Imd pathway - Imd pathway

Упрощенная схема передачи сигналов Imd, как показано в плодовая муха.

В Imd pathway широко сохраняемый NF-κB иммунный сигнальный путь насекомых и некоторых членистоногих[1] который регулирует мощный антибактериальный защитный ответ. Путь назван в честь открытия мутации, вызывающей тяжелый иммунодефицит (ген был назван "Imd" для «иммунодефицита»). Путь Imd был впервые обнаружен в 1995 году с использованием Дрозофила плодовые мухи Бруно Леметр и коллеги, которые также позже обнаружили, что Дрозофила Потери ген регулирует защиту от грамположительных бактерий и грибов.[2][3] Вместе пути Toll и Imd сформировали парадигму иммунной сигнализации насекомых; По состоянию на 2 сентября 2019 года эти две важные открытия были процитированы более 5000 раз с момента публикации в Google Scholar.[4][5]

Путь Imd реагирует на сигналы, производимые Грамотрицательные бактерии. Пептидогликан белки распознавания (PGRP) смысл Пептидогликан DAP-типа, который активирует сигнальный каскад Imd. Это завершается перемещением NF-κB фактор транскрипции Смак, приводящий к продукции антимикробных пептидов и других эффекторов.[6] Насекомые, у которых отсутствует передача сигналов Imd естественным путем или путем генетических манипуляций, чрезвычайно восприимчивы к заражению широким спектром патогенов и особенно бактериями.

Сходство с сигнальными путями человека

Путь Imd имеет ряд сходств с путём млекопитающих. TNFR передачи сигналов, хотя многие из внутриклеточных регуляторных белков передачи сигналов Imd также имеют гомологию с различными сигнальными каскадами человека. Толл-подобные рецепторы.[6]

Сходство с передачей сигналов TNFR

Следующие гены аналогичны или гомологичны между Drosophila melanogaster (жирным шрифтом) и человеческий TNFR1 сигнализация:[7][8]

  • Imd: человеческий ортолог = RIP1
  • Tak1: человеческий ортолог = Tak1
  • TAB2: ортолог человека = TAB2
  • Дредд: ортолог человека = каспаза-8
  • FADD: человеческий ортолог = FADD
  • Ключ / Ikkγ: человеческий ортолог = НЕМО[8]
  • Ird5: человеческий ортолог = IKK2
  • Смаковать: ортологи человека = p65 / p50 и IκB
  • Iap2: ортолог человека = cIAP2
  • UEV1a: ортолог человека = UEV1a
  • сгибать: человеческий ортолог = UBC13

Imd сигнализация в Дрозофила

Хотя точный эпистаз компонентов передачи сигналов пути Imd постоянно исследуется, механистический порядок многих ключевых компонентов пути хорошо установлен. В следующих разделах обсуждается передача сигналов Imd в том виде, в котором она содержится в Drosophila melanogaster, где это исключительно хорошо охарактеризовано.[6] Передача сигналов Imd активируется серией шагов от распознавания бактериального вещества (например пептидогликан) к передаче этого сигнала, ведущей к активации NF-κB фактор транскрипции Смакуйте.[7] Активированный вкус, затем формы димеры которые перемещаются в ядро ​​и связываются с ДНК приводя к транскрипции антимикробные пептиды и другие эффекторы.

Белки распознавания пептидогликанов (PGRP)

Восприятие бактериальных сигналов осуществляется с помощью белка распознавания пептидогликана LC (PGRP-LC), трансмембранного белка с внутриклеточным доменом. Связывание бактериального пептидогликана приводит к димеризации PGRP-LC, которая создает конформацию, необходимую для связывания и активации белка Imd. Однако альтернативный изоформы PGRP-LC также может экспрессироваться с различными функциями: PGRP-LCx распознает полимерный пептидогликан, в то время как PGRP-LCa не связывает пептидогликан напрямую, а действует вместе с PGRP-LCx, связывая мономерные фрагменты пептидогликана (называемые цитотоксин трахеи или "TCT"). Другой PGRP (PGRP-LE) также действует внутриклеточно, связывая TCT, который пересек клеточную мембрану или возник в результате внутриклеточной инфекции. PGRP-LA способствует активации передачи сигналов Imd в эпителиальных клетках, но механизм до сих пор неизвестен.[6][7]

