Матери против декапентаплегического гомолога 4 - Mothers against decapentaplegic homolog 4

SMAD4
Белок SMAD4 PDB 1dd1.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыSMAD4, DPC4, JIP, MADH4, MYHRS, член семейства SMAD 4
Внешние идентификаторыOMIM: 600993 MGI: 894293 ГомолоГен: 31310 Генные карты: SMAD4
Расположение гена (человек)
Хромосома 18 (человек)
Chr.Хромосома 18 (человек)[1]
Хромосома 18 (человек)
Геномное расположение SMAD4
Геномное расположение SMAD4
Группа18q21.2Начинать51,028,394 бп[1]
Конец51,085,045 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SMAD4 202527 s в формате fs.png

PBB GE SMAD4 202526 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_005359

NM_008540
NM_001364967
NM_001364968

RefSeq (белок)

NP_005350

NP_032566
NP_001351896
NP_001351897

Расположение (UCSC)Chr 18: 51.03 - 51.09 МбChr 18: 73,64 - 73,7 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

SMAD4, также называемый Член семьи SMAD 4, Матери против декапентаплегического гомолога 4, или же DPC4 (удален при раке поджелудочной железы-4) это высококонсервативный белок, присутствующий во всех многоклеточные животные. Он принадлежит к SMAD семья фактор транскрипции белки, которые действуют как медиаторы передачи сигнала TGF-β. В TGFβ Семейство цитокинов регулирует критические процессы в течение жизненного цикла многоклеточных животных, играя важную роль во время развития эмбриона, гомеостаза тканей, регенерации и иммунной регуляции.[5]

SMAD 4 принадлежит к co-SMAD группа (общий посредник SMAD), второй класс семейства SMAD. SMAD4 - единственный известный co-SMAD у большинства многоклеточных животных. Он также принадлежит к Семья Дарвина белков, которые модулируют члены TGFβ суперсемейство белков, семейство белков, которые все играют роль в регуляции клеточных ответов. SMAD4 млекопитающих - это гомолог из Дрозофила белок "Матери против декапентаплегии "по имени Медея.[6]

SMAD4 взаимодействует с R-Smads, например SMAD2, SMAD3, SMAD1, SMAD5 и SMAD8 (также называемый SMAD9) с образованием гетеротримерных комплексов. Оказавшись в ядре, комплекс SMAD4 и двух R-SMADS связывается с ДНК и регулирует экспрессию различных генов в зависимости от клеточного контекста.[6] Внутриклеточные реакции с участием SMAD4 запускаются связыванием на поверхности клеток факторов роста из TGFβ семья. Последовательность внутриклеточных реакций с участием SMADS называется путем SMAD или путем трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), поскольку последовательность начинается с распознавания TGF-β клетками.

Ген

У млекопитающих SMAD4 кодируется геном, расположенным на хромосома 18. У людей SMAD4 Ген содержит 54 829 пар оснований и расположен от пары № 51 030 212 до пары 51 085 041 в области 21.1 хромосомы 18.[7][8]

Структура хромосомы 18 в Homo sapiens. В SMAD 4 Ген расположен на длинном плече хромосомы, в локусе 21.1. Этот локус соответствует черной полосе между областями 12.3 и 21.2.

Протеин

SMAD4 - это 552 аминокислоты. полипептид с молекулярной массой 60,439 Да. SMAD4 имеет два функциональных домена, известных как MH1 и MH2.

SMAD 4 состоит из трех основных доменов, включая MH1 (вверху), MH2 (вниз) и связывающий домен (справа).

Комплекс двух SMAD3 (или двух SMAD2) и одного SMAD4 связывается непосредственно с ДНК через взаимодействия их доменов MH1. Эти комплексы рекрутируются в сайты по всему геному факторами транскрипции, определяющими клеточный клон (LDTF), которые определяют контекстно-зависимую природу действия TGF-β. Раннее понимание специфичности связывания ДНК белков Smad было получено в результате скрининга связывания олигонуклеотидов, который идентифицировал палиндромный дуплекс 5'-GTCTAGAC-3 'как высокоаффинную связывающую последовательность для SMAD3 и SMAD4 MH1 доменов.[9] Другие мотивы также были идентифицированы в промоторах и энхансерах. Эти дополнительные сайты содержат мотив CAGCC и консенсусные последовательности GGC (GC) | (CG), последние также известны как сайты 5GC.[10] 5GC-мотивы широко представлены в виде кластеров сайтов в SMAD-связанных областях по всему геному. Эти кластеры также могут содержать сайты CAG (AC) | (CC). Комплекс SMAD3 / SMAD4 также связывается с элементами промотора TPA-чувствительного гена, которые имеют мотив последовательности TGAGTCAG.[11]

