Экулизумаб - Википедия - Eculizumab

Не путать с окрелизумаб.

Экулизумаб
Экулизумаб (Солирис) .jpg
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникГуманизированный (из мышь )
ЦельДополнение белок C5
Клинические данные
Торговые наименованияСолирис, Элизария, другие
AHFS /Drugs.comМонография
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: Би 2
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Внутривенное вливание
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспадаОт 8 до 15 дней (в среднем 11 дней)
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
Молярная масса148 кг / моль
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Экулизумаб, продается под торговой маркой Солирис среди прочего, это лекарство, используемое для лечения пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH), атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS) и оптический нейромиелит. У людей с ПНГ он снижает как разрушение красных кровяных телец и необходимость переливания крови, но не влияет на риск смерти.[1] Экулизумаб был первым лекарством, одобренным для каждого из его применений, и его одобрение было предоставлено на основе небольших испытаний.[2][3][4][5] Его вводят в клинике путем внутривенной (IV) инфузии.

Побочные эффекты включают риск менингококковые инфекции и это предписано только тем, кто зарегистрировался и следит за стратегия оценки и снижения рисков, который включает консультирование людей и обеспечение их вакцинации.[6][7] Это очеловеченный моноклональное антитело функционирует как терминал дополнять ингибитор.[3]

Это было развитый, произведены и проданы Alexion Pharmaceuticals, который имел исключительный патент до 2017 года.[8]:6

Медицинское использование

Экулизумаб используется для лечения атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS) и пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ).[6][7][5] Для людей с ПНГ он улучшает качество жизни и снижает потребность в переливании крови, но не влияет на риск смерти.[1] Похоже, что это не влияет на риск образования тромбов, миелодиспластический синдром, острый миелолейкоз, или же апластическая анемия.[1] Экулизумаб также используется для лечения расстройства оптического спектра нейромиелита у взрослых с положительными антителами к аквапорину-4 (AQP4).[2]

Экулизумаб также изучался как средство лечения Дефицит CD55, также известный как Синдром Чапля, редкое генетическое заболевание иммунной системы. Получив разрешение на использование не по назначению, Куролап и его коллеги лечили пациентов этим препаратом и обнаружили положительные клинические и лабораторные результаты в течение 18-месячного периода.[9]

Экулизумаб вводится в кабинете врача или клинике внутривенная инфузия.[7]

Женщинам не следует беременеть во время приема экулизумаба, а беременным женщинам следует принимать его только в том случае, если это явно необходимо.[7]

Побочные эффекты

Экулизумаб имеет предупреждение о черном ящике за риск менингококковые инфекции и может быть назначен только врачами, которые зарегистрировались и проходят стратегия оценки и снижения рисков требуется FDA, что включает в себя консультирование врачей людей, которым они прописывают препарат, предоставление им учебных материалов и обеспечение их вакцинации, все из которых должно быть задокументировано.[6][7]

Экулизумаб подавляет активацию терминального комплемента и, следовательно, делает людей уязвимыми для заражения инкапсулированными организмами. У людей, получавших экулизумаб, наблюдались опасные для жизни и смертельные менингококковые инфекции.[6] У людей, получающих экулизумаб, риск развития инвазивной инфекции в 2000 раз выше. менингококковая инфекция.[10] Из-за повышенного риска менингококковый При инфекциях менингококковая вакцинация рекомендуется по крайней мере за 2 недели до приема экулизумаба, если только риски отсрочки лечения экулизумабом не перевешивают риск развития менингококковой инфекции, и в этом случае менингококковая вакцина должна быть введена как можно скорее.[6] Людям, получающим экулизумаб, рекомендуются конъюгированная менингококковая вакцина серогрупп A, C, W, Y и менингококковая вакцина серогруппы B.[11] Получение рекомендованных прививок может не предотвратить все менингококковые инфекции, особенно от негруппируемого N. менингидита.[12] В 2017 году стало ясно, что экулизумаб вызвал инвазивное менингококковое заболевание, несмотря на вакцинацию, поскольку он препятствует способности антименингококковых антител защищать от инвазивного заболевания.[13]

На этикетках препарата также есть предупреждения о серьезных анемия возникшие в результате разрушения красные кровяные тельца а также тяжелые случаи образование тромбов в мелких кровеносных сосудах.[6][7]

Головные боли - очень частые побочные эффекты, возникающие у более чем 10% людей, принимающих препарат.[7]