Другие PGRP могут ингибировать активацию передачи сигналов Imd путем связывания бактериальных сигналов или ингибирования белков передачи сигналов хозяина: PGRP-LF представляет собой трансмембранный PGRP, который не имеет внутриклеточного домена и не связывает пептидогликан. Вместо этого PGRP-LF образует димеры с PGRP-LC, предотвращая димеризацию PGRP-LC и, следовательно, активацию передачи сигналов Imd. Ряд секретируемых PGRP обладают амидазной активностью, которая подавляет путь Imd путем расщепления пептидогликана на короткие, неиммуногенные фрагменты. К ним относятся PGRP-LB, PGRP-SC1A, PGRP-SC1B и PGRP-SC2. Кроме того, PGRP-LB является основным регулятором в кишечнике.[9]

Компоненты внутриклеточной сигнализации

Плодовые мошки инфицированы бактериями, продуцирующими GFP. Красные глаза, у которых отсутствуют гены антимикробных пептидов, восприимчивы к инфекции, в то время как у белоглазых мух возникает иммунный ответ дикого типа.

Основным внутриклеточным сигнальным белком является Imd, белок, содержащий домен смерти, который связывается с FADD и Dredd с образованием комплекса. Дредд активируется после убиквитинирование за счет комплекса Iap2 (включающего Iap2, UEV1a, bend и eff), который позволяет Dredd расщеплять 30 остатков N-конца Imd, позволяя ему также убиквитинировать с помощью Iap2.[7] После этого комплекс Tak1 / TAB2 связывается с активированной формой Imd и впоследствии активирует комплекс IKKγ / Ird5 посредством фосфорилирования. Этот комплекс IKKγ активирует Relish путем фосфорилирования, что приводит к расщеплению Relish и тем самым продуцирует как N-концевые, так и C-концевые фрагменты Relish. N-концевые фрагменты Relish димеризуются, что приводит к их транслокации в ядро, где эти димеры связываются с сайтами связывания NF-κB семейства Relish. Binding of Relish способствует транскрипция эффекторов, таких как антимикробные пептиды.[6][7]

Хотя Relish является неотъемлемой частью транскрипции эффекторов пути Imd, существует дополнительное взаимодействие с другими путями, такими как Потери и JNK. Комплекс TAK1 / TAB2 является ключом к распространению внутриклеточной передачи сигналов не только пути Imd, но также пути JNK. В результате мутанты по передаче сигналов JNK имеют сильно сниженную экспрессию антимикробных пептидов пути Imd.[10]

Антимикробный ответ, опосредованный Imd

Передача сигналов Imd регулирует ряд эффекторных пептидов и белков, которые массово продуцируются после иммунного заражения.[11] Сюда входят многие из основных антимикробных пептидных генов дрозофилы, в частности: Диптерицин, Аттацин, Дрозоцин, Цекропин, и Дефенсин.[12] Антимикробный ответ после активации Imd в значительной степени зависит от продукции антимикробных пептидов, поскольку у мух, лишенных этих пептидов, наблюдается серьезный иммунодефицит.[13]

Сохранение пути IMD у насекомых

Гороховая тля потеряла сигнал Imd

Путь Imd, по-видимому, развился у последнего общего предка многоножек и насекомых.[1] Однако некоторые линии насекомых с тех пор утратили основные компоненты передачи сигналов Imd. Самый первый и самый известный пример - гороховая тля. Acyrthosiphon pisum. Считается, что тли, питающиеся растениями, потеряли передачу сигналов Imd, поскольку они несут ряд бактериальных эндосимбионты, включая как питательные симбионты, которые были бы нарушены аберрантной экспрессией антимикробных пептидов, так и защитные симбионты, которые покрывают часть иммунного дефицита, вызванного потерей передачи сигналов Imd.[14] Также было высказано предположение, что антимикробные пептиды, нижестоящие компоненты передачи сигналов Imd, могут быть вредными для приспособленности и потеряны насекомыми, питающимися исключительно растениями.[15]