Структуры

Комплексы домена MH1 с мотивами ДНК

Первой структурой SMAD4, связанной с ДНК, был комплекс с палиндромным мотивом GTCTAGAC.[12] Недавно также были определены структуры домена MH1 SMAD4, связанного с несколькими мотивами 5GC. Во всех комплексах взаимодействие с ДНК включает консервативную β-шпильку, присутствующую в домене MH1. Шпилька частично гибка в растворе, а ее высокая степень конформационной гибкости позволяет распознавать различные последовательности из 5 п.н. Эффективные взаимодействия с GC-сайтами происходят только в том случае, если нуклеотид G расположен глубоко в большой рощице и устанавливает водородные связи с гуанидиниевой группой Arg81. Это взаимодействие способствует дополнительному поверхностному контакту между шпилькой, связывающей ДНК Smad, и большой бороздкой ДНК. Другие прямые взаимодействия включают Lys88 и Gln83. Рентгеновская кристаллическая структура Trichoplax adhaerens Домены SMAD4 MH1, связанные с мотивом GGCGC, указывают на высокую сохранность этого взаимодействия у многоклеточных животных.[10]

Домен Smad4 MH1, связанный с мотивом ДНК GGCT, от PDB: 5МЕЗ
Увеличенное изображение домена Smad4 MH1, связанного с мотивом ДНК GGCGC, от PDB: 5MEY
Домен Smad4 MH1, связанный с мотивом ДНК GGCGC, от PDB: 5MEY

Доменные комплексы MH2

Область MH2, соответствующая C-конец, отвечает за распознавание рецептора и ассоциацию с другими SMAD. Он взаимодействует с доменом R-SMADS MH2 и образует гетеродимеры и гетеротримеры. Некоторые опухолевые мутации, обнаруженные в SMAD4, усиливают взаимодействия между доменами MH1 и MH2.[13]

Номенклатура и происхождение названия

SMAD хорошо сохраняются у разных видов, особенно у N терминал MH1 домен и Терминал C MH2 домен Белки SMAD являются гомологами обоих Дрозофила белок MAD и C. elegans белок SMA. Название представляет собой комбинацию двух. В течение Дрозофила исследований было установлено, что мутация в гене СУМАСШЕДШИЙ в матери подавлен ген декапентаплегический в эмбрионе. Была добавлена ​​фраза «Матери против», поскольку матери часто создают организации, выступающие против различных вопросов, например Матери против вождения в нетрезвом виде (MADD), что отражает "усиление материнского эффекта dpp ";[14] и основан на традиции необычного именования в исследовательском сообществе.[15] SMAD4 также известен как DPC4, JIP или MADH4.

Функция и механизм действия

SMAD4 - это белок, который определен как важный эффектор в пути SMAD. SMAD4 служит посредником между внеклеточными факторами роста из семейства TGFβ и генами внутри клетки. ядро. Аббревиатура co в co-SMAD означает общий посредник. SMAD4 также определяется как преобразователь сигналов.

В пути TGF-β димеры TGF-β распознаются трансмембранным рецептором, известным как рецептор типа II. Как только рецептор типа II активируется связыванием TGF-β, он фосфорилирует рецептор типа I. Рецептор I типа также является рецептор клеточной поверхности. Затем этот рецептор фосфорилирует регулируемый внутриклеточным рецептором SMADS (R-SMADS), такой как SMAD2 или SMAD3. Затем фосфорилированный R-SMADS связывается с SMAD4. Ассоциация R-SMADs-SMAD4 - это гетеромерный сложный. Этот комплекс переместится из цитоплазмы в ядро: это транслокация. SMAD4 может образовывать гетеротримерные, гетерогексамерные или гетеродимерные комплексы с R-SMADS.

