Порфобилиноген дезаминаза - Porphobilinogen deaminase
Порфобилиноген дезаминаза (гидроксиметилбилансинтаза, или же уропорфириноген I синтаза) является фермент (EC 2.5.1.61 ), который у человека кодируется HMBS ген. Порфобилиногендеаминаза участвует в третьей стадии гем биосинтетический путь. Он катализирует конденсацию четырех порфобилиноген молекул в линейные гидроксиметилбилан выпустив четыре аммиак молекулы:
- 4 порфобилиноген + H2О гидроксиметилбилан + 4 NH3
Структура и функции
Функционально порфобилиногендеаминаза катализирует потерю аммиака из мономера порфобилиногена (дезаминирование ) и его последующая полимеризация до линейного тетрапиррола, который выделяется в виде гидроксиметилбилана:
Структура порфобилиногендеаминазы 40-42 кДа, которая является высококонсервативной среди организмов, состоит из трех доменов.[5][6] Домены 1 и 2 структурно очень похожи: у человека каждый состоит из пяти бета-листов и трех альфа-спиралей.[7] Домен 3 расположен между двумя другими и имеет геометрию сплющенного бета-листа. Дипиррол, кофактор этого фермента, состоящего из двух конденсированных молекул порфобилиногена, ковалентно присоединяется к домену 3 и простирается в активный сайт, щель между доменами 1 и 2.[8] Несколько положительно заряженных аргинин Остатки, расположенные напротив активного сайта из доменов 1 и 2, как было показано, стабилизируют карбоксилатные функции на поступающем порфобилиногене, а также на растущую пиррольную цепь. Эти структурные особенности предположительно способствуют образованию конечного продукта гидроксиметилбилана.[9] Порфобилиноген дезаминаза обычно существует в димерных единицах в цитоплазма ячейки.
Механизм реакции
Считается, что первый шаг включает E1 устранение аммиака из порфобилиногена, образуя промежуточный карбокатион (1).[10] Затем этот промежуточный продукт подвергается атаке дипиррольного кофактора порфобилиногендеаминазы, которая после потери протона дает тример, ковалентно связанный с ферментом (2). Этот промежуточный продукт затем открыт для дальнейшей реакции с порфобилиногеном (1 и 2 повторяются еще три раза). После образования гексамера гидролиз позволяет высвободить гидроксиметилбилан, а также регенерацию кофактора (3).[11][12]
Патология
Самая известная проблема со здоровьем, связанная с порфобилиногендеаминазой, - это острая перемежающаяся порфирия, аутосомно-доминантное генетическое заболевание, при котором вырабатывается недостаточное количество гидроксиметилбилана, что приводит к накоплению порфобилиногена в цитоплазме. Это вызвано мутацией гена, которая в 90% случаев вызывает снижение количества фермента. Однако описаны мутации, в которых описаны менее активные ферменты и / или другие изоформы.[13][14][15]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000256269 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032126 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Ланнфельт Л., Веттерберг Л., Лилиус Л., Тунелл С., Йорнвалл Х., Павлу Б., Вильбурски А., Геллерфорс П. (ноябрь 1989 г.). «Порфобилиноген дезаминаза в эритроцитах человека: очистка двух форм с кажущейся молекулярной массой 40 кДа и 42 кДа». Сканд. J. Clin. Лаборатория. Вкладывать деньги. 49 (7): 677–84. Дои:10.3109/00365518909091544. PMID 2609111.
- ^ Луи Г.В., Браунли П.Д., Ламберт Р., Купер Дж. Б., Бланделл Т.Л., Вуд С.П., Уоррен М.Дж., Вудкок СК, Джордан П.М. (сентябрь 1992 г.). «Структура порфобилиногендеаминазы показывает гибкую многодоменную полимеразу с единственным каталитическим сайтом». Природа. 359 (6390): 33–9. Bibcode:1992Натура 359 ... 33л. Дои:10.1038 / 359033a0. PMID 1522882. S2CID 4264432.
- ^ Гилл Р., Колстое С.Е., Мохаммед Ф., Эл Ди-Басс А., Мозли Дж. Э., Сарвар М., Купер Дж. Б., Вуд С. П., Шулингин-Джордан PM (май 2009 г.). «Структура порфобилиногендеаминазы человека при 2,8 Å: молекулярная основа острой перемежающейся порфирии» (PDF). Biochem. J. 420 (1): 17–25. Дои:10.1042 / BJ20082077. PMID 19207107.