Перекрестные помехи между сигнальными путями Imd и Toll

В то время как сигнальные пути Toll и Imd Дрозофила обычно изображаются как независимые для пояснительных целей, основная сложность передачи сигналов Imd включает ряд вероятных механизмов, в которых передача сигналов Imd взаимодействует с другими путями передачи сигналов, включая Потери и JNK.[6] В то время как парадигма Toll и Imd как в значительной степени независимая, обеспечивает полезный контекст для изучения иммунной передачи сигналов, универсальность этой парадигмы применительно к другим насекомым была поставлена ​​под сомнение. В Plautia stali вонючие жуки, подавление генов Toll или Imd одновременно приводит к снижению активности классических эффекторов Toll и Imd обоих путей.[16]

Насекомые и членистоногие, лишенные передачи сигналов Imd

Рекомендации

  1. ^ а б Палмер, Уильям Дж .; Джиггинс, Фрэнсис М. (август 2015 г.). «Сравнительная геномика раскрывает происхождение и разнообразие иммунных систем членистоногих». Молекулярная биология и эволюция. 32 (8): 2111–2129. Дои:10.1093 / molbev / msv093. ЧВК  4833078. PMID  25908671.
  2. ^ Hoffmann, J. A .; Reichhart, J.M .; Georgel, P .; Meister, M .; Nicolas, E .; Michaut, L .; Kromer-Metzger, E .; Леметр, Б. (1995-10-10). «Рецессивная мутация, иммунодефицит (imd), определяет два различных пути контроля в защите хозяина дрозофилы». Труды Национальной академии наук. 92 (21): 9465–9469. Bibcode:1995PNAS ... 92.9465L. Дои:10.1073 / пнас.92.21.9465. ЧВК  40822. PMID  7568155.
  3. ^ Lemaitre, B .; Nicolas, E .; Michaut, L .; Reichhart, J.M .; Хоффманн, Дж. А. (1996-09-20). «Кассета дорсовентральных регуляторных генов spätzle / Toll / cactus контролирует мощный противогрибковый ответ у взрослых особей дрозофилы» (PDF). Клетка. 86 (6): 973–983. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 80172-5. PMID  8808632. S2CID  10736743.
  4. ^ «Рецессивная мутация, иммунодефицит (imd), определяет два различных пути контроля в защите хозяина дрозофилы». Google ученый. Получено 2 сентября 2019.
  5. ^ «Кассета дорсовентральных регуляторных генов spätzle / Toll / cactus контролирует мощный противогрибковый ответ у взрослых особей дрозофилы». Google ученый. Получено 2 сентября 2019.
  6. ^ а б c d е ж Леметр, Бруно; Хоффманн, Жюль (2007). «Хозяин защиты Drosophila melanogaster». Ежегодный обзор иммунологии. 25: 697–743. Дои:10.1146 / annurev.immunol.25.022106.141615. PMID  17201680.
  7. ^ а б c d е Myllymäki, H .; Valanne, S .; Рямет, М. (2014). "Сигнальный путь Imd Drosophila". Журнал иммунологии. 192 (8): 3455–62. Дои:10.4049 / jimmunol.1303309. PMID  24706930.
  8. ^ а б "UniProtKB - Q9GYV5 (NEMO_DROME)". Uniprot.org. Семейство Interpro: IPR034735 NEMO_ZF
  9. ^ Зайдман-Реми, А .; Эрве, М .; Poidevin, M .; Pili-Floury, S .; Kim, M. S .; Blanot, D .; О, Б. Х .; Ueda, R .; Mengin-Lecreulx, D .; Леметр, Б. (2006). «Амидаза дрозофилы PGRP-LB модулирует иммунный ответ на бактериальную инфекцию» (PDF). Иммунитет. 24 (4): 463–73. Дои:10.1016 / j.immuni.2006.02.012. PMID  16618604.