Общие побочные эффекты (встречающиеся у 1–10% людей, принимающих препарат) включают инфекции (пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, простуды и инфекции мочевыводящих путей), потеря лейкоцитов, потеря красных кровяных телец, анафилактическая реакция, реакция гиперчувствительности, потеря аппетита, изменения настроения, такие как депрессия и беспокойство, чувство покалывания или онемения, помутнение зрения, головокружение, звон в ушах, учащенное сердцебиение, высокое кровяное давление, низкое кровяное давление, повреждение сосудов, перитонит, запор, расстройство желудка, вздутие живота, кожный зуд, повышенное потоотделение, пятна от небольших кровотечений под кожей и покраснение кожи, крапивница, мышечные спазмы, боль в костях, боль в спине, боль в шее, опухшие суставы, повреждение почек, болезненное мочеиспускание, спонтанная эрекция, общие отек, боль в груди, слабость, боль в месте инфузии и повышенные трансаминазы.[7]

Фармакология

Экулизумаб специфически связывается с терминалом дополнительный компонент 5, или C5, который действует на поздней стадии каскада комплемента.[7] При активации C5 участвует в активации клеток-хозяев, тем самым привлекая провоспалительные иммунные клетки, а также разрушает клетки, вызывая порообразование. За счет подавления каскада комплемента в этот момент нормальные функции профилактики заболеваний проксимальной системы комплемента в значительной степени сохраняются, в то время как свойства C5, которые способствуют воспалению и разрушению клеток, затрудняются.[14]

Экулизумаб ингибирует расщепление C5 C5 convertase в C5a мощный анафилатоксин с протромботическими и провоспалительными свойствами и C5b, который затем образует терминальный комплекс комплемента C5b-9, который также обладает протромботическим и провоспалительным действием. И C5a, и C5b-9 вызывают опосредованные комплементом события, которые характерны для PNH и aHUS.[14]

Считается, что метаболизм экулизумаба происходит через лизосомный ферменты которые раскалывают антитело для создания небольших пептидов и аминокислот. В объем распространения экулизумаба у людей приближается к плазма.[4]

Химия

Экулизумаб - рекомбинантный гуманизированное моноклональное антитело против белка комплемента C5.[3] Это иммуноглобулин G-каппа (IgGκ), состоящая из константных областей человека и определяющих комплементарность областей мыши, привитых к вариабельным областям легкой и тяжелой цепей человека. Соединение содержит две тяжелые цепи из 448 аминокислот и две легкие цепи из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес примерно 148 килодальтон (кДа).[4]

Общество и культура

Нормативное одобрение

Экулизумаб был одобрен США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в марте 2007 г. для лечения ПНГ,[4] Экулизумаб имеет эксклюзивные права до 2017 года, что защищает его от конкуренции до 2017 года.[8]:6 Когда FDA одобрило его в сентябре 2011 года для лечения аГУС, оно обозначило его как орфанный препарат.[15]

Одобрение FDA в 2011 году было основано на двух небольших проспективных исследованиях с участием 17 человек и 20 человек.[5][6][16]

В Европейское агентство по лекарствам одобрил его для лечения ПНГ в июне 2007 г.,[7] и в ноябре 2011 года для лечения аГУС.[17]Министерство здравоохранения Канады одобрило его в 2009 году для лечения ПНГ, а в 2013 году в качестве единственного препарата для лечения аГУС.[18]

Экулизумаб был одобрен FDA для AQP4 + NMO в 2019 году по результатам исследования PREVENT.[2]

Экономика

По состоянию на 2014 г. не было достаточных доказательств того, что терапия экулизумабом улучшает продолжительность жизни для людей с пароксизмальная ночная гемоглобинурия, а рентабельность была низкой.[19]

В 2010 году Alexion оценил Soliris как самый дорогой препарат в мире.[20] примерно 409 500 долларов США в год в США (2010 г.),[20] 430 000 евро в год на продолжающееся лечение в Великобритании,[21][22] и 500 000 долларов в год в Канаде (2014).[23]Alexion начал продавать Soliris в 2008 году, заработав 295 миллионов долларов в 2007 году, а в 2010 году цена его акций выросла до 130%.[23]

В декабре 2013 г. государственный закупщик фармацевтической продукции Новой Зеландии Pharmac отклонил предложение о субсидировании препарата после того, как Alexion отказался сдвинуться с места на цене в 670 000 новозеландских долларов (590 000 долларов США) на человека в год, а экономический анализ Pharmac показал, что цена должна быть снижена вдвое, прежде чем лекарство станет достаточно рентабельным для субсидирования.[24] Решение Pharmac расстроило многих людей с ПНГ в Новой Зеландии.[25] хотя Pharmac не исключил, что решение будет пересмотрено позднее, если препарат будет доступен по более низкой цене.[24]