- ^ Джордан PM, Уоррен MJ (декабрь 1987 г.). «Доказательства наличия дипиррометанового кофактора на каталитическом сайте порфобилиноген-дезаминазы E. coli». FEBS Lett. 225 (1–2): 87–92. Дои:10.1016/0014-5793(87)81136-5. PMID 3079571. S2CID 13483654.
- ^ Лендер М., Питт А.Р., Алефундер Р.Р., Барди Д., Абелл С., Баттерсби А.Р. (апрель 1991 г.). «Исследования механизма гидроксиметилбилансинтазы относительно роли остатков аргинина в связывании субстрата». Biochem. J. 275 (2): 447–52. Дои:10.1042 / bj2750447. ЧВК 1150073. PMID 2025226.
- ^ Пишон С., Клеменс К. Р., Джейкобсон А. Р., Ян Скотт А. (июнь 1992 г.). «О механизме действия порфобилиногенезаминазы. Дизайн, синтез и ферментативные реакции новых аналогов порфобилиногена». Тетраэдр. 48 (23): 4687–4712. Дои:10.1016 / S0040-4020 (01) 81567-2.
- ^ Battersby AR (декабрь 2000 г.). «Тетрапирролы: пигменты жизни». Nat Prod Rep. 17 (6): 507–26. Дои:10.1039 / b002635м. PMID 11152419.
- ^ Leeper FJ (апрель 1989 г.). «Биосинтез порфиринов, хлорофиллов и витамина B12». Nat Prod Rep. 6 (2): 171–203. Дои:10.1039 / NP9890600171. PMID 2664584.
- ^ «Энтрез Ген: гидроксиметилбилансинтаза HMBS».
- ^ Грандшамп Б., Пикат С., де Рой Ф., Бомонт С., Уилсон П., Дейбах Дж. К., Нордманн Ю. (август 1989 г.). «Точечная мутация G ---- A в экзоне 12 гена порфобилиногенезаминазы приводит к пропуску экзона и является причиной острой перемежающейся порфирии». Нуклеиновые кислоты Res. 17 (16): 6637–49. Дои:10.1093 / nar / 17.16.6637. ЧВК 318356. PMID 2789372.
- ^ Астрин К.Х., Десник Р.Дж. (1994). «Молекулярные основы острой перемежающейся порфирии: мутации и полиморфизмы в гене гидроксиметилбилансинтазы человека». Гм. Мутат. 4 (4): 243–52. Дои:10.1002 / humu.1380040403. PMID 7866402. S2CID 24402776.
дальнейшее чтение
- Дейбах Дж. К., Пуй Х (1995). «Структура гена порфобилиноген дезаминазы и молекулярные дефекты». J. Bioenerg. Биомер. 27 (2): 197–205. Дои:10.1007 / BF02110034. PMID 7592566. S2CID 41764609.
- Астрин К. Х., Десник Р. Дж. (1995). «Молекулярные основы острой перемежающейся порфирии: мутации и полиморфизмы в гене гидроксиметилбилансинтазы человека». Гм. Мутат. 4 (4): 243–52. Дои:10.1002 / humu.1380040403. PMID 7866402. S2CID 24402776.
- Helliwell JR, Nieh YP, Habash J и др. (2003). «Структурная химия гидроксиметилбилансинтазы с временным разрешением и статическим ансамблем». Фарадеевские дискуссии. 122: 131–44, обсуждение 171–90. Bibcode:2003FaDi..122..131H. Дои:10.1039 / b201331b. PMID 12555854.
- Hessels J, Voortman G, van der Wagen A, et al. (2004). «Гомозиготная острая перемежающаяся порфирия у 7-летнего мальчика с массивными выделениями порфиринов и предшественников порфиринов». J. Inherit. Метаб. Дис. 27 (1): 19–27. Дои:10.1023 / B: BOLI.0000016613.75677.05. PMID 14970743. S2CID 9504522.
- Кауппинен Р (2004). «Молекулярная диагностика острой перемежающейся порфирии». Эксперт Преподобный Мол. Диаг. 4 (2): 243–9. Дои:10.1586/14737159.4.2.243. PMID 14995910. S2CID 21392441.
