Семейство UDP-глюкуронозилтрансферазы 1, полипептид A1 - Википедия - UDP glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A1
UDP-глюкуронозилтрансфераза 1-1 также известный как УГТ-1А является фермент что у людей кодируется UGT1A1 ген.[5][6]
УГТ-1А - это уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (UDP-глюкуронозилтрансфераза, UDPGT), фермент глюкуронизация путь, который трансформирует маленькие липофильный (жирорастворимые) молекулы, такие как стероиды, билирубин, гормоны, и наркотики, в водорастворимые, выводимые метаболиты.[7]
Ген
Ген UGT1A1 является частью комплекса локус который кодирует несколько UDP-глюкуронозилтрансфераз. Локус включает тринадцать уникальных альтернативных первых. экзоны за которыми следуют четыре общих экзона. Считается, что четыре альтернативных первых экзона псевдогены. Каждый из оставшихся девяти 5' экзоны могут быть сплайсированы с четырьмя общими экзонами, что дает девять белков с разными N-концами и идентичными C-концами. Каждый первый экзон кодирует сайт связывания субстрата и регулируется собственным промоутер.[7] Больше 100 генетические варианты в гене UGT1A1, некоторые из которых придают повышенную, пониженную или неактивную ферментативную активность. В Номенклатурный комитет UGT составил список этих вариантов, назвав каждый символом *, за которым следует номер.
Клиническое значение
Мутации в этом гене вызывают серьезные проблемы с метаболизмом билирубина; каждый синдром может быть вызван одной или несколькими мутациями, поэтому они различаются в основном по симптомам, а не по конкретным мутациям:[8]
- Синдром Жильбера (GS) может быть вызван множеством генетических изменений, но в кавказских и афроамериканских популяциях чаще всего ассоциируется с UGT1A1*28 аллель (rs8175347 ), а гомозиготный 2-бп вставка (ТА ) мутация Коробка ТАТА промоутер регион из UGT1A1 ген.[8][9][10] Этот полиморфизм нарушает правильную транскрипцию UGT1A1 ген, в результате чего транскрипционный деятельность UGT1A1 примерно на 70%; в результате сниженная активность ферментов приводит к гипербилирубинемия характеристика GS.[8][9][11] * 28 полиморфизм встречается с частотой 26-31% у кавказцев и 42-56% афроамериканцев.[12] Около 10-15% этих популяций гомозиготны по аллелю * 28, но только у 5% действительно развивается UGT1A1-ассоциированный гипербилирубинемия, поэтому кажется, что эта мутация сама по себе может быть необходимым, но недостаточным фактором в GS, возможно, действуя в сочетании с другими UGT1A1 мутации (ы) для увеличения шансов развития GS.[8][9] У жителей азиатских и тихоокеанских островов UGT1A1* 28 встречается гораздо реже, с частотой примерно 9–16% среди населения Азии и 4% жителей островов Тихого океана.[12][13] В этих популяциях синдром Жильбера чаще возникает из-за миссенс-мутации в кодирующей области гена, такой как UGT1A1*6 (глицин к аргинин замена в положении 71 (G71R); rs4148323 ) [8][9] Специальный фенобарбитал -отзывчивый усилитель модуль области NR3 (gtPBREM NR3) помогает увеличить выработку фермента UDPGT, что сделало бы концептуально возможным медицинский контроль уровня билирубина, хотя это редко бывает необходимо, особенно у взрослых (обычно уровень общего билирубина в сыворотке крови у пациентов с синдромом Жильбера варьируется от От 1 до 6 мг / дл).[8][9]
- Синдром Криглера – Наджара, тип I связан с мутациями, которые приводят к полному отсутствию нормального фермента UGT1A1, что вызывает тяжелую гипербилирубинемию с уровнями общего билирубина в сыворотке от 20 до 45 мг / дл. Лечение фенобарбиталом не помогает снизить уровень билирубина, поскольку оно только увеличивает количество мутировавшего фермента UGT1A1, который все еще не может катализировать глюкуронизация билирубина, что, с другой стороны, делает лечение фенобарбиталом диагностически значимым.[8][14]
