Белок O-GlcNAcase - Protein O-GlcNAcase

OGA
Димер кристаллической структуры ОГА.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыOGA, MEA5, NCOAT, менингиома, экспрессирующая антиген 5 (гиалуронидаза), MGEA5, O-GlcNAcase
Внешние идентификаторыOMIM: 604039 MGI: 1932139 ГомолоГен: 8154 Генные карты: OGA
Расположение гена (человек)
Хромосома 10 (человек)
Chr.Хромосома 10 (человек)[1]
Хромосома 10 (человек)
Геномное расположение OGA
Геномное расположение OGA
Группа10q24.32Начните101,784,443 бп[1]
Конец101,818,465 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE MGEA5 200899 s at fs.png

PBB GE MGEA5 200898 s на fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

10724

76055

Ансамбль

ENSG00000198408

ENSMUSG00000025220

UniProt

O60502

Q9EQQ9

RefSeq (мРНК)

NM_001142434
NM_012215

NM_023799

RefSeq (белок)

NP_001135906
NP_036347

NP_076288

Расположение (UCSC)Chr 10: 101,78 - 101,82 МбChr 19: 45.75 - 45.78 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Протеин О-GlcNAcase (EC 3.2.1.169, OGA, гликозид гидролаза О-GlcNAcase, О-GlcNAcase, BtGH84, О-GlcNAc гидролаза) представляет собой фермент с участием систематическое название (белок) -3-О-(N-ацетил-D-глюкозаминил) -L-серин / треонин N-ацетилглюкозаминилгидролаза.[5][6][7][8][9] OGA кодируется MGEA5 ген. Этот фермент катализирует удаление О-GlcNAc посттрансляционная модификация В следующих химическая реакция:

  1. [белок] -3-О-(N-ацетил-β-D-глюкозаминил) -L-серин + H2O ⇌ [белок] -L-серин + N-ацетил-D-глюкозамин
  2. [белок] -3-О-(N-ацетил-β-D-глюкозаминил) -L-треонин + H2O ⇌ [белок] -L-реонин + N-ацетил-D-глюкозамин

Номенклатура

Протеин О-GlcNAcase
Мультяшное изображение OGA.jpg
Идентификаторы
Номер ЕС3.2.1.169
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum

Другие названия включают:

  • Ядерная цитоплазматическая О-GlcNAcase и ацетилтрансфераза

Изоформы

Есть три изоформы из О-GlcNAcase у людей, которые были идентифицированы. Полная длина О-GlcNAcase (fOGA), самый короткий О-GlcNAcase (sOGA) и вариант OGA (vOGA). Ген OGA человека способен производить две отдельные транскрипции, каждая из которых способна кодировать свою изоформу OGA. Ген длинной изоформы кодирует fOGA, бифункциональный фермент, который в основном находится в цитоплазме. Напротив, vOGA находится в ядре. Однако все три изоформы проявляют гликозид гидролаза Мероприятия.[10]

Гомологи

Протеин О-GlcNAcases принадлежат к семейству гликозидгидролаз 84 по классификации углеводно-активных ферментов.[11] Гомологи существуют у других видов как О-GlcNAcase консервативен у высших эукариотических видов. При попарном выравнивании у людей 55% гомологии с Дрозофилия и 43% с C. elegans. Дрозофилия и C. elegans разделяют 43% гомологии. Среди млекопитающих последовательность OGA еще более консервативна. Гомология мыши и человека составляет 97,8%. Однако OGA не имеет значительной гомологии с другими белками. Однако короткие участки длиной около 200 аминокислот в OGA имеют гомологию с некоторыми белками, такими как гиалуронидаза, предполагаемая ацетилтрансфераза, фактор элонгации трансляции эукариот-1γ и полипептид 11-1.[12]

Реакция

Протеин О-GlcNAцилирование

Основная статья: O-GlcNAc
Метаболический путь OGA

О-GlcNAcylation представляет собой форму гликозилирование, сайт-специфическое ферментативное присоединение сахаридов к белкам и липидам. Эта форма гликозилирования с О-связанный β-N-ацетилглюкозамин или β-О-связанный 2-ацетамидо-2-дезокси-D-гликопираноза (О-GlcNAc). В этой форме один сахар (β-N-ацетилглюкозамин) добавляется к сериновым и треониновым остаткам ядерных или цитоплазматических белков. Два консервативных фермента контролируют гликозилирование серина и треонина: О-GlcNAc трансфераза (OGT) и О-GlcNAcase (OGA). Хотя OGT катализирует добавление О-GlcNAc на серин и треонин, OGA катализирует гидролитическое расщепление О-GlcNAc из белков, модифицированных после перехода.[13]