SMAD4 - это основа Эрк /MAPK киназа[16] и GSK3.[17] FGF (Фактор роста фибробластов ) стимуляция пути приводит к Smad4 фосфорилирование к Эрк канонического MAPK сайт, расположенный на Threonine 277. Это событие фосфорилирования оказывает двойное влияние на активность Smad4. Во-первых, он позволяет Smad4 достичь пика транскрипционной активности за счет активации фактор роста -регулируемый домен активации транскрипции, расположенный в линкерной области Smad4, SAD (Smad-Activation Domain).[18] Второй, MAPK простые числа Smad4 для GSK3 -опосредованное фосфорилирование, которое вызывает ингибирование транскрипции, а также генерирует фосфодегрон, используемый убиквитином в качестве стыковочного сайта E3 лигаза Бета-трансдуцин Повторы, содержащие (бета-TrCP ), который полиубиквитинирует Smad4 и направляет его на деградацию в протеасома.[19] Smad4 GSK3 фосфорилирование было предложено для регулирования стабильности белка во время поджелудочной железы и рак толстой кишки прогрессия.[20]

В ядре гетеромерный комплекс связывает промоторы и взаимодействует с активаторами транскрипции. SMAD3 Комплексы / SMAD4 могут напрямую связывать SBE. Эти ассоциации слабые и требуют дополнительных факторы транскрипции такие как члены АП-1 семья, TFE3 и FoxG1 регулировать экспрессия гена.[21]

Многие лиганды TGFβ используют этот путь и впоследствии SMAD4 участвует во многих клеточных функциях, таких как дифференциация, апоптоз, гаструляция, эмбриональное развитие и клеточный цикл.

Клиническое значение

Генетические эксперименты, такие как нокаут гена (KO), которые заключаются в модификации или инактивации гена, могут быть выполнены для того, чтобы увидеть влияние дисфункционального SMAD 4 на исследуемый организм. Часто эксперименты проводят на домашней мышке (Mus musculus ).

Было показано, что у мыши KO of SMAD4, то клетки гранулезы, которые выделяют гормоны и факторы роста во время ооцит развитие, преждевременная лютеинизация и снижение уровня рецепторы фолликулостимулирующего гормона (FSHR) и более высокие уровни рецепторы лютеинизирующего гормона (LHR). Частично это может быть связано с обесценением костный морфогенетический белок-7 эффекты, поскольку BMP-7 использует сигнальный путь SMAD4.[22][23]

Делеции в генах, кодирующих SMAD1 и SMAD5 также были связаны с метастазическими опухолями гранулезных клеток у мышей.[24]

SMAD4 часто мутирует при многих раковых заболеваниях. Мутация может быть унаследована или приобретена в течение жизни человека. При унаследовании мутация затрагивает оба соматический клетки и клетки репродуктивных органов. Если SMAD 4 мутация приобретена, она будет существовать только в определенных соматических клетках. Действительно, не все клетки синтезируют SMAD 4. Белок присутствует в клетках кожи, поджелудочной железы, толстой кишки, матки и эпителия. Он также производится фибробласты. Функциональный SMAD 4 участвует в регуляции пути передачи сигнала TGF-β, который негативно регулирует рост эпителиальных клеток и внеклеточный матрикс (ECM). Когда структура SMAD 4 изменяется, экспрессия генов, участвующих в росте клеток, больше не регулируется, и пролиферация клеток может продолжаться без какого-либо подавления. Большое количество клеточных делений приводит к образованию опухолей, а затем к мультиплоидности. колоректальный рак и карцинома поджелудочной железы. Он инактивирован как минимум в 50% случаев рака поджелудочной железы.[25]

Было показано, что соматические мутации, обнаруженные при раке человека в домене MH1 SMAD 4, ингибируют ДНК-связывающую функцию этого домена.