- Синдром Криглера – Наджара, тип II связан с другими мутациями, которые приводят к снижению активности мутировавшего фермента UGT1A1, что вызывает гипербилирубинемию с уровнями общего билирубина в сыворотке от 6 до 20 мг / дл. В этом случае лечение фенобарбиталом помогает снизить уровень билирубина более чем на 30%.[8][15]
- Гипербилирубинемия, семейные преходящие неонатальные (также называемые кормление грудью желтуха ) связан с мутациями, которые сами по себе не приводят к повышению уровня билирубина у пациенток, но у их детей при грудном вскармливании развивается гипербилирубинемия от легкой до тяжелой в результате приема стероидный вещества (с молоком) подавление глюкуронизация неконъюгированного билирубина, что может привести к желтухе и даже ядерная желтуха.[8][16]
Фармакогенетика
Генетические вариации внутри UGT1A1 ген также были связаны с развитием некоторых токсичность лекарств. В UGT1A1*28 вариант, одинаковый аллель за многими случаями Синдром Жильбера, был связан с повышенным риском нейтропения у пациентов, получающих химиотерапевтический препарат иринотекан,[17][18] и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рекомендует на этикетке препарата иринотекан пациентам с * 28 / * 28 генотип получить более низкую стартовую дозу препарата.[19] * 28 аллель также показали ассоциации с повышенным риском развития понос у пациентов, получающих иринотекан.[17][18] В UGT1A1*6 вариант, чаще встречается в азиатских популяциях, чем * 28 вариант, также показали ассоциации с развитием иринотекан токсичность. Пациенты, которые гетерозиготный или же гомозиготный для * 6 аллель может иметь более высокий риск развития нейтропения и понос по сравнению с теми, у кого UGT1A1*1/*1 генотип.[17][18]
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: "IrinotecanPathway_WP46359".
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000241635 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000089960 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Mackenzie PI, Owens IS, Burchell B, Bock KW, Bairoch A, Bélanger A, Fournel-Gigleux S, Green M, Hum DW, Iyanagi T, Lancet D, Louisot P, Magdalou J, Chowdhury JR, Ritter JK, Schachter H, Tephly TR, Tipton KF, Nebert DW (август 1997 г.). «Суперсемейство гена UDP-гликозилтрансферазы: рекомендуемое обновление номенклатуры на основе эволюционного расхождения». Фармакогенетика. 7 (4): 255–69. Дои:10.1097/00008571-199708000-00001. PMID 9295054.
- ^ Strassburg CP, Manns MP, Tukey RH (апрель 1998 г.). «Экспрессия локуса UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A в толстой кишке человека. Идентификация и характеристика нового внепеченочного UGT1A8». J. Biol. Chem. 273 (15): 8719–26. Дои:10.1074 / jbc.273.15.8719. PMID 9535849.
- ^ а б «Ген Entrez: UGT1A1 UDP-глюкуронозилтрансфераза 1 семейство, полипептид A1».
- ^ а б c d е ж грамм час я Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Семейство UDP-гликозилтрансфераз 1, полипептид A1; УГТ1А1 - 191740 г.
- ^ а б c d е Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Синдром Жильбера - 143500
- ^ Бейтлер Э, Гелбарт Т, Демина А (июль 1998 г.). «Расовая изменчивость промотора UDP-глюкуронозилтрансферазы 1 (UGT1A1): сбалансированный полиморфизм для регуляции метаболизма билирубина?». Proc Natl Acad Sci USA. 95 (14): 8170–4. Bibcode:1998PNAS ... 95.8170B. Дои:10.1073 / пнас.95.14.8170. ЧВК 20948. PMID 9653159.
- ^ Tukey RH, Strassburg CP, Mackenzie PI (сентябрь 2002 г.). «Фармакогеномика UDP-глюкуронозилтрансфераз человека и токсичность иринотекана». Мол Фармакол. 62 (3): 446–50. Дои:10.1124 / моль 62.3.446. PMID 12181419.
- ^ а б Барбарино Дж. М., Хайдар CE, Кляйн Т. Е., Альтман РБ (март 2014 г.). «Резюме PharmGKB: очень важная информация о фармакогене для UGT1A1». Pharmacogenet Genomics. 24 (3): 177–83. Дои:10.1097 / FPC.0000000000000024. ЧВК 4091838. PMID 24492252.