  10. ^ Делани, Джозеф Р .; Стёвен, Свенья; Увелл, Ханна; Андерсон, Кэтрин В .; Энгстрём, Илва; Млодзик, Марек (2006). «Кооперативный контроль иммунных ответов дрозофилы с помощью сигнальных путей JNK и NF-κB». Журнал EMBO. 25 (13): 3068–3077. Дои:10.1038 / sj.emboj.7601182. ЧВК  1500970. PMID  16763552.
  11. ^ De Gregorio, E .; Spellman, P.T .; Tzou, P .; Рубин, Г. М .; Леметр, Б. (2002). «Пути Toll и Imd являются основными регуляторами иммунного ответа у дрозофилы». Журнал EMBO. 21 (11): 2568–79. Дои:10.1093 / emboj / 21.11.2568. ЧВК  126042. PMID  12032070.
  12. ^ Imler, JL; Булет, П (2005). «Антимикробные пептиды у дрозофилы: структуры, активность и регуляция генов». Химическая иммунная аллергия. Химическая иммунология и аллергия. 86: 1–21. Дои:10.1159/000086648. ISBN  3-8055-7862-8. PMID  15976485.
  13. ^ Hanson, MA; Досталова, А; Ceroni, C; Пойдевин, М; Кондо, S; Леметр, B (2019). «Синергия и замечательная специфичность антимикробных пептидов in vivo с использованием подхода систематического нокаута». eLife. 8: e44341. Дои:10.7554 / eLife.44341. ЧВК  6398976. PMID  30803481.
  14. ^ а б Херардо, Николь М .; Алтынчичек, Боран; Ансельм, Кэролайн; Атамян, Акоп; Barribeau, Seth M .; де Вос, Мартин; Дункан, Элизабет Дж .; Эванс, Джей Д .; Габальдон, Тони (2010). «Иммунитет и другие защитные механизмы гороховой тли, Acyrthosiphon pisum». Геномная биология. 11 (2): R21. Дои:10.1186 / gb-2010-11-2-r21. ЧВК  2872881. PMID  20178569.
  15. ^ Хэнсон, Марк Остин; Леметр, Бруно; Unckless, Роберт Л. (2019). «Динамическая эволюция антимикробных пептидов подчеркивает необходимость компромисса между иммунитетом и экологической пригодностью». Границы иммунологии. 10: 2620. Дои:10.3389 / fimmu.2019.02620. ISSN  1664-3224. ЧВК  6857651. PMID  31781114.
  16. ^ Nishide, Y .; Kageyama, D .; Yokoi, K .; Jouraku, A .; Tanaka, H .; Futahashi, R .; Фукацу, Т. (2019). «Функциональные перекрестные помехи между IMD и Toll: понимание эволюции неполных иммунных каскадов». Труды Королевского общества B: биологические науки. 286 (1897): 20182207. Дои:10.1098 / rspb.2018.2207. ЧВК  6408883. PMID  30963836.
  17. ^ Benoit, J. B .; Adelman, Z. N .; Reinhardt, K .; Долан, А .; Poelchau, M .; Jennings, E.C .; Szuter, E.M .; Hagan, R.W .; Gujar, H .; Shukla, J. N .; Zhu, F .; Mohan, M .; Nelson, D. R .; Rosendale, A.J .; Derst, C .; Резник, В .; Wernig, S .; Menegazzi, P .; Wegener, C .; Peschel, N .; Хендершот, Дж. М .; Blenau, W .; Predel, R .; Johnston, P.R .; Ioannidis, P .; Waterhouse, R.M .; Nauen, R .; Schorn, C .; Ott, M.C .; и другие. (2016). «Уникальные особенности глобального эктопаразита человека, выявленные путем секвенирования генома постельного клопа». Nature Communications. 7: 10165. Bibcode:2016НатКо ... 710165B. Дои:10.1038 / ncomms10165. ЧВК  4740739. PMID  26836814.
  18. ^ Сантос-Матуш, Гонсалу; Wybouw, Ники; Мартинс, Нельсон Э .; Зеле, Флора; Рига, Мария; Leitão, Alexandre B .; Вонтас, Джон; Грбич, Миодраг; Ван Леувен, Томас; Магальяйнш, Сара; Сусена, Элио (2017). «Клещи Tetranychus urticae не вызывают индуцированного иммунного ответа против бактерий». Труды Королевского общества B: биологические науки. 284 (1856): 20170401. Дои:10.1098 / rspb.2017.0401. ЧВК  5474072. PMID  28592670.