SMAD 4 также мутировал в аутосомно-доминантный болезнь синдром ювенильного полипоза (JPS). JPS характеризуется наличием гамартоматозных полипов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Эти полипы обычно доброкачественные, однако они подвержены большему риску развития. рак желудочно-кишечного тракта, особенно рак толстой кишки Выявлено около 60 мутаций, вызывающих JPS. Они были связаны с производством SMAD 4 меньшего размера с отсутствующими доменами, которые препятствуют связыванию белка с R-SMADS и формированию гетеромерный комплексы.[8]

Мутации в SMAD4 (в основном замены) могут вызвать Синдром Myhre, редкое наследственное заболевание, характеризующееся умственной отсталостью, низким ростом, необычными чертами лица и различными костными аномалиями.[26][27]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000141646 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024515 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Массаге, Жанна (2012). «Передача сигналов TGFβ в контексте». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 13 (10): 616–630. Дои:10.1038 / nrm3434. ISSN  1471-0080. ЧВК  4027049. PMID  22992590.
  6. ^ а б Массаге, Дж. (1998). «ПЕРЕДАЧА СИГНАЛА TGF-β». Ежегодный обзор биохимии. 67 (1): 753–791. Дои:10.1146 / annurev.biochem.67.1.753. ISSN  0066-4154. PMID  9759503.
  7. ^ "SMAD4 член семьи SMAD 4". Entrez Gene.
  8. ^ а б «СМАД 4». Сайт-справочник по генетике.
  9. ^ Завел Л., Дай Дж. Л., Бакхаултс П., Чжоу С., Кинзлер К. В., Фогельштейн Б., Керн С.Е. (март 1998 г.). «Человеческие Smad3 и Smad4 являются активаторами транскрипции, специфичными для последовательности». Молекулярная клетка. 1 (4): 611–617. Дои:10.1016 / с1097-2765 (00) 80061-1. PMID  9660945.
  10. ^ а б Мартин-Мальпартида, По; Батет, Марта; Качмарска, Зузанна; Фрейер, Регина; Гомеш, Тьяго; Арагон, Эрик; Цзоу, Илун; Ван, Цюн; Си Цяорань (12 декабря 2017 г.). «Структурная основа для широкого распознавания геномных мотивов GC из 5 п.н. факторами транскрипции SMAD». Nature Communications. 8 (1): 2070. Bibcode:2017НатКо ... 8.2070M. Дои:10.1038 / s41467-017-02054-6. ISSN  2041-1723. ЧВК  5727232. PMID  29234012.
  11. ^ Чжан, Инь; Фэн, Синь-Хуа; Деринк, Рик (1998). «Smad3 и Smad4 взаимодействуют с c-Jun / c-Fos, чтобы опосредовать TGF-β-индуцированную транскрипцию». Природа. 394 (6696): 909–913. Bibcode:1998Натура.394..909Z. Дои:10.1038/29814. ISSN  0028-0836. PMID  9732876. S2CID  4393852.
  12. ^ Бабураджендран, Нитья; Эмили, Ральф; Тан, Клара Юэ Чжэнь; Нарасимхан, Камеш; Колаткар, Прасанна Р. (2011). «Структурная основа кооперативного распознавания ДНК димерами Smad4 MH1». Исследования нуклеиновых кислот. 39 (18): 8213–8222. Дои:10.1093 / nar / gkr500. ISSN  1362-4962. ЧВК  3185416. PMID  21724602.
  13. ^ Хата, Акико; Lo, Roger S .; Уоттон, Дэвид; Лагна, Джорджио; Массагуэ, Жанна (1997). «Мутации, увеличивающие аутоингибирование, инактивируют опухолевые супрессоры Smad2 и Smad4». Природа. 388 (6637): 82–87. Bibcode:1997Натура.388R..82H. Дои:10.1038/40424. ISSN  0028-0836. PMID  9214507. S2CID  4407819.
  14. ^ Секельски Дж. Дж., Ньюфельд С. Дж., Рафтери Л. А., Чартофф Е. Х., Гелбарт В. М. (март 1995 г.). «Генетическая характеристика и клонирование матерей против dpp, гена, необходимого для декапентаплегической функции у Drosophila melanogaster». Генетика. 139 (3): 1347–58. ЧВК  1206461. PMID  7768443.
