RAR-родственный орфанный рецептор - RAR-related orphan receptor

RAR-связанный орфанный рецептор A (альфа)
Идентификаторы
СимволRORA
Альт. символыRZRA, ROR1, ROR2, ROR3, NR1F1
Ген NCBI6095
HGNC10258
OMIM600825
PDB1N83
RefSeqNM_002943
UniProtP35398
Прочие данные
LocusChr. 15 q21-q22
RAR-родственный орфанный рецептор B (бета)
Идентификаторы
СимволRORB
Альт. символыРЗРБ, НР1Ф2, РОР-БЕТА
Ген NCBI6096
HGNC10259
OMIM601972
PDB1NQ7
RefSeqNM_006914
UniProtQ92753
Прочие данные
LocusChr. 9 q22
RAR-зависимый орфанный рецептор C (гамма)
Идентификаторы
СимволRORC
Альт. символыРЗРГ, РОРГ, НР1Ф3, ТОР
Ген NCBI6097
HGNC10260
OMIM602943
RefSeqNM_005060
UniProtP51449
Прочие данные
LocusChr. 1 q21

В RAR-связанные орфанные рецепторы (ROR) являются членами ядерный рецептор семья внутриклеточный факторы транскрипции.[1][2] Есть три формы ROR: ROR-α, , и и каждый кодируется отдельным геном RORA, RORB и RORC соответственно. ROR несколько необычны тем, что они, по-видимому, связываются как мономеры с элементы гормонального ответа в отличие от большинства других ядерных рецепторов, которые связываются как димеры.[3] Они связываются с элементами ДНК, называемыми Элементы ответа ROR (RORE).[4]

Лиганды

В то время как идентификация природных лигандов для сферических зеркал остается спорной, похожа на Х-рецепторы печени (LXR), похоже, что ROR активируются оксистерины.[5][6] Более того, ROR, по-видимому, являются конститутивно активными (отсутствие лиганда), и эта активность может быть обусловлена ​​непрерывно связанными природными лигандами.[5] Окисленные стерины с боковой цепью (например, 20α-гидроксихолестерин, 22R-гидроксихолестерин, и 25-гидроксихолестерин ) являются высокоаффинными агонистами RORγ[7] в то время как стерины, насыщенные кислородом в положении 7, (например, (7-гидроксихолестерин и 7-кетохолестерин ) функционируют как обратные агонисты как для RORa, так и для RORγ.[5] Сообщается также, что ряд других природных веществ связываются с ROR. К ним относятся полностью транс-ретиноевая кислота связывается с высоким сродством с ROR-β и -γ, но не с ROR-α.[8] Наконец, ROR могут функционировать как липидные сенсоры и, следовательно, могут играть роль в регуляции липидного метаболизма.[5]

Мелатонин утверждалось, что это эндогенный лиганд для ROR-α, а CGP 52608 был идентифицирован как селективный синтетический лиганд ROR-α.[9]

Распределение тканей

RORα, RORβ и RORγ в первую очередь экспрессируются в следующих тканях:[7]

  • ROR-α - широко экспрессируется в печени, скелетных мышцах, коже, легких, жировой ткани, почках, тимусе и головном мозге.
  • ROR-β - экспрессия ограничена мозгом и сетчаткой.
  • ROR-γ - высоко экспрессируется в тимусе (изоформа, специфичная для тимуса, обозначается как RORγt), мышцах, семенниках, поджелудочной железе, простате, сердце и печени.

Функция

Три формы ROR выполняют ряд важнейших ролей.[10] включая:

Как мишени для наркотиков

Ряд синтетических обратных агонистов RORγt находится на различных стадиях разработки лекарств для лечения воспалительные заболевания. Агонисты RORγt также были предложены для использования в качестве иммуноонкология агенты для активации иммунной системы для лечения рака.[13][14]