- ^ Аль-Фадли С., Аль-Джафер Х., Хади М., Аль-Мутаири М., Низам Р. (октябрь 2013 г.). «Влияние полиморфизма промотора UGT1A1 на развитие гипербилирубинемии и холелитиаза у пациентов с гемоглобинопатией». PLOS ONE. 8 (10): e77681. Bibcode:2013PLoSO ... 877681A. Дои:10.1371 / journal.pone.0077681. ЧВК 3813713. PMID 24204915.
- ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Синдром Криглера – Наджара, тип I - 218800
- ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Синдром Криглера – Наджара, тип II - 606785
- ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Гипербилирубинемия преходящая семейная неонатальная - 237900,00
- ^ а б c Марш С., Хоскинс Дж. М. (июль 2010 г.). «Фармакогеномика иринотекана». Фармакогеномика. 11 (7): 1003–10. Дои:10.2217 / стр.10.95. ЧВК 2927346. PMID 20602618.
- ^ а б c Барбарино Дж. М., Хайдар CE, Кляйн Т. Е., Альтман РБ (март 2014 г.). «Резюме PharmGKB: очень важная информация о фармакогене для UGT1A1». Фармакогенетика и геномика. 24 (3): 177–83. Дои:10.1097 / fpc.0000000000000024. ЧВК 4091838. PMID 24492252.
- ^ «КАМПТОСАР (раствор иринотекана гидрохлорида для инъекций)». DailyMed. Национальная медицинская библиотека США. Получено 5 января 2015.
дальнейшее чтение
- Tukey RH, Strassburg CP (2000). «Человеческие UDP-глюкуронозилтрансферазы: метаболизм, экспрессия и болезнь». Анну. Rev. Pharmacol. Токсикол. 40: 581–616. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.40.1.581. PMID 10836148.
- Кадакол А., Гош СС, Саппал Б.С., Шарма Дж., Чоудхури-младший, Чоудхури Н.Р. (2000). «Генетические поражения билирубин-уридин-дифосфоглюкуронат-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1), вызывающие синдромы Криглера-Наджара и Гилберта: корреляция генотипа с фенотипом». Гм. Мутат. 16 (4): 297–306. Дои:10.1002 / 1098-1004 (200010) 16: 4 <297 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-Z. PMID 11013440.
- King CD, Rios GR, Green MD, Tephly TR (2001). «УДФ-глюкуронозилтрансферазы». Curr. Метаб наркотиков. 1 (2): 143–61. Дои:10.2174/1389200003339171. PMID 11465080.
- Bosma PJ (2003). «Наследственные нарушения обмена билирубина». J. Hepatol. 38 (1): 107–17. Дои:10.1016 / S0168-8278 (02) 00359-8. PMID 12480568.
- Innocenti F, Ratain MJ (2003). «Лечение иринотеканом у онкологических больных с полиморфизмом UGT1A1». Онкология (Уиллистон-Парк, Нью-Йорк). 17 (5 Дополнение 5): 52–5. PMID 12800608.
- Ли В., Локхарт А.С., Ким Р. Б., Ротенберг М. Л. (2005). «Фармакогеномика рака: мощные инструменты в химиотерапии рака и разработке лекарств». Онколог. 10 (2): 104–11. Дои:10.1634 / теонколог.10-2-104. PMID 15709212.
- Наварро С.Л., Петерсон С., Чен С., Макар К.В., Шварц И., Кинг И.Б., Ли С.С., Ли Л., Кестин М., Лампе Дж. В. (2009). «Кормление крестоцветными овощами изменяет активность UGT1A1: диета и генотип-зависимые изменения сывороточного билирубина в контролируемом исследовании». Рак Пред. Res. 2 (4): 345–52. Дои:10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0178. ЧВК 2666928. PMID 19336732.
- Барбарино Дж. М., Хайдар CE, Кляйн Т. Э., Альтман РБ (март 2014 г.). «Резюме PharmGKB: очень важная информация о фармакогене для UGT1A1». Pharmacogenet Genomics. 24 (3): 177–83. Дои:10.1097 / FPC.0000000000000024. ЧВК 4091838. PMID 24492252.
внешняя ссылка
- UGT1A1 + белок, + человеческий в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- Домашняя страница номенклатуры UGT
- Страница PharmGKB для UGT1A1