Согласно отчету 2014 г., орфанный препарат рынок становится все более прибыльным по ряду причин. Стоимость клинических испытаний орфанных лекарств существенно ниже, чем для других болезней - размеры испытаний, естественно, намного меньше, чем для более распространенных болезней, от которых страдает большее количество людей. Небольшие клинические испытания и небольшая конкуренция дают этим бесхозным агентам преимущество, когда они попадают на рассмотрение регулирующих органов.[26]Дальнейшее снижение стоимости разработки связано с налоговыми льготами в Закон о лекарственных препаратах от 1983 года. В среднем стоимость орфанных препаратов на одного человека «в шесть раз выше, чем стоимость орфанных лекарств, что является четким показателем их ценовой способности».[26] Несмотря на то, что количество больных сиротами намного меньше, затраты на одного человека являются самыми большими и, как ожидается, увеличатся при более широком использовании государственных субсидий.[26]

В декабре 2014 года правительство провинции Онтарио, Канада договорились о цене с производителем, это единственный препарат, одобренный Министерством здравоохранения Канады для лечения аГУС. Люди могут подать заявку на получение этого пособия «из соображений сострадания» «в индивидуальном порядке, например, люди, которые были экстренно госпитализированы из-за немедленного осложнения, угрожающего жизни, конечностям или органам». Тогда он уже был «профинансирован правительством Онтарио для лечения другого редкого заболевания, пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), посредством оптовой сделки, заключенной премьер-министрами провинций в 2011 году».[23]

В феврале 2015 года регулятор цен на лекарства Канады предпринял редкий шаг, назначив слушание по делу Soliris, обвинив Alexion в превышении допустимого ценового предела согласно «Самому высокому международному сравнению цен» (HIPC).[27] В июне 2015 г. Комиссия по обзору цен на запатентованные лекарства (ПМПРБ) под Канадский закон о патентах, провела предварительное слушание в Оттаве, Онтарио, чтобы изучить обвинения. Джон Хаслам, президент и генеральный менеджер компании Alexion Canada, расположенной в Онтарио, был назван одним из респондентов.[28] Alexion взимает с Канады 700 000 долларов с человека в год, больше, чем где-либо еще в мире.[29] Алексион отрицает претензии. В Канаде «провинциальные лекарственные организации уже договорились о секретных скидках на Солирис для многих пациентов, которых они обслуживают».[27]

По состоянию на 2015 год, хотя применение экулизумаба в НПГ было связано с 1,13 дополнительных лет жизни и 2,45 года качества жизни QALY, наблюдались высокие дополнительные затраты (5,24 млн канадских долларов) и значительные альтернативные издержки. В канадском исследовании 2014 года было подсчитано, что стоимость лечения на год жизни, полученная после лечения, составила 4,62 миллиона канадских долларов (4 571 564 доллара США), а стоимость одного года жизни с поправкой на качество - 2,13 миллиона канадских долларов (2112 398 долларов США) ". Дополнительные затраты на год жизни и на полученный QALY составляет 4,62 млн. канадских долларов и 2,13 млн. канадских долларов, соответственно. Исходя из установленных пороговых значений, альтернативная стоимость финансирования экулизумаба составляет 102,3 дисконтированных QALY на одного финансируемого пациента ».[30]

К 2015 году отраслевые аналитики и академические исследователи сошлись во мнении, что высокая цена орфанных препаратов, таких как экулизумаб, не связана с затратами на исследования, разработки и производство: их цена произвольна, и они стали более прибыльными, чем традиционные лекарства.[29] Сачдев Сидху, а Университет Торонто ученый, проработавший десять лет в Genentech до академических кругов, по оценкам, общественная наука выполняла более 80% работы. «Общественные ресурсы пошли на понимание молекулярной основы болезни, общественные ресурсы пошли на технологию для производства антител и, наконец, Алексион, к их чести, вроде как собрал части». Стоимость производства моноклональных антител Soliris составляет менее «1 процента от стоимости препарата», - сказал он.[29]

В апреле 2018 года Верховный суд Бразилии принял решение о нарушении патента Soliris в Бразилии в соответствии с местным законодательством. Это лекарство предоставлялось только государственной системой здравоохранения (SUS ), и теперь его могут производить другие компании в этой стране.[31]

Конкурс биосимиляров

Основная статья: Биоподобный

Хотя FDA не будет одобрять заявки на применение биоподобных препаратов для экулизумаба до 16 марта 2019 г.,[8]:6 Продолжаются дискуссии о продолжительности периодов эксклюзивности. Национальные регулирующие органы защищают производителей орфанных лекарств от конкуренции с биоподобными продуктами в течение многолетнего периода эксклюзивности, который оспаривается по мере открытия рынков и заключения международных торговых сделок, таких как Trans Pacific партнерство (ТПП).[8] Дженерик под торговой маркой «Елизария» доступен в России.[32]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Марти-Карвахаль, Эй-Джей; Ананд, В; Кардона, AF; Сола, I (30 октября 2014 г.). «Экулизумаб для лечения пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией». Кокрановская база данных систематических обзоров. 10 (10): CD010340. Дои:10.1002 / 14651858.CD010340.pub2. PMID  25356860.
  2. ^ а б c Комиссар, Офис (27 июня 2019 г.). «FDA одобряет первое лечение расстройства оптического спектра нейромиелита, редкого аутоиммунного заболевания центральной нервной системы». FDA. FDA. Получено 28 июн 2019.
  3. ^ а б c Рассел П. Ротер, Скотт А. Роллинз, Кристофер Ф. Мойчик и др. (2007). «Открытие и разработка ингибитора комплемента экулизумаб для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии». Nat Biotechnol. 25 (11): 1256–1264. Дои:10.1038 / nbt1344. PMID  17989688. S2CID  22732675.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  4. ^ а б c d Эндрю Дмитриюк, Кэти Роби-Со, Мартин Х. Коэн, Дуэйн Ривз, Карен Вайс, Ричард Паздур (2008). «Отчет FDA по экулизумабу (Солирис) для лечения пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией». Онколог. 13 (9): 993–1000. Дои:10.1634 / теонколог.2008-0086. PMID  18784156.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  5. ^ а б c Китинг, GM (декабрь 2013 г.). «Экулизумаб: обзор его использования при атипичном гемолитико-уремическом синдроме». Наркотики. 73 (18): 2053–66. Дои:10.1007 / s40265-013-0147-7. PMID  24249647. S2CID  36682579.
  6. ^ а б c d е ж грамм «Экулизумаб лейбл» (PDF). FDA. Январь 2017 г. Для обновлений этикеток см. Индексная страница FDA для BLA 125166
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j «Soliris - Краткое описание характеристик продукта». Сборник электронных лекарств Великобритании. 23 марта 2017 г.. Получено 18 июля 2017.
  8. ^ а б c d Эндрю Фишер Бургуан, Бет Наски (апрель 2015 г.). Перспективы конкуренции биосимиляров (PDF) (Отчет). Архивировано из оригинал (PDF) 13 мая 2015 г.. Получено 29 июн 2015.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  9. ^ Куролап, Алина; Эшах Адив, Орли; Гершковиц, Това; Табиб, Ади; Карбиан, Нетанель; Паперна, Тамар; Мори, Ади; Вачян, Аркадий; Слайпер, Надав; Стейнберг, Ран; Зохар, Янив (март 2019). «Экулизумаб безопасен и эффективен в качестве длительного лечения энтеропатии с потерей белка из-за дефицита CD55». Журнал детской гастроэнтерологии и питания. 68 (3): 325–333. Дои:10.1097 / MPG.0000000000002198. ISSN  0277-2116. PMID  30418410. S2CID  53281594.
  10. ^ "Архив HAN - 00404 | Сеть предупреждений о работоспособности (HAN)". Emergency.cdc.gov. 7 июля 2017 г.. Получено 10 июля 2017.
  11. ^ Фоларанми, Т; и другие. (12 июня 2015 г.). «Использование менингококковых вакцин серогруппы B у лиц в возрасте ≥10 лет с повышенным риском менингококкового заболевания серогруппы B: Рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации, 2015». MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности. 64 (22): 608–612. ЧВК  4584923. PMID  26068564.
  12. ^ Макнамара, Люси А; Топаз, Надав; Ван, Синь; и другие. (7 июля 2017 г.). «Высокий риск инвазивного менингококкового заболевания среди пациентов, получающих экулизумаб (солирис), несмотря на получение менингококковой вакцины». MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности. 66 (Ранний выпуск): 734–737. Дои:10.15585 / ммwr.mm6627e1. ЧВК  5687588. PMID  28704351.