Рекомендации

  1. ^ Giguère V, Tini M, Flock G, Ong E, Evans RM, Otulakowski G (март 1994). «Специфичные для изоформ амино-концевые домены определяют ДНК-связывающие свойства ROR альфа, нового семейства ядерных рецепторов орфанных гормонов». Гены и развитие. 8 (5): 538–53. Дои:10.1101 / gad.8.5.538. PMID  7926749.
  2. ^ Хиросе Т., Смит Р.Дж., Джеттен А.М. (декабрь 1994 г.). «ROR гамма: третий член подсемейства ROR / RZR сиротских рецепторов, который высоко экспрессируется в скелетных мышцах». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 205 (3): 1976–83. Дои:10.1006 / bbrc.1994.2902. PMID  7811290.
  3. ^ Джеттен А.М., Куребаяши С., Уэда Э. (2001). Подсемейство ядерных орфанных рецепторов ROR: критические регуляторы множества биологических процессов. Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии. 69. стр.205–47. Дои:10.1016 / S0079-6603 (01) 69048-2. ISBN  978-0-12-540069-5. PMID  11550795.
  4. ^ Jetten, A.M .; Куребаяши, С .; Уэда, Э. (2001). «Подсемейство ядерных орфанных рецепторов ROR: критические регуляторы множества биологических процессов». Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии. 69: 205–247. Дои:10.1016 / с0079-6603 (01) 69048-2. ISBN  9780125400695. ISSN  0079-6603. PMID  11550795.
  5. ^ а б c d е Солт Л.А., Беррис Т.П. (декабрь 2012 г.). «Действие ROR и их лигандов в (пато) физиологии». Тенденции в эндокринологии и метаболизме. 23 (12): 619–27. Дои:10.1016 / j.tem.2012.05.012. ЧВК  3500583. PMID  22789990.
  6. ^ Сантори FR (2015). «Рецепторы ядерных гормонов накладывают иммунитет на стерины». Европейский журнал иммунологии. 45 (10): 2730–41. Дои:10.1002 / eji.201545712. ЧВК  4651655. PMID  26222181.
  7. ^ а б Чжан И, Ло XY, Ву DH, Сюй Y (январь 2015 г.). «Ядерные рецепторы ROR: структуры, родственные заболевания и открытие лекарств». Acta Pharmacologica Sinica. 36 (1): 71–87. Дои:10.1038 / aps.2014.120. ЧВК  4571318. PMID  25500868.
  8. ^ Stehlin-Gaon C, Willmann D, Zeyer D, Sanglier S, Van Dorsselaer A, Renaud JP, Moras D, Schüle R (октябрь 2003 г.). «Полностью транс-ретиноевая кислота является лигандом для орфанного ядерного рецептора ROR бета». Структурная биология природы. 10 (10): 820–5. Дои:10.1038 / nsb979. PMID  12958591. S2CID  10108247.
  9. ^ Визенберг I, Миссбах М., Кален Дж. П., Шредер М., Карлберг С. (февраль 1995 г.). «Активация транскрипции ядерного рецептора RZR альфа гормоном шишковидной железы мелатонином и идентификация CGP 52608 как синтетического лиганда». Исследования нуклеиновых кислот. 23 (3): 327–33. Дои:10.1093 / nar / 23.3.327. ЧВК  306679. PMID  7885826.
  10. ^ Джеттен AM (декабрь 2004 г.). «Последние достижения в механизмах действия и физиологических функциях ретиноид-связанных орфанных рецепторов (ROR)». Текущие цели в отношении лекарств. Воспаление и аллергия. 3 (4): 395–412. Дои:10.2174/1568010042634497. PMID  15584888.
  11. ^ Джеттен А.М., Джу Дж.Х. (2006). «Орфанные рецепторы, связанные с ретиноидами (ROR): роль в дифференцировке и развитии клеток». Достижения в биологии развития (Амстердам, Нидерланды). Достижения в биологии развития. 16: 313–355. Дои:10.1016 / S1574-3349 (06) 16010-X. ISBN  9780444528735. ЧВК  2312092. PMID  18418469.
  12. ^ Фэн С, Сюй С, Вэнь З, Чжу И (2015). «Орфанный рецептор RORβ, связанный с ретиноевой кислотой, аномалии циркадного ритма и туморогенез (обзор)». Международный журнал молекулярной медицины. 35 (6): 1493–500. Дои:10.3892 / ijmm.2015.2155. PMID  25816151.
  13. ^ Сир П., Броннер С.М., Кроуфорд Дж. Дж. (2016). «Последние достижения в области модуляторов ядерных рецепторов RORγ». Письма по биоорганической и медицинской химии. 26 (18): 4387–93. Дои:10.1016 / j.bmcl.2016.08.012. PMID  27542308.
  14. ^ Броннер С.М., Збиг Дж. Р., Кроуфорд Дж. Дж. (2017). «Антагонисты RORγ и обратные агонисты: обзор патента». Экспертное заключение о терапевтических патентах. 27 (1): 101–112. Дои:10.1080/13543776.2017.1236918. PMID  27629281. S2CID  27177212.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка