2998
HGNC4707
OMIM138571
RefSeqNM_021957
UniProtP54840
Прочие данные
Номер ЕС2.4.1.11
LocusChr. 12 п12.2-11.2

Регулирование

Реакция сильно регулируется аллостерическими эффекторами, такими как глюкозо-6-фосфат (активатор) и реакциями фосфорилирования (дезактивация). Аллостерическое активирующее действие глюкозо-6-фосфата позволяет гликогенсинтазе действовать как сенсор глюкозо-6-фосфата. Инактивирующее фосфорилирование запускается гормоном глюкагон, который секретируется поджелудочная железа в ответ на снижение уровня глюкозы в крови. Фермент также расщепляет сложноэфирную связь между положением C1 глюкозы и пирофосфат самого UDP.

Контроль гликогенсинтазы - ключевой шаг в регулировании метаболизма гликогена и хранения глюкозы. Гликогенсинтаза напрямую регулируется киназа гликогенсинтазы 3 (ГСК-3), АМПК, протеинкиназа А (PKA) и казеин киназа 2 (СК2). Каждый из них протеинкиназы приводят к фосфорилированной и каталитически неактивной гликогенсинтазе. Сайты фосфорилирования гликогенсинтазы суммированы ниже.

имяСайт фосфорилированияКиназаИспользованная литература)
Участок 1аPKA,[14][15]
Сайт 1bPKA,[14][15]
Сайт 2Серин 7АМПК,[16][17]
Площадка 2аСерин 10CK2
Площадка 3аСерин 641ГСК-3[18]
Сайт 3bСерин 645ГСК-3[18]
Сайт 3cСерин 649ГСК-3[18]
Сайт 3dСерин 653ГСК-3[18]
Сайт 4Серин 727

Для ферментов семейства GT3 эти регуляторные киназы инактивируют гликогенсинтазу, фосфорилируя ее по N-концу 25-го остатка и C-концу 120-го остатка.[3] Гликогенсинтаза также регулируется протеинфосфатазой 1 (PP1 ), который активирует гликогенсинтазу посредством дефосфорилирования.[19] PP1 нацелен на осадок гликогена четырьмя целевыми субъединицами, гM, гL, PTG и R6. Эти регуляторные ферменты регулируются инсулин и глюкагон сигнальные пути.

Клиническое значение

Мутации в GYS1 ген связаны с болезнь накопления гликогена типа 0.[20] У людей дефекты жесткого контроля усвоения и использования глюкозы также связаны с диабетом и гипергликемия. Пациенты с диабет 2 типа обычно демонстрируют низкие уровни накопления гликогена из-за нарушений стимулируемого инсулином синтеза гликогена и подавления гликогенолиза. Инсулин стимулирует гликогенсинтазу, ингибируя киназы гликогенсинтазы и / и активируя протеинфосфатазу 1 (PP1) среди других механизмов.[19]

Модельные организмы

Модельные организмы были использованы при изучении функции GYS2. Условный нокаутирующая мышь линия, называемая Gys2tm1a (КОМП) Wtsi[26][27] был создан как часть Международный консорциум Knockout Mouse программа - проект высокопроизводительного мутагенеза для создания и распространения моделей болезней на животных среди заинтересованных ученых - в Wellcome Trust Sanger Institute.[28][29][30] Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг для определения последствий удаления.[24][31] Было проведено 26 испытаний и два значительных фенотипы сообщалось. Гомозиготный мутант выставлены взрослые мужчины нарушенной толерантности к глюкозе, тогда как у женщин отмечалось значительное снижение циркулирующих глюкоза уровни, определенные клиническая химия.[24]

использованная литература

  1. ^ PDB: 1РЗУ​; Buschazzio A, Ugalde JE, Guerin ME, Shepard W., Ugalde RA, Alzari PM (август 2004 г.). «Кристаллическая структура гликогенсинтазы: гомологичные ферменты катализируют синтез и деградацию гликогена». EMBO J. 23 (16): 3196–3205. Дои:10.1038 / sj.emboj.7600324. ЧВК  514502. PMID  15272305.; визуализировано с использованием PyMOL.
  2. ^ Бухбиндер Дж. Л., Рат В. Л., Флеттерик Р. Дж. (2001). «Структурные отношения между регулируемыми и нерегулируемыми фосфорилазами». Annu Rev Biophys Biomol Struct. 30 (1): 191–209. Дои:10.1146 / annurev.biophys.30.1.191. PMID  11340058.
  3. ^ а б c Buschiazzo A, Ugalde JE, Guerin ME, Shepard W, Ugalde RA, Alzari PM (2004). «Кристаллическая структура гликогенсинтазы: гомологичные ферменты катализируют синтез и распад гликогена». EMBO J. 23 (16): 3195–205. Дои:10.1038 / sj.emboj.7600324. ЧВК  514502. PMID  15272305.
  4. ^ Коутиньо PM, Делери Э, Дэвис ГДж, Хенриссат Б (2003). «Развивающаяся иерархическая семейная классификация гликозилтрансфераз». J. Mol. Биол. 328 (2): 307–17. Дои:10.1016 / S0022-2836 (03) 00307-3. PMID  12691742.
  5. ^ а б Пальма, округ Колумбия; Rohwer, JM; Хофмейр, Дж. Х (январь 2013 г.). «Регулирование гликогенсинтазы в скелетных мышцах млекопитающих - единый взгляд на аллостерическую и ковалентную регуляцию». Журнал FEBS. 280 (1): 2–27. Дои:10.1111 / фев.12059. PMID  23134486. S2CID  25551676.
  6. ^ Плотва П.Дж. (2002). «Гликоген и его метаболизм». Курр Мол Мед. 2 (2): 101–20. Дои:10.2174/1566524024605761. PMID  11949930.
  7. ^ Болл С.Г., Морелл МК (2003). «От бактериального гликогена до крахмала: понимание биогенеза крахмальных гранул растений». Анну Рев Завод Биол. 54 (1): 207–33. Дои:10.1146 / annurev.arplant.54.031902.134927. PMID  14502990.
  8. ^ Азпиазу I, Манчестер Дж., Скурат А.В., Роуч П.Дж., Лоуренс Дж.С. младший (2000). «Контроль синтеза гликогена осуществляется транспортом глюкозы и гликогенсинтазой в волокнах скелетных мышц». Am J Physiol Endocrinol Metab. 278 (2): E234–43. Дои:10.1152 / ajpendo.2000.278.2.E234. PMID  10662707.
  9. ^ Ашенбах В.Г., Сузуки Ю., Бриден К., Пратс К., Хиршман М.Ф., Дюфресн С.Д., Сакамото К., Вилардо П.Г., Стил М., Ким Дж. Х., Цзин С.Л., Гудиер Л.Дж., ДеПаоли-Роуч А.А. (2001). «Мышечно-специфическая протеинфосфатаза PP1G / R (GL) (G (M)) необходима для активации гликогенсинтазы при физических нагрузках». J Biol Chem. 276 (43): 39959–67. Дои:10.1074 / jbc.M105518200. PMID  11522787.
  10. ^ Браунер М.Ф., Накано К., Банг А.Г., Флеттерик Р.Дж. (март 1989 г.). «Последовательность кДНК мышечной гликогенсинтазы человека: отрицательно заряженный белок с асимметричным распределением заряда». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 86 (5): 1443–7. Дои:10.1073 / pnas.86.5.1443. ЧВК  286712. PMID  2493642.
  11. ^ Westphal SA, Nuttall FQ (февраль 1992 г.). «Сравнительная характеристика гликогенсинтазы печени человека и крысы». Архивы биохимии и биофизики. 292 (2): 479–86. Дои:10.1016 / 0003-9861 (92) 90019-С. PMID  1731614.
  12. ^ Коллберг Г., Тулиниус М., Гилджам Т., Остман-Смит И., Форсандер Г., Йоторп П., Олдфорс А., Холм Е. (октябрь 2007 г.). «Кардиомиопатия и непереносимость физических упражнений при болезни накопления гликогена в мышцах 0». Медицинский журнал Новой Англии. 357 (15): 1507–14. Дои:10.1056 / NEJMoa066691. PMID  17928598.
  13. ^ Pescador, N; Villar, D; Cifuentes, D; Гарсия-Роча, М; Ортис-Бараона, А; Васкес, S; Ордоньес, А; Куэвас, Y; Саез-Моралес, Д; Гарсия-Бермехо, ML; Ландазури, Миссури; Guinovart, J; дель Песо, Л. (12 марта 2010 г.). «Гипоксия способствует накоплению гликогена за счет индуцируемого гипоксией фактора (HIF) индукции гликогенсинтазы 1». PLOS ONE. 5 (3): e9644. Дои:10.1371 / journal.pone.0009644. ЧВК  2837373. PMID  20300197.
  14. ^ а б Хуанг Т.С., Кребс Э.Г. (апрель 1977 г.). «Аминокислотная последовательность сайта фосфорилирования в гликоген синтетазе скелетных мышц». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 75 (3): 643–50. Дои:10.1016 / 0006-291X (77) 91521-2. PMID  405007.
  15. ^ а б Гордая К.Г., Рилатт Д.Б., Йеман С.Дж., Коэн П. (август 1977 г.). «Аминокислотные последовательности в двух сайтах на гликоген синтетазе, фосфорилированные циклической АМФ-зависимой протеинкиназой, и их дефосфорилирование протеинфосфатазой-III». FEBS Lett. 80 (2): 435–42. Дои:10.1016/0014-5793(77)80493-6. PMID  196939. S2CID  19507389.
  16. ^ Рилатт ДБ, Коэн П. (февраль 1979 г.). «Аминокислотная последовательность на участке гликогенсинтазы скелетных мышц кролика, фосфорилированном эндогенной активностью киназы-2 гликогенсинтазы». FEBS Lett. 98 (1): 71–5. Дои:10.1016/0014-5793(79)80154-4. PMID  107044. S2CID  32058496.
  17. ^ Эмби Н., Паркер П.Дж., Коэн П. (апрель 1981 г.). «Повторное исследование фосфорилирования гликогенсинтазы скелетных мышц кролика с помощью циклической АМФ-зависимой протеинкиназы. Идентификация третьего сайта фосфорилирования как серин-7». Евро. J. Biochem. 115 (2): 405–13. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1981.tb05252.x. PMID  6263629.
  18. ^ а б c d Rylatt DB, Aitken A, Bilham T., Condon GD, Embi N, Cohen P (июнь 1980 г.). «Гликогенсинтаза из скелетных мышц кролика. Аминокислотная последовательность в сайтах, фосфорилированных киназой-3 гликогенсинтазы, и удлинение N-концевой последовательности, содержащей сайт, фосфорилированный киназой фосфорилазы». Евро. J. Biochem. 107 (2): 529–37. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1980.tb06060.x. PMID  6772446.
  19. ^ а б Салтиель А.Р. (2001). «Новые перспективы в молекулярном патогенезе и лечении диабета 2 типа». Ячейка. 104 (4): 517–29. Дои:10.1016 / S0092-8674 (01) 00239-2. PMID  11239409. S2CID  14259712.
  20. ^ Орхо М., Босхард Н.Ю., Буист Н.Р., Гитцельманн Р., Эйнсли-Грин А., Блюмель П., Ганнон М.С., Наттолл Ф.К., Groop LC (август 1998 г.). «Мутации в гене гликогенсинтазы печени у детей с гипогликемией из-за болезни накопления гликогена типа 0». Журнал клинических исследований. 102 (3): 507–15. Дои:10.1172 / JCI2890. ЧВК  508911. PMID  9691087.
  21. ^ «Данные клинической химии для Gys2». Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  22. ^ "Сальмонелла данные о заражении Gys2 ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  23. ^ "Citrobacter данные о заражении Gys2 ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  24. ^ а б c Гердин А.К. (2010). "Программа генетики Sanger Mouse: характеристика мышей с высокой пропускной способностью". Acta Ophthalmologica. 88 (S248). Дои:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID  85911512.
  25. ^ Портал ресурсов мыши, Институт Wellcome Trust Sanger.
  26. ^ «Международный консорциум нокаут-мышей». Архивировано из оригинал на 2012-03-20. Получено 2012-01-05.
  27. ^ "Информатика генома мыши".
  28. ^ Skarnes, W. C .; Rosen, B .; West, A. P .; Koutsourakis, M .; Бушелл, Вт .; Iyer, V .; Mujica, A.O .; Thomas, M .; Harrow, J .; Cox, T .; Джексон, Д .; Severin, J .; Biggs, P .; Fu, J .; Нефедов, М .; Де Йонг, П. Дж .; Стюарт, А. Ф .; Брэдли, А. (2011). «Ресурс условного нокаута для полногеномного исследования функции генов мыши». Природа. 474 (7351): 337–342. Дои:10.1038 / природа10163. ЧВК  3572410. PMID  21677750.
  29. ^ Долгин Е. (июнь 2011 г.). "Библиотека мыши настроена на нокаут". Природа. 474 (7351): 262–3. Дои:10.1038 / 474262a. PMID  21677718.
  30. ^ Коллинз Ф.С., Россант Дж., Вурст В. (январь 2007 г.). «Мышь по всем причинам». Ячейка. 128 (1): 9–13. Дои:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID  17218247. S2CID  18872015.
  31. ^ ван дер Вейден Л., Уайт Дж. К., Адамс Д. Д., Логан Д. В. (2011). «Набор инструментов генетики мышей: раскрытие функции и механизма». Геном Биол. 12 (6): 224. Дои:10.1186 / gb-2011-12-6-224. ЧВК  3218837. PMID  21722353.

внешние ссылки