OGA является членом семьи гексозаминидазы. Однако, в отличие от лизосомальных гексозаминидаз, активность OGA максимальна при нейтральном pH (примерно 7) и локализуется в основном в цитозоле. OGA и OGT синтезируются из двух консервативных генов (OGA кодируется MGEA5) и экспрессируются во всем организме человека с высоким уровнем в головном мозге и поджелудочной железе. Продукция О-GlcNAc и сам процесс играют роль в эмбриональном развитии, мозговой деятельности, выработке гормонов и множестве других видов деятельности.[14][15]

Более 600 белков являются мишенями для О-GlcNAcylation. В то время как функциональные эффекты О-GlcNAc модификация полностью не известна, известно, что ОМодификация -GlcNAc влияет на многие клеточные активности, такие как метаболизм липидов / углеводов и биосинтез гексозамина. Модифицированные белки могут модулировать различные нижестоящие сигнальные пути, влияя на транскрипцию и протеомную активность.[16]

Механизм и торможение

а. Ингибиторы OGA b. Поперечное сечение активного сайта

OGA катализирует О-GlcNAc гидролиз через оксазолин промежуточный продукт реакции.[17] Стабильные соединения, которые имитируют промежуточный продукт реакции, могут действовать как селективные ингибиторы ферментов. Тиазолин производные GlcNAc можно использовать в качестве промежуточного продукта реакции. Примером этого является Thiamet-G, как показано справа. Вторая форма торможения может возникать из-за имитации переходного состояния. Семейство ингибиторов GlcNAcstatin использует этот механизм для подавления активности OGA. Для обоих типов ингибиторов OGA можно выбрать отдельно от общих лизосомных гексозаминидаз путем удлинения заместителя C2 в их химической структуре. Это использует преимущества глубокого кармана в активном сайте OGA, который позволяет ему связывать аналоги GlcNAc.[18]

Есть потенциал для регулирования О-GlcNAcase для лечения Болезнь Альцгеймера. Когда тау-белок в головном мозге гиперфосфорилирован, нейрофибриллярные сплетения формы, которые являются патологическим признаком нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Для лечения этого состояния на OGA воздействуют ингибиторы, такие как Thiamet-G, чтобы предотвратить О-GlcNAc не удаляется из тау, что помогает предотвратить фосфорилирование тау.[19]