  13. ^ Макнамара, Люси А .; Топаз, Надав; Ван, Синь; Харири, Сьюзен; Фокс, Линн; Макнил, Джессика Р. (2017). «Высокий риск инвазивного менингококкового заболевания среди пациентов, получающих экулизумаб (солирис), несмотря на получение менингококковой вакцины». MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности. 66 (27): 734–737. Дои:10.15585 / ммwr.mm6627e1. ЧВК  5687588. PMID  28704351.
  14. ^ а б Бродский Р.А.; Хоффман Р., Бенц Э.Дж. младший, Шаттил С. и другие. (2009). «Пароксизмальная ночная гемоглобинурия». Гематология: основные принципы и практика: 385–395.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  15. ^ «FDA одобрило Soliris для лечения редкого заболевания крови у детей: орфанный препарат получил второе одобрение для лечения редкого заболевания», FDA, 23 сентября 2011 г., получено 25 июн 2015
  16. ^ Поллак, Эндрю (30 апреля 1990 г.). "Закон о наркотиках-сиротах вызывает дебаты". Нью-Йорк Таймс. Получено 15 февраля 2009.
  17. ^ "EU / 3/09/653". Европейское агентство по лекарствам. Получено 19 июля 2017.
  18. ^ «В отношении Закона о патентах, R.S.C., 1985, C. P-4, с поправками» (PDF). Комиссия по обзору цен на запатентованные лекарства. 15 января 2015. Архивировано с оригинал (PDF) 21 апреля 2015 г.
  19. ^ Койл Д., Чунг М.С., Эванс Г.А. (июль 2014 г.). «Альтернативная стоимость финансирования лекарств от редких заболеваний: экономическая эффективность экулизумаба при пароксизмальной ночной гемоглобинурии». Принятие решений по медицине. 34 (8): 1016–29. Дои:10.1177 / 0272989X14539731. PMID  24990825. S2CID  206498664.
  20. ^ а б Херпер, Мэтью (19 февраля 2010 г.), «Самые дорогие лекарства в мире», Forbes, получено 25 июн 2015
  21. ^ Мартин Уолл Согласно новому закону Варадкара, врачи должны сообщать пациентам об ошибках. По словам министра, это похоже на автомобильный «наезд и бегство», когда врачи не раскрывают такую ​​информацию. 5 февраля 2015 г., Irish Times
  22. ^ Необходимо уточнить высокую стоимость лечения редкого заболевания крови, говорится в проекте руководства NICE. 4 марта 2014 г., Национальный институт здравоохранения и передового опыта. Великобритания
  23. ^ а б c Галлан, Жак (4 декабря 2014 г.), Женщина из Торонто с редким заболеванием борется с провинцией за спасительное, но дорогостоящее лекарство, Звезда Торонто
  24. ^ а б «Ссылаясь на необоснованную цену, PHARMAC отклоняет предложение о финансировании экулизумаба». Агентство фармацевтического менеджмента. 11 декабря 2013 г.. Получено 22 июн 2014.
  25. ^ «Мольба в Pharmac о дорогом спасательном средстве». 3 Новости NZ. 24 января 2013 г.
  26. ^ а б c Хадживасилиу, Андреас (октябрь 2014 г.), «Отчет о орфанных лекарствах, 2014 г.» (PDF), EvaluatePharma, получено 28 июн 2015
  27. ^ а б Блэквелл, Том (3 февраля 2015 г.), «Самый дорогой препарат в мире - который стоит до 700 000 долларов в год - слишком дорого, - считает Канада», Национальная почта, получено 25 июн 2015
  28. ^ «Движения и экспонаты» (PDF), Правительство Канады, Оттава, Онтарио, 2015 г., получено 25 июн 2015
  29. ^ а б c Кроу, Келли (25 июня 2015 г.), «Как фармацевтическая компания Alexion установила цену на самый дорогой препарат в мире: стоимость одного из самых дорогих лекарств в мире, скрытая в корпоративной тайне», CBC Новости, получено 25 июн 2015
  30. ^ Дуг Койл, Мэтью С. Чунг, Джеральд А. Эванс (ноябрь 2014 г.). «Альтернативная стоимость финансирования лекарств от редких заболеваний: экономическая эффективность экулизумаба при пароксизмальной ночной гемоглобинурии». Принятие медицинских решений. 34 (8): 1016–1029. Дои:10.1177 / 0272989X14539731. PMID  24990825. S2CID  206498664.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  31. ^ Reuters (19 апреля 2018 г.), STJ atende a pedido da AGU equebra patente do medicamento Soliris
  32. ^ «Элизария®». www.generium.ru. Получено 22 мая 2019.

внешняя ссылка

  • «Экулизумаб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.