- Хрдинка М, Пуй Х, Марташек П (2007). «Обновленные данные за май 2006 года о полиморфизмах гена порфобилиногендеаминазы и мутациях, вызывающих острую перемежающуюся порфирию: сравнение с ситуацией в славянском населении». Физиологические исследования. 55 Приложение 2: S119–36. PMID 17298216.
- Кауппинен Р., Пелтонен Л., Пихлая Х., Мустайоки П. (1993). «CRIM-положительные мутации острой перемежающейся порфирии в Финляндии». Гм. Мутат. 1 (5): 392–6. Дои:10.1002 / humu.1380010508. PMID 1301948. S2CID 10575526.
- Mgone CS, Lanyon WG, Мур MR, Коннор JM (1992). «Обнаружение семи точечных мутаций в гене порфобилиногенезаминазы у пациентов с острой перемежающейся порфирией путем прямого секвенирования кДНК, амплифицированной in vitro». Гм. Genet. 90 (1–2): 12–6. Дои:10.1007 / BF00210738. PMID 1427766. S2CID 19680295.
- Гу XF, де Ройж Ф., Воортман Г. и др. (1992). «Высокая частота мутаций в экзоне 10 гена порфобилиногендеаминазы у пациентов с CRIM-положительным подтипом острой перемежающейся порфирии». Являюсь. J. Hum. Genet. 51 (3): 660–5. ЧВК 1682727. PMID 1496994.
- Delfau MH, Picat C, De Rooij F и др. (1991). «Молекулярная гетерогенность острой перемежающейся порфирии: идентификация четырех дополнительных мутаций, приводящих к CRIM-отрицательному подтипу заболевания». Являюсь. J. Hum. Genet. 49 (2): 421–8. ЧВК 1683312. PMID 1714233.
- Намба Х., Нарахара К., Цуджи К. и др. (1991). «Отнесение порфобилиногендеаминазы человека к 11q24.1 ---- q24.2 путем гибридизации in situ и исследований дозировки генов». Cytogenet. Cell Genet. 57 (2–3): 105–8. Дои:10.1159/000133123. PMID 1914516.
- Ли Дж. С., Анврет М (1992). «Идентификация наиболее частой мутации в гене порфобилиногендеаминазы у шведских пациентов с острой перемежающейся порфирией». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 88 (23): 10912–5. Дои:10.1073 / pnas.88.23.10912. ЧВК 53042. PMID 1961762.
- Tunnacliffe A, McGuire RS (1991). «Группа физического сцепления в полосе хромосомы человека 11q23, покрывающей область, участвующую в неоплазии лейкоцитов». Геномика. 8 (3): 447–53. Дои:10.1016 / 0888-7543 (90) 90030-Х. PMID 1981047.
- Скоби Г.А., Ллевеллин Д.Х., Уркхарт А.Дж. и др. (1990). «Острая перемежающаяся порфирия, вызванная мутацией C ---- T, которая продуцирует стоп-кодон в гене порфобилиногендеаминазы». Гм. Genet. 85 (6): 631–4. Дои:10.1007 / BF00193588. PMID 2227955. S2CID 28858687.
- Delfau MH, Picat C, de Rooij FW и др. (1990). «Две разные мутации точки G в A в экзоне 10 гена порфобилиногендеаминазы ответственны за острую интермиттирующую порфирию». J. Clin. Вкладывать деньги. 86 (5): 1511–6. Дои:10.1172 / JCI114869. ЧВК 296897. PMID 2243128.
- Райх Н., Ромео PH, Дубарт А. и др. (1986). «Молекулярное клонирование и полная первичная последовательность порфобилиногендеаминазы эритроцитов человека». Нуклеиновые кислоты Res. 14 (15): 5955–68. Дои:10.1093 / nar / 14.15.5955. ЧВК 311614. PMID 2875434.
- Видауд М., Гаттони Р., Стивенин Дж. И др. (1989). «Мутация G ---- C 5'-области сплайсинга в экзоне 1 гена бета-глобина человека ингибирует сплайсинг пре-мРНК: механизм бета + -талассемии». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 86 (3): 1041–5. Bibcode:1989PNAS ... 86.1041V. Дои:10.1073 / pnas.86.3.1041. ЧВК 286617. PMID 2915972.
внешняя ссылка