Структура

Рентгеновские структуры доступны для ряда О-GlcNAcase белки. Рентгеновская структура человека О-GlcNAcase в комплексе с Thiamet-G идентифицировал структурную основу ингибирования фермента.[20]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000198408 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000025220 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Уэллс Л., Гао И., Махони Дж. А., Фосселлер К., Чен С., Розен А., Харт Г. В. (январь 2002 г.). «Динамическое O-гликозилирование ядерных и цитозольных белков: дальнейшая характеристика нуклеоцитоплазматической бета-N-ацетилглюкозаминидазы, O-GlcNAcase». Журнал биологической химии. 277 (3): 1755–61. Дои:10.1074 / jbc.M109656200. PMID  11788610.
  6. ^ Cetinbaş N, Macauley MS, Stubbs KA, Drapala R, Vocadlo DJ (март 2006 г.). «Идентификация Asp174 и Asp175 как ключевых каталитических остатков человеческой O-GlcNAcase с помощью функционального анализа сайт-направленных мутантов». Биохимия. 45 (11): 3835–44. Дои:10.1021 / bi052370b. PMID  16533067.
  7. ^ Деннис Р.Дж., Тейлор Э.Дж., Маколи М.С., Стаббс К.А., Тюркенбург, JP, Харт С.Дж. и др. (Апрель 2006 г.). «Структура и механизм бактериальной бета-глюкозаминидазы, обладающей активностью O-GlcNAcase». Структурная и молекулярная биология природы. 13 (4): 365–71. Дои:10.1038 / nsmb1079. PMID  16565725. S2CID  9239755.
  8. ^ Ким Э.Дж., Кан Д.О., Love DC, Ганновер, JA (июнь 2006 г.). «Ферментативная характеристика изоформ O-GlcNAcase с использованием флуорогенного субстрата GlcNAc». Исследование углеводов. 341 (8): 971–82. Дои:10.1016 / j.carres.2006.03.004. PMID  16584714.
  9. ^ Донг Д.Л., Харт Г.В. (июль 1994 г.). «Очистка и характеристика O-GlcNAc селективной N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы из цитозоля селезенки крысы». Журнал биологической химии. 269 (30): 19321–30. PMID  8034696.
  10. ^ Ли Дж., Хуанг К.Л., Чжан Л.В., Линь Л., Ли Чж., Чжан Ф.В., Ван П. (июль 2010 г.). «Изоформы человеческой O-GlcNAcase демонстрируют определенную каталитическую эффективность». Биохимия. Биохимия. 75 (7): 938–43. Дои:10.1134 / S0006297910070175. PMID  20673219. S2CID  2414800.
  11. ^ Грейг, Ян; Вокадло, Дэвид. «Семейство гликозид гидролаз 84». Казипедия. Получено 28 марта 2017.
  12. ^ Гао Ю., Уэллс Л., Комер ФИ, Паркер Г.Дж., Харт Г.В. (март 2001 г.). «Динамическое О-гликозилирование ядерных и цитозольных белков: клонирование и характеристика нейтральной цитозольной бета-N-ацетилглюкозаминидазы из человеческого мозга». Журнал биологической химии. 276 (13): 9838–45. Дои:10.1074 / jbc.M010420200. PMID  11148210.
  13. ^ Лима В.В., Ригсби К.С., Харди Д.М., Уэбб Р.С., Тостес Р.К. (2009). «O-GlcNAcylation: новый посттрансляционный механизм для изменения передачи сигналов в сосудистых клетках при здоровье и болезни: основное внимание уделяется гипертензии». Журнал Американского общества гипертонии. 3 (6): 374–87. Дои:10.1016 / j.jash.2009.09.004. ЧВК  3022480. PMID  20409980.
  14. ^ Förster S, Welleford AS, Triplett JC, Sultana R, Schmitz B, Butterfield DA (сентябрь 2014 г.). «Повышенные уровни O-GlcNAc коррелируют со снижением уровней O-GlcNAcase в мозге при болезни Альцгеймера». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1842 (9): 1333–9. Дои:10.1016 / j.bbadis.2014.05.014. ЧВК  4140188. PMID  24859566.
  15. ^ Шафи Р., Айер С.П., Эллис Л.Г., О'Доннелл Н., Марек К.В., Чуй Д. и др. (Май 2000 г.). «Ген трансферазы O-GlcNAc находится на Х-хромосоме и необходим для жизнеспособности эмбриональных стволовых клеток и онтогенеза мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (11): 5735–9. Дои:10.1073 / pnas.100471497. ЧВК  18502. PMID  10801981.
  16. ^ Love DC, Ghosh S, Mondoux MA, Fukushige T., Wang P, Wilson MA и др. (Апрель 2010 г.). «Динамический цикл O-GlcNAc на промоторах генов Caenorhabditis elegans, регулирующих долголетие, стресс и иммунитет». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (16): 7413–8. Дои:10.1073 / pnas.0911857107. ЧВК  2867743. PMID  20368426.
  17. ^ Деннис Р.Дж., Тейлор Э.Дж., Маколи М.С., Стаббс К.А., Туркенбург, JP, Харт С.Дж. и др. (Апрель 2006 г.). «Структура и механизм бактериальной бета-глюкозаминидазы, обладающей активностью O-GlcNAcase». Структурная и молекулярная биология природы. 13 (4): 365–71. Дои:10.1038 / nsmb1079. PMID  16565725. S2CID  9239755.
  18. ^ Алонсо Дж., Шимпл М., Ван Аалтен Д.М. (декабрь 2014 г.). «O-GlcNAcase: беспорядочная гексозаминидаза или ключевой регулятор передачи сигналов O-GlcNAc?». Журнал биологической химии. 289 (50): 34433–9. Дои:10.1074 / jbc.R114.609198. ЧВК  4263850. PMID  25336650.
  19. ^ Лим С., Хак М.М., Нам Джи, Риу Н., Рим Х., Ким Ю.К. (август 2015 г.). «Мониторинг внутриклеточной агрегации тау-белка, регулируемой ингибиторами OGA / OGT». Международный журнал молекулярных наук. 16 (9): 20212–24. Дои:10.3390 / ijms160920212. ЧВК  4613198. PMID  26343633.
  20. ^ Рот С., Чан С., Оффен В.А., Хемсворт Г.Р., Виллемс Л.И., Кинг Д.Т. и др. (Июнь 2017). «Структурное и функциональное понимание человеческой O-GlcNAcase». Природа Химическая Биология. 13 (6): 610–612. Дои:10.1038 / nchembio.2358. ЧВК  5438047. PMID  28346405.

дальнейшее чтение

внешние ссылки