  15. ^ White M (26 сентября 2014 г.). «Sonic Hedgehog, DICER и проблема с именованием генов». Тихоокеанский стандарт.
  16. ^ Ролен Б.А., Коэн О.С., Райчоудхури М.К., Чейди Д.Н., Чжан Й., Кириакис Д.М., Алессандрини А.А., Лин Х.Й. (октябрь 2003 г.). «Фосфорилирование треонина 276 в Smad4 участвует в трансформации накопления ядер, индуцированного бета-фактором роста». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология. 285 (4): C823–30. Дои:10.1152 / ajpcell.00053.2003. PMID  12801888.
  17. ^ Деманьи Х., Араки Т., Де Робертис Э.М. (октябрь 2014 г.). «Супрессор опухолей Smad4 / DPC4 регулируется фосфорилированием, которое интегрирует передачу сигналов FGF, Wnt и TGF-β». Отчеты по ячейкам. 9 (2): 688–700. Дои:10.1016 / j.celrep.2014.09.020. PMID  25373906.
  18. ^ де Кестекер, Марк П. (2000). «Домен активации Smad4 (SAD) представляет собой богатый пролином р300-зависимый домен активации транскрипции». Журнал биологической химии. 275 (3): 2115–2122. Дои:10.1074 / jbc.275.3.2115. PMID  10636916.
  19. ^ Деманьи Х, Де Робертис Э.М. (2015). «Smad4 / DPC4: барьер против развития опухоли, управляемый передачей сигналов RTK / Ras / Erk и Wnt / GSK3». Молекулярная и клеточная онкология. 3 (2): e989133. Дои:10.4161/23723556.2014.989133. ЧВК  4905428. PMID  27308623.
  20. ^ Деманьи Х, Де Робертис Э.М. (2015). «Точечные мутации в супрессоре опухолей Smad4 / DPC4 усиливают его фосфорилирование с помощью GSK3 и обратимо инактивируют передачу сигналов TGF-β». Молекулярная и клеточная онкология. 3 (1): e1025181. Дои:10.1080/23723556.2015.1025181. ЧВК  4845174. PMID  27308538.
  21. ^ Инман Дж. Дж. (Февраль 2005 г.). «Связывание Smads и активация транскрипции». Биохимический журнал. 386 (Pt 1): e1 – e3. Дои:10.1042 / bj20042133. ЧВК  1134782. PMID  15702493.
  22. ^ Ши Дж., Йошино О, Осуга Й, Нишии О, Яно Т., Такетани Й. (март 2010 г.). «Костный морфогенетический белок 7 (BMP-7) увеличивает экспрессию рецептора фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в клетках гранулезы человека». Фертильность и бесплодие. 93 (4): 1273–9. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2008.11.014. PMID  19108831.
  23. ^ Пангас С.А., Ли Х, Робертсон Э.Дж., Мацук М.М. (июнь 2006 г.). «Преждевременная лютеинизация и дефекты кумулюсных клеток у мышей с нокаутом Smad4, специфичных для яичников». Молекулярная эндокринология. 20 (6): 1406–22. Дои:10.1210 / me.2005-0462. PMID  16513794.
  24. ^ Миддлбрук Б.С., Элдин К., Ли Х, Шивасанкаран С., Пангас С.А. (2009). «У мышей с условным нокаутом яичников Smad1-Smad5 развивается профиль заболевания, подобный ювенильной форме опухолей гранулезных клеток человека». Эндокринология. 150 (12): 5208–17. Дои:10.1210 / en.2009-0644. ЧВК  2819741. PMID  19819941.
  25. ^ Котран Р.С., Кумар В., Фаусто Н., Роббинс С.Л., Аббас А.К. (2005). Патологические основы болезни Роббинса и Котрана (7-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Elsevier Saunders. ISBN  0-7216-0187-1.
  26. ^ "Синдром умственной отсталости Myhre". Национальная организация редких заболеваний.
  27. ^ Капуто V, Bocchinfuso G, Castori M, Traversa A, Pizzuti A, Stella L, Grammatico P, Tartaglia M (июль 2014 г.). «Новая мутация SMAD4, вызывающая синдром Myhre». Американский журнал медицинской генетики, часть A. 164A (7): 1835–40. Дои:10.1002 / ajmg.a.36544. PMID  24715504. S2CID  5294309.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка